ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АНИЛИНО-ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА У ТЕПЛОКРОВНОГО ЖИВОТНОГО Российский патент 2009 года по МПК C07D239/94 C07D401/14 C07D401/12 C07D403/14 C07D491/56 A61K31/517 A61K31/5377 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2345989C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Похожие патенты RU2345989C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ 2004
  • Эннекен Лоран Франсуа Андре
  • Халсалл Кристофер Томас
RU2378268C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ДОСТИЖЕНИЯ АНТИАНГИОГЕННОГО И/ИЛИ ЭФФЕКТА СНИЖЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ У ТЕПЛОКРОВНОГО ЖИВОТНОГО 1997
  • Томас Эндрю Питер
  • Эннекен Лоран Франсуа Андре
  • Джонстоун Крейг
  • Стоукс Элейн Софи Элизабет
  • Ломан Жан-Жак Марсель
  • Клэйтон Эдвард
RU2198879C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА 2004
  • Брэдбэри Роберт Хью
  • Эннекен Лоран Франсуа Андре
  • Барлаам Бернар Кристоф
RU2370494C2
ХИНАЗОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2003
  • Эннекен Лоран Франсуа Андре
RU2365588C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 2000
  • Браун Дирг Сатерленд
RU2284187C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА 2000
  • Эннекэн Лоран Франсуа Андре
  • Пле Патрик
  • Стоукс Элейн Софи Элизабет
  • Маккерречер Даррен
RU2262935C2
ХИНАЗОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ 2001
  • Эннекен Лоран Франсуа Андре
  • Пле Патрик
RU2276151C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2001
  • Эннекэн Лоран Франсуа Андре
  • Пле Патрик
  • Ламбер Кристин Мари Поль
RU2267489C2
КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle 2007
  • Манли Пол У.
RU2481840C2
АМИДЫ ПИРИДИЛАЛКЕНОВЫХ И ПИРИДИЛАЛКИНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Бидерманн Элфи
  • Хасманн Макс
  • Лезер Роланд
  • Раттель Бенно
  • Райтер Фридеманн
  • Шайн Барбара
  • Зайбель Клаус
  • Фогт Клаус
RU2200734C2

Реферат патента 2009 года ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АНИЛИНО-ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА У ТЕПЛОКРОВНОГО ЖИВОТНОГО

Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора пролиферативного действия и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. В формуле (I)

G1 и G2 каждый независимо представляет собой галоген; Х1-R1 выбран С16-алкокси, X2 представляет простую связь; Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкокси, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, C16-алкилсульфонила, N-C16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N-ди-[С16-алкил]сульфамоила, карбамоилС16-алкила, N-C16-алкилкарбамоилС16-алкила, N,N-ди-[С16-алкил]карбамоилС16-алкила, сульфамоилС16-алкила, N-C16-алкилсульфамоилС16-алкила, N,N-ди-[С16-алкил]сульфамоилС16-алкила, С26-алканоилС16-алкила, или из группы формулы: Q23-, где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, и где Q2 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, C14-алкила, и где любая C16-алкильная и С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси, С26-алканоилокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14-алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена и С13-алкилендиокси. 8 н. и 19 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 345 989 C2

1. Производное хиназолина формулы I:

в которой G1 и G2 каждый независимо представляет собой галоген;

X1-R1 выбран из C16-алкокси,

X2 представляет простую связь;

Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкокси, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила C16-алкилсульфонила, N-C16-алкилкарбамоила N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоила, карбамоилC16-алкила, N-C16-алкилкарбамоилC16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоилC16-алкила, сульфамоилC16-алкила, N-C16-алкилсульфамоилC16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоилC16-алкила, С26-алканоилС16-алкила, или из группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, и где Q2 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С14-алкила,

и где любая C16-алкильная и С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси, С26-алканоилокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14-алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена и C13-алкилендиокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2, X1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7 членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранных из азота и серы, где кольцо

связано с группой X2-О- при помощи кольцевого атома углерода, и где Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкокси, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, C16-алкилсульфонила, N-C16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N[-ди-[C16-алкил]сульфамоила, C16-алкансульфониламино, карбамоил(C16-алкила), N-C16-алкилкарбамоил C16-алкила, N,N-ди-[С16-алкил]карбамоил C16-алкила, сульфамоил C16-алкила, N-C16-алкилсульфамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоил C16-алкила, С26-алканоил C16-алкила, или из группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино и 4-, 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 гетероатом азота и необязательно 1 или 2 гетероатома, выбранных из серы и азота, и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С14-алкила,

и где любая C16-алкильная и С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси, С26-алканоилокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14алкил и Rb представляет собой водород или C14алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена, гидрокси, С14-алкила и C13-алкилендиокси.

3. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2, Х1 и Х2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1 представляет собой С37циклоалкил или гетероциклил, где Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкокси, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, С16-алкилсульфонила, N-C16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N-ди-[C16алкил]сульфамоила, карбамоил C16-алкила, N-C16-алкилкарбамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоил C16-алкила, С26-алканоил C16-алкила,

и где любая C16-алкильная и С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, С14-алкокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14-алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранных из азота, кислорода и серы.

4. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2, X1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 4-, 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 или 2 кольцевым(и) гетероатомом(ами) азота, где кольцо связано с группой X2-О- при помощи кольцевого атома углерода, и где Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, C16-алкилсульфонила, N-C16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N-ди-[C16-алкил] сульфамоила, карбамоилС16-алкила, N-C16-алкилкарбамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоилC16-алкила, сульфамоил C16-алкила, N-C16-алкилсульфамоил C16-алкила, N,N-ди-[С16-алкил]сульфамоил C16-алкила, С26-алканоил C16-алкила или из группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила

и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С14алкила,

и где любая C16-алкильная или С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно

заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси, С26-алканоилокси и NRa Rb, где Ra представляет собой водород или С14алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, C14-алкила и C13-алкилендиокси.

5. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1,

Q1, X1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1 выбран из пирролидинила и пиперидинила, связанного с группой Х2-O- при помощи кольцевого атома углерода и где пирролидинильная или пиперидинильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из циано, карбамоила, C16-алкила, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, C16-алкилсульфонила, N-С16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила, С26-алканоила, сульфамоила, N-C16-алкилсульфамоила, N,N-ди-[С16-алкил]сульфамоила, карбамоилС16-алкила, N-С16-алкилкарбамоилС16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоилC16-алкила, сульфамоилС16-алкила, N-C16-алкилсульфамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоил C16-алкила и С26-алканоилС16-алкила, или из группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила и пирролидин-2-ила,

и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С14-алкила,

и где любая C16-алкильная или С26-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно

заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси, С26-алканоилокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из пирролидин-1-ила, пиперидино и пиперазин-1-ила, где кольцо необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, С14-алкила и метилендиокси.

6. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1-X2 выбран из пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила и пиперидин-3-ила, где Q1 замещен в положении 1 группой, которая выбрана из С14-алкила, С14-алкилсульфонила, С24-алканоила, С24-алканоилС13-алкила, аминоС13-алкилсульфонила, N,N-ди-алкиламино-C13-алкилсульфонила, N,N-ди[С14-алкил]аминоC13-алкилсульфонила, пирролидин-1-ил-С24-алканоила, 3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил-С24-алканоила, пиперидино-С24-алканоила, пиперазин-1-ил-С24-алканоила, морфолино-С24-алканоила и группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой пирролидин-2-ил и где любая пирролидин-1-ильная, пирролидин-2-ильная, морфолино, пиперидино или пиперазин-1-ильная группа в пределах заместителя на Q1 или

которая представлена Q2 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из С14алкила, С24алканоила и галогена, и где любая С24-алканоильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C13-алкила,

и где любая С14алкильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковьми или разными, выбранных из гидрокси, C14алкокси.

7. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1-X2 выбран из пиперидин-3-ила, (3R)-пиперидин-3-ила, (3S)-пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила, и где пиперидинильная группа в Q1-X2 замещена на кольцевом атоме азота заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, метилсульфонила, этилсульфонила, ацетила, пропионила, изобутирила, карбамоилметила, N-метилкарбамоилметила, 2-(N-метилкарбамоил)этила, N-этилкарбамоилметила, 2-(N-этилкарбамоил)этила, N,N-диметилкарбамоилметила, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этила, N,N[-диэтилкарбамоилметила, 2-(N,N-диэтилкарбамоил)этила, N-метиламиноацетила, N-этиламиноацетила, 2-(N-метиламино)пропионила, 2-(N-этиламино)пропионила, N,N-диметиламиноацетила, 2-(N,N-метиламино)пропионила N,N-диэтиламиноацетила, 2-(N,N-диэтиламино)пропионила, N-метил-N-этиламиноацетила, 2-(N-метил-N-этиламино)пропионила, ацетоксиацетила, 2-(ацетокси)пропионила, 2-(N-метиламино)этилсульфонила, 2-(N-этиламино)этилсульфонила, 2-(N,N-ди-метиламино)этилсульфонила, 2-(N,N-диэтиламино)этилсульфонила, 3-(N-метиламино)пропилсульфонила, 3-(N-этиламино)пропилсульфонила, 3-(N,N-ди-метиламино)пропилсульфонила, 3-(N,N-ди-этиламино)пропилсульфонила, пирролидин-1-илацетила, 2-(пирролидин-1-ил)пропионила, 3,4-метилендиоксипирролидин-1-илацетила, 2-(3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил)пропионила, пиперидиноацетила, 2-пиперидинопропионила, морфолиноацетила, 2-морфолинопропионила, пиперазин1-илацетила, 2-пиперазин-1-илпропионила и группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 выбран из морфолино, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пиперидино и пиперазин-1-ила,

и где любая пирролидин-1-ильная, пирролидин-2-ильная, морфолино, пиперидино или пиперазин-1-ильная группа в пределах заместителя на Q1 или

которая представлена Q2 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из метила, этила, ацетила, фтора и хлора, и где любая ацетильная, пропионильная или изобутирильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и метила,

и где любая С14алкильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси, метокси.

8. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1-X2 представляет собой группу формулы А:

в которой R4 выбран из карбамоила, N-C16-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоила и группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из 4-, 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 гетероатом азота и необязательно 1 или 2 гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота,

и где Q2 присоединен к X3 при помощи кольцевого атома азота,

и где Q2 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С14алкила,

и где любая C16-алкильная или С26-алканоильная группа в пределах R4 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано и C16-алкокси, R5 выбран из водорода, C16-алкила, C16-алкилтио, C16-алкилсульфинила, C16-алкилсульфонила, С26-алканоила, карбамоилС16-алкила, N,N-С16-алкилкарбамоилС16-алкила, N,N-ди-[С16-алкил]карбамоилС16-алкила, сульфамоил C16-алкила, N-С16-алкилсульфамоилС16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоилC16-алкила и С26-алканоилC16-алкила,

и где любая C16-алкильная или С26-алканоильная группа в пределах R5 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C16-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C16-алкокси и NRaRb, где Ra представляет собой водород или С14-алкил и Rb представляет собой водород или С14-алкил,

или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, С14-алкила и C13-алкилендиокси.

9. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и

Q1-X2 представляет собой группу формулы А:

в которой R4 выбран из N,N-ди-[С14-алкил]карбамоила и группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 выбран из пирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из фтора, хлора и метила,

и где любая С14-алкильная группа в пределах R4 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и/или необязательно заместитель, выбранный из метокси,

R5 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, изобутила и циклопропилметила.

10. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором G1 представляет собой фтор и G2 представляет собой хлор.11. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором R1-X1 представляет собой С14-алкокси.12. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором R1-X1 представляет собой метокси.13. Производное хиназолина формулы I по п.1,

в котором

R1-X1 представляет собой С14-алкокси;

Q1-X2 представляет собой группу формулы А:

в которой R4 представляет собой N,N-диметилкарбамоил или морфолинокарбонил;

R5 представляет собой водород или метил;

G1 представляет собой фтор; и

G2 представляет собой хлор;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором

R1-X1 - выбран из водорода, метокси, этокси и 2-метоксиэтокси;

X2 представляет собой простую связь;

Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 гетероатомом азота и необязательно 1 гетероатомом, выбранным из кислорода и азота, где кольцо

связано с группой X2-О- при помощи кольцевого атома углерода,

при этом атом азота любой NH группы в Q1 необязательно имеет заместитель, выбранный из циано, карбамоила, С14алкила, С14-алкилсульфонила, N-С1-С4-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С14-алкил]карбамоила, С24-алканоила, сульфамоила, N-С14-алкилсульфамоила, N,N[-ди-[С14-алкил]сульфамоила, карбамоилС16-алкила, N-C16-алкилкарбамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]карбамоилC16-алкила, сульфамоилС16-алкила, N-C16-алкилсульфамоил C16-алкила, N,N-ди-[C16-алкил]сульфамоилC16-алкила, С26-алканоилС16-алкила, цианоС14-алкила, С14-алкоксиС14алкила, аминоС24-алканоила, С14алкиламино-С24-алканоила, N,N-ди-[С14-алкил]амино-С24-алканоила, карбамоилС13-алкила, N-С14-алкилкарбамоил C13-алкила, N,N-ди-[С14-алкил]карбамоилС13-алкила, (С14-алкокси)-С13-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2), амино-С13-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2), N-[С14-алкил]амино-С13-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2) и N,N-ди-[С14-алкил]амино-С13-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2),

и Q1 необязательно имеет на любом доступном атоме углерода в кольце 1 или 2 заместителя, выбранных из С14-алкила, и где любой С14-алкил в Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из фтора и хлора; и G1 и G2 каждый независимо выбран из фтора, хлора и брома, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором

R1-X1- выбран из С14-алкокси;

X2 представляет собой простую связь;

Q1 представляет собой полностью насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с необязательно 1 дополнительным гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, где кольцо связано с

группой X2-О- при помощи атома углерода в кольце,

и где Q1 имеет заместитель на кольцевом, выбранный из карбамоила, N-C1-C4-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С14-алкил]карбамоила, карбамоилС13-алкила, N-С14-алкилкарбамоилС13-алкила, N,N-ди-[С14-алкил]карбамоилС13-алкила, С24-алканоила, аминоС24-алканоила, С24-алкиламино-С24-алканоила, N,N-ди-[С14-алкил]амино-С24-алканоила, пирролидин-1-ил-С24-алканоила, пиперидино-С24-алканоила, пиперазин-1-ил-С24-алканоила и морфолино-С24-алканоила, или группы формулы:

Q2-X3-,

где X3 представляет собой СО и Q2 выбран из морфолино, пирролидин-1-ила и пиперидино,

и где атом азота любой группы NH в пределах заместителя на Q1 необязательно имеет заместитель, выбранный из С14-алкила,

G1 означает фтор, a G2 означает хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина; и

6-{[1-(карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

17. Производное хиназолина формулы I в соответствии с п.1, выбранное из:

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]хиназолина;.

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;

6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;

6-[1-(N,N-диметилсульфамоил)пиперидин-4-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(морфолиноацетил)пиперидин-4-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-4-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{1-[3-(диметиламино)пропилсульфонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]окси}-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

6-(1-ацетилпиперидин-3-илокси)-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-диметилкарбамоил)пирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

6-[1-(ацетоксиацетил)пиперидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси]-7-

метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-метилпирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-метилпирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;

6-[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(N,N-диметилсульфамоил)пирролидин-3-

илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-(пиперидин-3-илокси)хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-2-илокси]-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(2RS,4R)-1-метил-2-(морфолинокарбонил)-пирролидин-4-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-пиперидин-3-илокси]хиназолина;

6-[(3S)-1-ацетилпиперидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{(3S)-1-[(диметиламино)ацетил]пиперидин-3-илокси}-7-метоксихиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(гидроксиацетил)пирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;.

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[(2S)-1-метилпирролидин-2-илкарбонил]пиперидин-3-илокси}хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)пиперидин-3-илокси}хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]ацетил]пиперидин-3-илокси}хиназолина;

4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)ацетил]пиперидин-3-илокси}хиназолина; и

или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II:

где R1, X1, G1 и G2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена, с соединением формулы III:

где Q1 и X2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена и Lg представляет собой вытесняемую группу, и после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.

19. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий модификацию или введение заместителя в группе Q1 для получения другого производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости может быть защищена, и после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.20. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II, определенной в п.18, с соединением формулы Q1-X2-ОН в условиях Митцунобу, где Q1 и X2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена, после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.21. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как указано в п.1, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.22. Производное хиназолина формулы I, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для использования при лечении рака.23. Способ ингибирования нежелательного пролиферативного действия у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, предусматривающий введение указанному животному производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1.24. Способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, предусматривающий введение указанному животному производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1.25. Соединение формулы В или его соль:

где Y представляет собой водород или ацильную группу; и R1, X1, G1 и G2 имеют значения, указанные в п.1.

26. Соединение по п.25, в котором R1-X1 обозначают Н или С14-алкокси, а G1 и G2 выбраны из фтора или хлора.27. Соединение по п.25, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин.

Приоритет по пунктам:

28.03.2002 по пп.3, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26 и 27;24.12.2002 по пп.2 и 15;28.01.2003 по пп.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13, 17, 21, 22, 23 и 24.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2345989C2

СПОСОБ ОБРАБОТКИ НАРУЖНЫХ ФАСОННЫХ ПОВЕРХНОСТЕЙ ВРАЩЕНИЯ 1995
  • Прилуцкий В.А.
RU2124977C1
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1

RU 2 345 989 C2

Авторы

Бредбёри Роберт Хью

Аннеквен Лоран Франсуа Андре

Кеттл Джейсон Грант

Даты

2009-02-10Публикация

2003-03-26Подача