ХИНАЗОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D403/12 C07D471/04 C07D239/72 C07D239/86 C07D239/88 C07D401/14 C07D491/04 A61K31/517 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IId и их фармацевтически приемлемым солям. В формуле IId

М представляет собой -СН- или -N-; R^2c связан с атомом углерода 5-членного кольца и выбран из водорода и метила; R^2d связан с атомом углерода 6-членного кольца и выбран из водорода и фтора; один из R^2a и R^2b представляет собой метокси, а другой представляет собой Q¹X¹, где X¹ означает -О-, а значения других радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы IId, к фармацевтической композиции, ингибирующей антиогенез и/или уменьшающей проницаемость сосудов, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы IId, к применению соединений изобретения для приготовления лекарственного средства и к соединениям 7-бензилокси-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин. 8 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы IId

в которой М представляет собой -СН- или -N-;
R^2c связан с атомом углерода 5-членного кольца и выбран из водорода и метила;
R^2d связан с атомом углерода 6-членного кольца и выбран из водорода и фтора;
один из R^2a и R^2b представляет собой метокси, а другой представляет собой Q¹X¹, где X¹ означает -О-, a Q¹ выбран из одной из следующих трех групп:
1) Q², где Q² представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, где гетероциклическая группа имеет один заместитель, выбранный из С₂-С₅-алкенила, С₂-С₅-алкинила, С₁-С₄-алканоила, аминоС₁-С₆-алканоила, С₁-С₄-алкиламиноС₁-С₆-алканоила,
ди(С₁-С₄-алкил)аминоС₁-С₆-алканоила, С₁-С₆-фторалканоила, карбамоила, С₁-С₄-алкилкарбамоила, ди(С₁-С₄-алкил)карбамоила, карбамоилС₁-С₆-алкила, С₁-С₄-алкилсульфонила и С₁-С₄-фторалкилсульфонила;
2) С₁-С₅-алкилQ², где Q² имеет значения, указанные выше; и
3) С₁-С₄-алкилW²C₁-С₄-алкилQ², где W² обозначает -О-, и Q² имеет значения, указанные выше;
и дополнительно где любая С₁-С₅-алкильная группа в Q¹X¹-, которая связана с X¹, может нести один или несколько заместителей представляющих собой гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из:
4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-метокси-6-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,
6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{[(2S)-1-изобутирилпирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолина,
4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина,
6-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,
6-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,
7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,
4-(7-азаиндол-5-илокси)-7-[3-(4-карбамоилметил)пиперазин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолина,
4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(4-проп-2-ин-1-илпиперазин-1-ил)пропокси]хиназолина,
7-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол)-5-илокси]-6-метоксихиназолина,
и его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из:
6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,
7-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина, 4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,
4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-метокси-6-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,
4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,
6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фториндол-5-илокси)-7-метоксихиназолина,
7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
7-[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
7-[(2R)-1-ацетилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
7-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]этокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-[(1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{[(2R)-1-изобутирилпирролидин-2-ил]метокси}-6-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}хиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{[(2S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метокси}хиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси] -6-метокси-7-{[(2R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метокси}хиназолина,
7-[3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-(7-азаиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метилиндол-5-ил)окси]-6-метокси-7-{3-[4-(2-пропинил)пиперазин-1-ил]пропокси}хиназолина,
7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-(1H-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,
7-[(2S)-1-карбамоилпирролидин-2-илметокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
7-{3-[4-карбамоилпиперазин-1-ил]пропокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
6-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-7-метокси-6-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина,
7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-4-[(2-метил-1H-индол-5-ил)окси]хиназолина,
7-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-[(4-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
7-[3-(4-карбамоилметилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-7-{(2R)-2-гидрокси-3-[4-проп-2-ин-1-илпиперазин-1-ил]пропокси}-6-метоксихиназолина,
7-{(2R)-3-[4-ацетилпиперазин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолина,
и его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин и его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-[(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси]-6-метоксихиназолин и его фармацевтически приемлемая соль.

6. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы III

где R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1 и m равно 2, и L¹ представляет собой переносимую часть,
с соединением формулы IV

где кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, Z обозначает -О- и n равно 2;
и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

7. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы V

где кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, Z обозначает -О-, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1, n равно 2 и X¹ обозначает -О-, a s равен 1,
с соединением формулы VIb

где Q¹, имеет значения, определенные в п.1, a L¹ представляет собой переносимую часть;
и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

8. Способ получения соединения по п.1 формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли, где Q¹ представляет собой С₁-С₅-алкилQ²⁷, где Q²⁷ выбран из:
11) Q², где Q² имеет значения, определенные в п.1;
12) W²C₁-C₄-алкилQ², где W² и Q² имеют значения, определенные в п.1; включающий взаимодействие соединения формулы IX

где L¹ представляет собой переносимую часть, s равен 1, X¹
имеет значения, определенные в п.1, кольцо С представляет собой бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее М как определено в п.1, Z обозначает -О-, R¹ обозначает R^2c и R^2d как определено в п.1, R² обозначает R^2a и R^2b как определено в п.1 и n равно 2,
с соединением формулы Xb

где Q²⁷ имеет указанные выше значения;
и если требуется фармацевтически приемлемая соль соединения IId, то она может быть получена путем взаимодействия полученного соединения с кислотой или основанием.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ангиогенез и/или уменьшающая проницаемость сосудов, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в фармацевтически эффективном количестве, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для получения антиангиогенного действия и/или уменьшения проницаемости сосудов у теплокровного животного.

11. Соединение 7-бензилокси-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин или его соль.

12. Соединение 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин или его соль.