ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА Российский патент 2009 года по МПК C07D401/12 A61K31/517 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение в качестве антипролиферативного средства для профилактики или лечения опухолей, которые чувствительны к ингибированию EGF и erbВ рецепторных тирозинкиназ. В формуле I

n представляет собой 1, 2 или 3, каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, X¹ представляет собой O; R¹ выбирают из водорода и С₁-С₆-алкила, m представляет собой 0, 1, 2 или 3; R² представляет собой водород или C₁-С₆-алкил; и R³ представляет собой C₁-С₆-алкил, который необязательно может может быть замещен у атома углерода - C₁-С₆алкокси, амино, C₁-С₆-алкиламино, ди-C₁-С₆-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, серы или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил, или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, S, SO или S(O)₂ или NR⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше. Изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтической композиции и промежуточным продуктам. 10 н. и 30 з.п. ф-лы.

1. Производное хиназолина формулы I:

в которой n представляет собой 1, 2 или 3,
каждый R⁵ независимо выбирают из галогена,
X¹ представляет собой О;
R¹ выбирают из водорода и C₁-С₆-алкила,
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R² представляет собой водород или C₁-С₆-алкил; и
R³ представляет собой С₁-С₆-алкил, который необязательно может быть замещен у атома углерода - C₁-С₆алкокси, амино, C₁-C₆-алкиламино, ди-C₁-С₆-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, серы или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил,
или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, S,
SO или S(O)₂ или NR⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше; при условии, что производное хиназолина не представляет собой:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диэтиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пирролидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-этоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(этиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(изопропиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пирролидин-1-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[N-метил-N-2-метоксиэтил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-3-метоксипропил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилэтил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин или
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилпропил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 2 или 3.

3. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 2.

4. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 3.

5. Производное хиназолина по п.1, в котором каждая группа R⁵ выбрана из хлора и фтора.

6. Производное хиназолина по любому из пп.1-4, которое содержит группу R⁵, расположенную в орто- (2-) положении на бензольном кольце, к которому она присоединена.

7. Производное хиназолина по п.6, в котором группа R⁵, расположенная в орто- (2-) положении, представляет собой фтор.

8. Производное хиназолина по п.1, в котором в формуле I группа подформулы (i):

представляет собой группу подформулы (ii):

в которой (а) один из R¹⁰ или R¹² представляет собой водород, а другой представляет собой галоген, и R¹¹ представляет собой галоген, или (б) R¹⁰
представляет собой галоген, R¹¹ представляет собой галоген, и R¹² выбирают из водорода или галогена, или (в) R¹⁰ представляет собой фтор, R¹¹ представляет
собой хлор, а R¹² выбран из водорода или фтора.

9. Производное хиназолина по п.8, в котором один из R¹⁰ или R¹² представляет собой водород, а другой представляет собой фтор, и R¹¹ представляет собой хлор.

10. Производное хиназолина по п.8, в котором R¹⁰ представляет собой фтор, R¹¹ представляет собой хлор, и R¹² представляет собой водород.

11. Производное хиназолина по п.8, в котором R¹⁰ представляет собой фтор, R¹¹ представляет собой хлор, и R¹² представляет собой фтор.

12. Производное хиназолина по п.1, в котором R¹-Х¹ представляет собой метокси.

13. Производное хиназолина по п.1 формулы IA:

в которой R², R³ и m имеют значения, указанные в п.1, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют значения, указанные в любом из пп.8-11, и R¹³ обозначает метоксигруппу.

14. Производное хиназолина по п.1 формулы IB:

в которой R², R³ и m имеют значения, указанные в п.1, и R¹³ обозначает метоксигруппу.

15. Производное хиназолина по п.1 формулы 1C:

в которой R², R³ и m имеют значения, указанные в п.1, и R¹³ обозначает метоксигруппу.

16. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором m представляет собой 0 или 1.

17. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором m представляет собой 1.

18. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором R представляет собой водород или C₁-С₃-алкил.

19. Производное хиназолина по п.18, в котором R² представляет собой водород или метил.

20. Производное хиназолина по п.19, в котором R² представляет собой водород.

21. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором R³ представляет собой C₁-С₆-алкил.

22. Производное хиназолина по п.21, в котором R³ представляет собой C₁-С₃-алкил.

23. Производное хиназолина по п.22, в котором R³ представляет собой метил.

24. Производное хиназолина по п.1, которое выбрано из одного или нескольких следующих соединений:
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]-окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(морфолин-4-илкарбонилметил)пиперидин-4-ил]окси}-хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси)хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-(2-диметиламиноэтил)карбамоил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N,N-диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-[2-пирролидин-1-илэтил]карбамоил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-этилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-(2-метоксиэтил)карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-(2-диметиламиноэтил)карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина; и
4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина;
или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(1N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]-окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.

26. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.

27. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.

28. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.

29. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.

30. Способ получения производного хиназолина по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IV:

в которой R¹, X¹, R⁵ и n имеют значения, указанные для формулы I, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с соединением формулы V или V′:

где R² и R³ имеют значения, указанные выше, и m' представляет собой 0, 1, 2 или 3, при условии, что он не равен 0, если R² представляет собой водород, и Lg представляет собой вытесняемую группу;
и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.

31. Способ по п.30, в котором Lg представляет собой галоген.

32. Способ получения производного хиназолина формулы I по п.1, в котором m представляет собой 1, 2 или 3, включающий сочетание соединения формулы X:

в которой m представляет собой 1, 2 или 3, и R¹, X¹, R⁵ и n имеют значения, указанные выше в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с первичным или вторичным амином формулы
R²-NHR³,
где R² и R³ имеют значения, указанные в п.1;
и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.

33. Способ получения производного хиназолина формулы I по п.1, в котором R³ представляет собой С₂-С₆-алкил, замещенный у атома углерода амино, C₁-С₆-алкиламино, ди-C₁-C₆-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит NR⁸, где R⁸ имеет значения, указанные в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы XX:

в которой R^3a представляет собой Lg-С₂-С₆-алкил, где Lg представляет собой вытесняемую группу, и где R¹, R², X¹, R⁵, m и n имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с аммиаком или с подходящим первичным или вторичным амином, и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.

34. Фармацевтическая композиция, предназначенная для получения антипролиферативного действия, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из пп.1-29, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

35. Производное хиназолина формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее антипролиферативной активностью.

36. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для получения антипролиферативного действия.

37. Промежуточные соединения формулы Х или XX, или их соль

или

где m представляет собой 1, 2 или 3, R^3a представляет собой Lg-С₂-С₆алкил, где Lg обозначает вытесняемую группу, выбранную из галогена, алкансульфонилокси- и арилсульфонилоксигрупп, a R¹, R², X¹, R⁵ и n имеют значения, указанные в п.1.

38. Способ обеспечения антипролиферативного действия, включающий введение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29.

39. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для лечения злокачественного образования.

40. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для лечения опухоли.