МЕЗИЛАТ 4-(4-ТРАНС-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ) АМИНО-2-ФЕНИЛ-7Н-ПИРРОЛО[2,3d] ПИРИМИДИНА И ЕГО ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2009 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P9/04 A61P9/02 

Изобретение относится к новому соединению - кислому мезилату 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина, к его различным полиморфным формам и к способу получения указанных соединений.

4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин раскрывается в WO 99/62518 (соединение 18 на странице 53) и представляет собой селективный агонист рецептора Аденозин-1, который может использоваться при лечении гипертонической болезни, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В процессе дополнительной разработки указанного соединения в указанной ссылке отмечается, что соединение, как раскрыто в WO 99/62518, имеет серьезный недостаток низкой растворимости в желудочно-кишечных жидкостях.

Целью настоящего изобретения является обеспечение соли 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина, которая является кристаллическим, гомогенным и стабильным продуктом и имеет превосходные характеристики растворимости.

Указанная цель может быть достигнута согласно настоящему изобретению кислой мезилатной солью 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло-[2,3d]пиримидина. В рамках данной заявки указанное соединение, кроме того, называется мезилатом 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина. Соединение имеет следующую структуру:

В противоположность камфорасульфонатной, моноэтандисульфонатной, моноизетионатной, фосфатной и сульфатной солям мезилатная соль является высокорастворимой в воде. Кроме того, мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина является очень стабильным в условиях окружающей среды.

Было установлено, что кристаллический мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина существует в двух полиморфных формах, далее указанных как полиморфные формы α и β. Обе полиморфные формы имеют улучшенную растворимость, хотя форма α имеет лучшую растворимость, чем форма β. Форма α является метастабильной по отношению к форме β. Форма β является в настоящее время известной стабильной формой.

По существу чистая форма α может быть получена на лабораторной установке введением раствора метансульфокислоты в метаноле в суспензию 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина в метаноле с последующим добавлением изопропанола. По существу чистая форма β может быть получена введением раствора метансульфокислоты в этаноле в раствор 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина в этаноле с последующим добавлением воды и перемешиванием. Чистая форма β также может быть получена при перемешивании образцов чистой формы α в смеси этанола и воды.

Термин "по существу чистая" означает чистоту по крайней мере 90%, предпочтительно, по крайней мере 95%, даже более предпочтительно, 97%, и наиболее предпочтительно, по крайней мере 99%.

Полиморфная форма α мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина согласно настоящему изобретению определяется следующими физико-химическими характеристиками:

(i) Порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей характеристические отражения (выраженные в градусах угла дифракции 2 θ) при 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7. Углы дифракции указаны как средние значения (±0,1°) шести независимых измерений. Полная XRPD-рентгенограмма для полиморфной формы α показана на фиг.1.

(ii) Инфракрасным (IR) спектром, записанным в затухающем общем отражении (ATR), имеющим характеристические полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах при приблизительно: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. Полный ИК-спектр для полиморфной формы α показан на фиг.2.

(iii) Температурой плавления при приблизительно 248°С (начальная температура), измеренной методом ДСК (DSC). Полная ДСК-кривая для полиморфной формы α показана на фиг.3.

Полиморфная форма β мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина согласно настоящему изобретению определяется следующими физико-химическими характеристиками:

(i) Порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей характеристические отражения (выраженные в градусах угла дифракции 2 θ) при 9,3, 11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5. Углы дифракции указаны как средние значения (±0,1°) четырех независимых измерений. Полная XRPD-рентгенограмма для полиморфной формы β показана на фиг.4.

(ii) Инфракрасным (IR) спектром, записанным в затухающем общем отражении (ATR), имеющим характеристические полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах при приблизительно: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1368, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. Полный ИК-спектр для полиморфной формы β показан на фиг.5.

(iii) Температурой плавления при приблизительно 220°С (начальная температура), измеренной методом ДСК (DSC). Полная ДСК-кривая для полиморфной формы β показана на фиг.6.

Известно, что 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин используется при лечении и/или профилактике гипертонической болезни, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности у млекопитающих. 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин может также использоваться как его кислый мезилат. Он является эффективным в широком интервале дозирования. Термин "терапевтически эффективное количество" в рамках настоящего изобретения относится к количеству, способному уменьшить неблагоприятные симптомы конкретного заболевания у пациента. Под "пациентом" подразумевается человек любого пола и любого возраста, а также животное, в частности одомашненное или домашнее животное (такое как кошка, собака, обезьяна, корова или лошадь). Предпочтительная дозировка находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 200 мг на массу тела в день. При лечении взрослых людей особенно предпочтительным является интервал примерно 0,1-100 мг в единичных или разделенных дозах. Конкретная доза соединения, применяемая согласно настоящему изобретению, будет, однако, определяться конкретными обстоятельствами, относящимися к случаю, включая вес, возраст, тяжесть симптомов и индивидуальную реакцию пациента, и будет зависеть от способа применения. Поэтому вышеуказанные интервалы дозирования никаким образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина может вводиться различными путями, например перорально, трансдермально и/или парентерально. В случае острой сердечной недостаточности соединение, предпочтительно, вводится парентерально. Композиции, предназначенные для перорального, трансдермального и/или парентерального использования, могут быть получены в соответствии со способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более материалов, выбранных из группы, состоящей из красящих добавок, флаворантов, подслащивающих веществ и консервантов. Препаратами для перорального применения могут быть таблетки, которые могут содержать активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, крахмал, акация, желатин), лубриканты (например, стеариновая кислота, стеарат магния, тальк), дезинтегрирующие добавки (например, маисовый крахмал, альгиновая кислота) и инертные разбавители (например, фосфат кальция, фосфат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза). Препаратами для перорального применения также могут быть мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как жидкий парафин, арахисовое масло или оливковое масло, или жесткие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как каолин, карбонат кальция или фосфат кальция.

Последующие примеры предназначены только дополнительно проиллюстрировать изобретение, и поэтому данные примеры не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения никаким образом.

Пример 1

Получение полиморфной формы α мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3]пиримидина

701 г 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина, полученного в соответствии со способом, описанным в WO 99/62518, суспендируют в 4,5 л метанола, добавляют при перемешивании раствор 240 г метансульфокислоты в 750 мл метанола с получением прозрачного раствора. Смесь концентрируют до 1900 г, затем добавляют при комнатной температуре 5,5 л изопропанола и смесь перемешивают в течение 44 ч. Продукт отфильтровывают, промывают четыре раза 0,5 л изопропанола каждый раз и сушат в течение 40 ч при 95°С в вакуумном сушильном шкафу с получением 780 г названного соединения в виде кристаллической модификации α.

Пример 2

Получение полиморфной формы α мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3]пиримидина

2,00 г 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (6,50 ммоль) растворяют в 70 мл ацетона при температуре флегмы. При перемешивании при температуре флегмы добавляют раствор 0,62 метансульфокислоты (6,50 ммоль) в 7 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при температуре флегмы в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры при удалении нагревательного кожуха. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при 2°С. Продукт собирают фильтрацией, промывают дважды 5 мл ацетона и сушат в вакуумной среде при 50°С в течение 24 ч. Получают 2,49 г кристаллической модификации α (95% конц.).

Полиморфную форму α также получают из растворителей ацетонитрил и 2-бутанол в соответствии с аналогичной процедурой.

Пример 3

Получение полиморфной формы β мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3]пиримидина

2,00 г 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (6,50 ммоль) растворяют в смеси 45 мл ацетона и 5 мл воды при температуре флегмы. При перемешивании при температуре флегмы добавляют раствор 0,62 метансульфокислоты (6,50 ммоль) в 5 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при температуре флегмы в течение 10 мин. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры при удалении нагревательного кожуха. Полученную суспензию перемешивают в течение 45 ч при комнатной температуре. Продукт собирают фильтрацией, промывают дважды 5 мл ацетона и сушат в вакуумной среде при 50°С в течение 24 ч. Получают 2,26 г кристаллической модификации β (86%).

Полиморфную форму β также получают из смеси растворителей ацетонитрил/вода и 2-бутанол/вода в соответствии с аналогичной процедурой.

Пример 4

Перегруппировка полиморфной формы α мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3]пиримидина в его полиморфную форму β

5302 г модификации α мезилата 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина перемешивают в 20 л этанола и 2 л воды в течение 5 дней при температуре окружающей среды. Продукт отфильтровывают и сушат при 70°С в течение 40 ч в сушилке с циркуляцией воздуха с получением 3444 г названного соединения в виде кристаллической модификации β.

Пример 5

Аналитические методы

XRPD-рентгенограммы снимают на дифрактометре с использованием монохроматического CuKα-излучения (напряжение трубки 40 кВ, ток трубки 40 мА). ИК-спектры снимают на ИК-спектрометре с Фурье-преобразованием в затухающем общем отражении (кристалл кремния) со спектральным разрешением 2 см^-1 с использованием детектора дейтерированного триглицинсульфата.

Температуры плавления определяют на ДСК-калориметре как начальные температуры изотермы плавления с использованием 40 мкл алюминиевых тиглей с прокалываемой крышкой. Температурная программа: нагревание от 25°С до 300°С со скоростью 10 К·мин^-1, азотная атмосфера при скорости потока 60 мл.мин^-1.

Измерения растворимости проводят методом встряхивания колбы в соответствии с OECD-руководством при 25°С (OECD Guideline for testing of chemicals, № 105 (издано 12 May 1981)).

Пример 6

Растворимость 4-(4-транс-гидроксициклогексил)-амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3]пиримидина и его мезилатных полиморфных форм α и β

Определение растворимости 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина и его мезилатных полиморфных форм α и β в очищенной воде дает следующие результаты:

СОЕДИНЕНИЕ РАСТВОРИМОСТЬ (мг/л)Основа0,0059Полиморф α77Полиморф β18,5

Настоящее изобретение относится к новому соединению - кислому мезилату 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина и к его полиморфным формам аир. Соединение обладает агонистической активностью в отношении рецептора Аденозин-1 и может быть использовано для получения лекарственного препарата для лечения гипертонической болезни, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Соединение обладает по сравнению с известными солями лучшей биодоступностью за счет высокой растворимости и является более стабильной в условиях окружающей среды. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d] пиримидина.2. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), с порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей характеристические отражения (полученные с использованием монохроматического CuKα-излучения и выраженные в градусах угла дифракции 2θ) при: 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7.3. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), характеризующийся порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фигуре 1, использованием монохроматического CuKα-излучения.4. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), имеющий инфракрасный (ИК) спектр, записанный в затухающем общем отражении (ATR), имеющий характеристические полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах при приблизительно: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743.5. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), характеризующийся полным инфракрасным спектром, показанным на фигуре 2.6. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), имеющий температуру плавления при приблизительно 248°С.7. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (α), характеризующийся полной ДСК-кривой, показанной на фигуре 3.8. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), порошковая рентгенограмма (XRPD) которого имеет характеристические отражения (полученные с использованием монохроматического CuKα-излучения и выраженные в градусах угла дифракции 2θ) при: 9,3, 11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5.9. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), характеризующийся порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фигуре 4 с использованием монохроматического CuKα-излучения.10. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), имеющий инфракрасный (ИК) спектр, записанный в затухающем общем отражении (ATR), имеющий характеристические полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах при приблизительно: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732.11. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2- фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), характеризующийся полным инфракрасным спектром, показанным на фигуре 5.12. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), имеющий температуру плавления при приблизительно 220°С.13. Кристаллический кислый мезилат 4-(4-транс-гидроксициклогексил)амино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина по п.1 в полиморфной форме (β), характеризующийся полной ДСК-кривой, показанной на фигуре 6.14. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора Аденозин-1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.15. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме, предназначенной для парентерального применения.16. Соединение по любому из пп.1-13, обладающее агонистической активностью в отношении рецептора Аденозин-1.17. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного препарата для лечения гипертонической болезни, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.