ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-5-ФЕНИЛ-7- ЦИКЛОБУТИЛПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИНА Российский патент 2007 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P35/00 

Изобретение относится к новым 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидиновым производным, способам их получения, к их применению в процессе лечения организма человека или животного, их применению - самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями - для лечения заболевания, в частности пролиферативного заболевания, такого как опухоль, к способу лечения таких болезней у млекопитающих, в частности у людей, и к применению такого соединения - самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически действующими соединениями - при приготовлении фармацевтической композиции (лекарственного средства) для лечения, в частности, пролиферативного заболевания, такого как опухоль.

В заявке WO 98/41525, опубликованной 24 сентября 1998 г., описаны замещенные 4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидины, обладающие терапевтическим действием как ингибиторы протеин-тирозин-киназы.

Было установлено, что соединения формулы I, описанные ниже, являются сильнодействующими ингибиторами активности тирозинкиназы рецептора инсулинподобного фактора роста I (IGF-IR) и ингибируют IGF-IR-зависимую пролиферацию клеток. Присутствие заместителей, предпочтительно бензилоксизаместителей, присоединенных в положении 3 фенильной группы 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидина вместе с наличием заместителя R₂ имеет, как указано в настоящем описании ниже, решающее значение для проявления эффективности и/или специфичности соединений по настоящему изобретению в качестве IGF-IR ингибиторов тирозинкиназы и их способности и/или селективности ингибировать IGF-IR-зависимую пролиферацию клеток.

Соединения формулы I неожиданно создают, например, возможность нового терапевтического подхода, в частности в случаях болезней, при лечении которых, а также при профилактике которых ингибирование IGF-IR тирозинкиназы и/или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток оказывает благотворное воздействие. Такие заболевания включают пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например опухоли груди, почек, предстательной железы, колоректальные, щитовидной железы, нейронные, легких, матки, желудочно-кишечные, а также остеогенную саркому и меланому.

Объектом изобретения являются соединения формулы I

в которой

n обозначает число от 0 до 4,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный низший алкил (здесь и далее обозначен как (низш.) алкил), или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом;

радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, гетероциклический радикал или свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, a Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой, при условии, что R₂ не обозначает карбокси, (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, если n обозначает О, R₁ обозначает водородный атом, R₄ обозначает бензил, а Х обозначает -О-,

R₃ обозначает (низш.)алкил, гидрокси-, амино- или галоидзамещенный (низш.)алкил, гидроксил, цианогруппу, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, амино-, моно- или ди(низш.)алкиламино-, (низш.)алканоиламиногруппу, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил или атом галогена, где заместители R₃ могут быть выбраны независимо друг от друга, если n>1,

R₄ обозначает радикал R₇-CR₈(R₉)-, в котором R₇ обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, фурил, пирролил, тиенил или пиридил, причем заместители R₇ необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из (низш.)алкила и атомов галогена, каждый из R₈ и R₉ независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена, а

Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-,

или их соли.

Использованные в настоящем описании выше и ниже общие понятия в предпочтительном варианте в контексте описания во всех случаях, если не указано иное, имеют следующие значения.

Когда упомянуты соединения формулы I, это означает, что при этом охватываются также таутомеры и N-оксиды соединений формулы I.

Когда при упоминании соединений, солей и т.п. использована форма множественного числа, подразумевается также одно соединение, соль или т.п.

Асимметрические углеродные атомы соединения формулы I, которые необязательно содержатся, могут находиться в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при двойной связи или в кольце, могут находиться в цис- (т.е. Z-) или транс- (т.е. Е-) форме. Таким образом, соединения могут находиться в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастерео изомеров.

Префиксом "низш." обозначен радикал, содержащий до и включительно максимум 7, преимущественно до и включительно максимум 4, углеродных атома, причем радикалы, о которых идет речь, являются либо неразветвленными, либо разветвленными с одной или несколькими боковыми группами.

Радикал (низш.)алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил.

Радикал (низш.)алкилен представляет собой, например, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂-СН₂-), пропилен (-СН₂-СН₂-СН₂-) или тетраметилен (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-).

C₁-С₆алкил или С₁-С₅алкил представляет собой либо неразветвленный, либо разветвленный (с одной или несколькими боковыми группами) алкильный радикал, содержащий соответственно от 1 до 6 или от 1 до 5 углеродных атомов: к ним относятся метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

В радикале R₂, который представляет собой (низш.)алкил, замещенный незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, предпочтительным (низш.)алкилом является метил.

Предпочтительный (низш.)алкил R₅ представляет собой метил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительный амино(низш.)алкил Z представляет собой аминометил.

В радикале R₆-сульфониламино(низш.)алкил (низш.)алкил представляет собой метил.

Предпочтительный (низш.)алкил R₆ представляет собой метил, этил или изопропил.

Замещенный (низш.)алкил представляет собой (низш.)алкил, как он описан выше, у которого может содержаться один или несколько, предпочтительно один заместитель, такой как амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппа, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппа, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, амидиновая группа, гуанидино, уреидо, меркаптогруппа, (низш.)алкилтио, атом галогена и гетероциклический радикал.

Предпочтительный замещенный (низш.)алкил R₅ представляет собой (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси или, что наиболее предпочтительно, гетероциклическим радикалом.

Атом галогена представляет собой главным образом атом фтора, хлора, брома или иода, преимущественно атом фтора, хлора или брома.

Моно- или дизамещенная аминогруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одним или двумя радикалами, выбранными независимо друг от друга из, например, незамещенного или замещенного (низш.)алкила; фенила или фенил(низш.)алкила, у которого фенильный радикал необязательно замещен, например, незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппой, гидроксилом, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алканоилом, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппой, карбокси, (низш.)алкоксикарбонилом, карбамоилом, амидиновой группой, гуанидино, уреидо, меркаптогруппой, (низш.)алкилтио или атомом галогена; адамантанила и гетероциклического радикала.

В радикале R₂, который представляет собой (низш.)алкил, замещенный моно- или дизамещенной аминогруппой, предпочтительная моно- или дизамещенная аминогруппа представляет собой соответственно N-(низш.)алкиламино- или N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу.

Предпочтительная моно- или дизамещенная аминогруппа R₅ представляет собой соответственно N-(низш.)алкиламино- или N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу, в которой (низш.)алкильный остаток необязательно замещен фенилом, (низш.)алкилфенилом, (низш.)алкоксифенилом, морфолинилом или N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой.

Предпочтительная моно- или дизамещенная аминогруппа R₆ представляет собой N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу.

Гетероциклический радикал содержит преимущественно до 20 углеродных атомов и в предпочтительном варианте представляет собой насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий от 4 до 8 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, которые в предпочтительном варианте выбраны из атомов азота, кислорода и серы, или би- или трициклический радикал, в котором, например, один или два бензольных радикала аннелированы (конденсированы) с упомянутым моноциклическим радикалом. Самый предпочтительный гетероциклический радикал содержит по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к радикалу молекулы формулы I осуществляется через азотный кольцевой атом. Этот гетероциклический радикал необязательно замещен одними или несколькими, предпочтительно одним или двумя, радикалами, такими как, например, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппа, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппа, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, амидиновая группа, гуанидино, уреидо, меркаптогруппа, (низш.)алкилтио, атом галогена, фенил или пиридил.

Наиболее предпочтительный гетероциклический радикал представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидил, азепанил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил или тиоморфолинил, причем упомянутые радикалы необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, свободный или этерифицированный гидроксил, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, фенил и пиридил, и присоединение гетероциклического радикала к радикалу молекулы формулы I осуществляется через азотный кольцевой атом.

В радикале R₂, который представляет собой (низш.)алкил, замещенный гетероциклическим радикалом, предпочтительный гетероциклический радикал представляет собой азетидинил, пирролидинил, ди(низш.)алкилпирролидинил, аминокарбонилпирролидинил, пиперидил, гидроксипиперидил, аминокарбонилпиперидил, азепанил, (низш.)алкилпиперазинил, (низш.)алкоксикарбонилпиперазинил, фенилпиперазинил, пиридилпиперазинил, морфолинил, ди(низш.)алкилморфолинил или тиоморфолинил.

В радикале R₅, который представляет собой (низш.)алкил, замещенный гетероциклическим радикалом, предпочтительным гетероциклическим радикалом является пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Предпочтительный гетероциклический радикал R₅ представляет собой пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Этерифицированный гидроксил представляет собой, например, алкокси, преимущественно (низш.)алкокси. (Низш.)алкильный остаток у (низш.) алкокси необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним радикалом, таким как, например, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппа, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппа, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, амидиновая группа, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио, атом галогена или гетероциклический радикал.

Предпочтительный этерифицированный гидроксил R₅ представляет собой (низш.)алкокси, в котором (низш.)алкильный остаток необязательно замещен (низш.)алкокси, N,N-ди(низш.)алкиламино группой, (низш.)алкилпиперазинилом или морфолинилом.

n в предпочтительном варианте обозначает 0.

R₁ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена, наиболее предпочтительно водородный атом или (низш.)алкил.

R₄ в предпочтительном варианте обозначает бензил.

Х в предпочтительном варианте обозначает -О-.

Y в предпочтительном варианте обозначает атом кислорода.

Солями являются преимущественно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I (или их N-оксиды).

Такие соли образуются, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I (или их N-оксидов) с основным атомом азота, преимущественно фармацевтически приемлемые соли.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси и сульфогруппа, соли могут также образовываться с основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов или аммониевые соли аммиака или приемлемых органических аминов, таких как третичные моноамины.

В присутствии основной группы и кислотной группы в одной и той же молекуле соединение формулы I (или его N-оксид) может также образовывать внутренние соли.

В целях выделения или очистки возможно также применение фармацевтически неприемлемых солей, например пикратов или перхлоратов. Терапевтическое применение находят только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если возникают благоприятные обстоятельства, в форме фармацевтических композиций с ними), вследствие чего они предпочтительны.

Принимая во внимание близкое родство между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая те соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например при очистке или идентификации новых соединений, в настоящем описании выше и в дальнейшем любую ссылку на свободные соединения следует воспринимать также как ссылку на соответствующие соли как на приемлемые и целесообразные.

Соединения формулы I обладают, как изложено в настоящем описании выше и в дальнейшем, ценными фармакологическими свойствами.

В общем объектом изобретения является также применение соединения формулы I для ингибирования IGF-IR тирозинкиназы.

Эффективность соединений по изобретению в качестве ингибиторов активности IGF-IR тирозинкиназы может быть продемонстрирована с использованием клеточного теста "Capture ELISA". В ходе проведения этого испытания определяют активность соединений по изобретению по отношению к инсулинподобному фактору роста I (IGF-I), индуцирующему аутофосфорилирование IGF-IR. Испытания проводили следующим образом: в опыте использовали фибробласты мыши линии NIH-3T3, трансфектированные IGF-IR c-DNA человека (полноразмерная IGF-IR c-DNA человека: GenBank Acc. № NM 000875), полученные так, как описано в работе Kato и др., J.Biol.Chem. 268. 2655-61, 1993. Клетки с суперэкспрессией IGF-IR человека культивировали в минимально незаменимой среде Дульбекко (DMEM), содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS). В эксперименте в 96-луночный планшет (фирмы Costar #3595) в нормальной среде для роста на 1 день помещали 5 000 клеток/лунку и инкубировали в течение 2 дней в инкубаторе клеток при 37°С и стандартных СО₂ условиях. Плотность клеток на 3-й день не превышала 70-80%. На 3-й день среду выливали и клетки инкубировали в течение 24 ч в минимальной среде (DMEM, содержавшей 0,5% FCS). Для определения значения ИК₅₀ соединения формулы I [начиная с исходного раствора, содержавшего 10 мМ диметилсульфоксид (ДМСО)] добавляли с таким расчетом, чтобы конечная концентрация составляла 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 нМ. В присутствии соединения формулы I клетки инкубировали в течение 90 мин. После этого клетки стимулировали 50 мкл IGF-I (конечная концентрация IGF-I в клетке равнялась 10 нг/мл; IGF-I получали от фирмы Sigma; Код продукта: I 3769) и инкубировали в течение 10 мин при 37°С.

Среду удаляли и клетки дважды промывали PBS/O (фосфатно-буферный физиологический раствор без CaCl₂) и в течение 15 мин на льду лизировали с 50 мкл/лунку буфера RIPA [50 мМ Трис-HCl, рН: 7,2, 120 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 6 мМ EGTA, 1% NP-40, 20 мМ NaF, 1 мМ бензамидин, 15 мМ пирофосфат натрия, 1 мМ фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ) и 0,5 мМ Na₃VO₄] и встряхивали на шейкере для 96-луночного планшета (клеточные экстракты) в течение 10 мин.

На поверхность лунок 96-луночных черных планшетов (фирмы Packard HTRF) в течение ночи при 4°С наносили 50 мкл IGF-IR моноклональных антител (mAB) (фирмы Santa Cruz; Cat. № SC-462) в концентрации 5 мкг/мл. Планшеты дважды промывали 0,05 об.% Tween-20 в фосфатно-буферном физиологическом растворе (PBS) и один раз наночистой H₂O. В течение 2 ч при комнатной температуре (КТ) проводили блокировку 3%-ным бычьим сывороточным альбумином (BSA) в TBS-T буфере (20 мМ Трис-HCl, рН: 7,6, 137 мМ NaCl, 0,05% Tween-20). После блокировки планшеты один раз промывали наночистой Н₂O.

Клеточные экстракты (40 мкл/лунку) пипетировали в предварительно обработанные планшеты фирмы Packard совместно с 40 мкл антифосфотиразина мыши mAB PY-20, конъюгированного с алкалинфосфатазой (АР) (1:1000 разбавленная в буфере RIPA; антитела получены от фирмы Transduction Labs; Cat. №: P11120).

После инкубирования экстрактов и вторичных антител в течение 2 ч при 4°С экстракты выливали, планшеты дважды промывали 0,05 об.% Tween-20 в PBS и один раз наночистой водой.

Далее добавляли 90 мкл/лунку АР субстрата (фирмы CDP-Star; получали от фирмы Tropix; Cat. № MC100RY) и планшеты инкубировали в течение 45 мин при КТ в темноте с последующим измерением АР активности на сцинтилляционном счетчике Packard Top Count Microplate. Значение ИК₅₀ для соединений формулы I рассчитывали по методу анализа линейной регрессии с использованием программы GraphPad Instat (GraphPad программное обеспечение, США). Значения ИК₅₀, как было установлено, находились в интервале от 5 нМ до 1 мкМ, преимущественно в интервале от 5 нМ до 300 нМ.

Активность in vivo определяли, используя в качестве ксенотрансплантатной модели голую мышь: самок голой мыши линии BALB/c (8-12-недельного возраста, фирмы Novartis Animal Farm, Sissein, Швейцария) содержали на пище и воде ad libitum в стерильных условиях. Образование опухоли у мыши вызывали подкожной инъекцией опухолевых клеток (эпителиальные клетки человека линии А-431; American Type Culture Collection (ATCC), Роквилл, шт.Мэриленд, США, каталожный номер ATCC CRL 1555; клетки линии 85-летней женщины; линии клеток плоско-клеточного рака). До начала лечения образовавшиеся опухоли проводили по меньшей мере через три последовательные трансплантации. Фрагменты опухолей (примерно 25 мг) имплантировали подкожно в левый бок животных с использованием иглы троакара номер 13 и анестезии Forene® (фирмы Abbott, Швейцария). Лечение тестируемым соединением начинали, как только опухоль достигала в среднем объема в 100 мм³. Рост опухоли измеряли от двух до трех раз в неделю и через 24 ч после последнего введения лекарства определяли ее длину в двух перпендикулярных направлениях. Объемы опухолей рассчитывали в соответствии с опубликованными методиками (см. Evans и др., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). Противоопухолевую эффективность определяли делением среднего увеличения объема опухоли пролеченных животных на среднее увеличение объема опухоли нелеченых животных (контрольные животные) и умножением на 100. Эту эффективность выражали как Т/С%. Опухолевую регрессию (указывали в процентах) обозначали как наименьшее среднее значение объема опухоли по отношению к среднему значению объема опухоли в начале лечения. Тестируемые соединения ежедневно вводили посредством желудочного зонда.

В качестве альтернативы клеткам линии А-431 по такому же методу можно использовать клетки других линий, например клетки аденокарциномы молочной железы линии MCF-7 (АТСС № НТВ 22; см.также J.Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973) и клетки рака простаты DU 145 линии DU 145 (АТСС № НТВ 81; см.также Cancer Res. 37, 4049-58, 1978).

На основании этих исследований был сделан вывод, что соединение формулы I в соответствии с изобретением показывает терапевтическую эффективность преимущественно по отношению к пролиферативным заболеваниям, чувствительным к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы.

В общем объектом изобретения является также применение соединения формулы I для ингибирования IGF-IR тирозинкиназы.

В дополнение к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы соединения формулы I ингибируют также активность тирозинкиназы рецептора Flt-3 тирозинкиназы. Кроме того, соединения формулы I эффективны также при лечении пролиферативных заболеваний, преимущественно опухолевых заболеваний, чувствительных к ингибированию рецептора Flt-3 тирозинкиназы. Такие опухолевые болезни включают, например, лейкозы и миелодиспластический синдром. Аберрантная экспрессия гена FLt-3 обнаружена при лейкемии как взрослых, так и детей, включая острый миелоидный лейкоз (AML), AML совместно с миелодиспластическим синдромом (trilineage миелодиспластическим синдромом AML/TMDS), острый лимфобластный лейкоз (ALL) и миелодиспластический синдром (MDS). Следовательно, соединения формулы I пригодны для лечения этих заболеваний, преимущественно при лечении AML, поскольку активирующие мутации рецептора Flt-3 были обнаружены примерно у 35% пациентов с AML и ассоциируются с плохим прогнозом.

Flt-3 ингибирующее действие соединения формулы I может быть показано в экспериментах по ингибированию тирозинкиназы с использованием цитоплазматического домена киназы Flt-3. Опыты проводили следующим образом. Для генерации рекомбинантного бацилловируса, который экспрессирует область аминокислотной последовательности 563-993 внутрицитоплазматического домена киназы человека Flt-3, использовали вектор pFbacGOl (GIBCO) донора бацилловируса. Кодирующую последовательность для цитоплазматического домена Flt-3 амплифицировали по методу ПЦР из библиотеки c-DNA человека (Clontech). Обработкой рестриктазами BamHl и Hindlll амплифицированным фрагментам DNA и вектору pFbacGOl придавали совместимость для лигирования. Лигирование этих фрагментов DNA приводило к образованию плазмиды донора бацилловируса Fit-3 (1,1). Получение вируса, экспрессию белков в клетках Sf9 и очистку GST-слитых белков выполняли следующим образом.

Получение вируса. Трансферный вектор (pFbacGOl-Flt-3), содержавший домен киназы Flt-3, трансфектировали в клетки линии DHIOBac (GIBCO) и клетки высевали на агаровые чашки с селективной средой. Колонии без вставки слитой последовательности в вирусном геноме (содержался в бактерии) имели голубой цвет. Отбирали одиночные белые колонии и по стандартным методикам очистки плазмид из бактерий выделяли вирусную DNA (бактимиды). Затем с использованием реагента селфектин клетки Sf9 или Sf21 (American Type Culture Collection) трансфектировали вирусной DNA в сосудах площадью по 25 см².

Определение маломасштабной экспрессии белка в клетках Sf9. Из культуры трансфектированных клеток собирали среду, содержавшую вирус, и использовали для инфицирования, чтобы увеличить его титр. Среду, содержавшую вирус, полученную после двух циклов инфикцирования, использовали для крупномасштабной экспрессии белка. Для крупномасштабной экспрессии белка круглые чашки для культуры тканей площадью по 100 см² засевали 5×10⁷ клеток/чашку и инфицировали 1 мл среды, содержавшей вирус (приблизит. 5 MOIs). Через 3 дня клетки соскабливали с чашки и центрифугировали в течение 5 мин при 500 об/мин. Осадки клеток от 10 до 20 (чашки по 100 см²) ресуспендировали в 50 мл охлажденного льдом буфера для лизиса [25 мМ Трис-HCl, рН: 7,5, 2 мМ EDTA, 1% NP-40, 1 мМ DTT(дитиотрейтол), 1 мМ PMSF (дифенилметилсульфонилфторид)]. Клетки перемешивали на льду в течение 15 мин, а затем центрифугировали при 5000 об/мин в течение 20 мин.

Очистка GST-меченных белков. Центрифугированные лизаты клеток наносили на колонку с глутатион-сефарозой (фирмы Pharmacia) объемом 2 мл и три раза промывали 10 мл 25 мМ Трис-HCl с рН 7,5, 2 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 200 мМ NaCl. Затем GST-меченный белок элюировали 10 порциями (1 мл каждая) 25 мМ Трис-HCl (рН: 7,5), 10 мМ восстановленного глутатиона, 100 мМ NaCI, 1 мМ DTT и 10% глицерина и хранили при -70°С.

Измерение ферментативной активности. Испытания тирозин-протеин-киназы с очищенным GST-Flt-3 проводили в конечном объеме 30 мкл при содержании 200-1800 нг фермента (в зависимости от его удельной активности), 20 мМ Трис-HCI с рН 7,6, 3 мМ MnCl₂, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ DTT, 10 мкМ Na₃VO₄, 3 мкг/мл поли(Glu, Tyr) в соотношении 4:1, 1% ДМСО, 8,0 мкМ АТР и 0,1 мкCi [γ³³Р] АТР. Активность определяли в присутствии или отсутствии ингибиторов, измеряя включение ³³Р из [γ³³Р] АТР в поли(Glu,Tyr)субстрат. Реакцию (30 мкл) проводили в 96-луночном планшете при комнатной температуре в течение 20 мин в условиях, описанных ниже, и затем останавливали добавлением 20 мкл 125 мМ EDTA. В дальнейшем 40 мкл реакционной смеси переносили на Immobilon-PVDF мембрану (фирмы Millipore, Бедфорд, шт. Миннесота, США), предварительно вымоченную в метаноле в течение 5 мин, промытую водой, затем вновь вымоченную в течение 5 мин в 0,5%-ной НзР04, и ее помещали на вакуумную установку, отключенную от источника вакуума. После прокрашивания всех образцов установку подсоединяли к источнику вакуума и каждую лунку промывали 200 мкл 0,5% Н₃PO₄. Затем мембраны снимали и промывали на шейкере 4 раза 1,0%-ной Н₃PO₄ и один раз этанолом. После высушивания при комнатной температуре проводили считывание с мембран, устанавливая их на каркасе 96-луночного планшета Packard Top-Count и добавляя 10 мкл/лунку Microscint TM (фирмы Packard). Значение ИК₅₀ (в процентах) рассчитывали согласно методу анализа линейной регрессии данных по ингибированию каждым соединением в 2-х повторах для 4-х концентраций (обычно 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ). Единицу активности протеинкиназы определяли как 1 нмоль ³³Р АТР, перенесенного от [γ³³Р] АТР к белковому субстрату в минуту на грамм белка при 37°С.

В дополнение к действенности при заболеваниях, упомянутых выше, соединения формулы I могут быть также полезны при лечении ожирения и к тому же пригодны для лечения ишемической ретинопатии, такой как, например, диабетическая ретинопатия и ретинопатия недоношенных (ROP). Эффективность соединений формулы I при лечении этих заболеваний может быть показана экспериментами in vitro- или in vivo, известными в данной области техники.

Соединения формулы I могут быть также использованы для профилактики или борьбы с болезнями трансплантированных сосудов, например при алло- или ксенотрансплантации пораженных сосудов, в частности при атеросклерозе трансплантированных сосудов или при хроническом отторжении трансплантата, например трансплантата органа, ткани или клеток, например трансплантатов сердца, легкого, совместно сердца и легкого, печени, почек или поджелудочной железы (в частности, клеток панкреатического островка), или для профилактики или лечения стеноза трансплантата вен, повторного стеноза и/или окклюзии сосуда в результате повреждения сосуда, например вызванного процедурой катетеризации или процедурой соскоба с вены, при таких операциях, как чрескожная внутрипросветная ангиопластика, лазерное лечение или другие инвазивные процедуры, которые нарушают целостность внутренней оболочки сосуда или эндотелия.

Что касается групп предпочтительных соединений формулы I, упомянутых в настоящем описании в дальнейшем, то определения заместителей из общих определений, упомянутых в настоящем описании выше, вполне могут быть использованы, например, для замены более общих определений более конкретными определениями или преимущественно определениями, которые характеризуются как предпочтительные.

Предпочтение отдают соединению формулы I, в которой

n обозначает число от 0 до 4,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом; радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, гетероциклический радикал или свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, a Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой, при условии, что R₂ не обозначает карбокси, (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, если n обозначает О, R₁ обозначает водородный атом, R₄ обозначает бензил, а Х обозначает -О-,

R₃ обозначает (низш.)алкил или (низш.)алкокси, где заместители R₃ могут быть выбраны независимо друг от друга, если n>1,

R₄ обозначает радикал R₇-CR₈(R₉)-, в котором R₇ обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, фурил, пирролил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (низш.)алкила и атомов галогена, каждый из R₈ и R₉ независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена, а Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-, или его соли.

Особое предпочтение отдают соединению формулы I, в которой n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом; радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, гетероциклический радикал или, если Z содержится, обозначает также свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, а Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой,

R₄ обозначает бензил, а

Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-,

или его соли.

Особое предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, в которой n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный замещенным гетероциклическим радикалом; радикал R₅-(C=Y)-Z-, в котором R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, гетероциклический радикал или, если Z содержится, обозначает также свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, а Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил, при условии, что Z не содержится, или обозначает (низш.)алкил, если R₅ обозначает (низш.)алкил, а Z обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил, если R₅ обозначает моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой,

R₄ обозначает бензил, а

Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-,

или его соли.

Предпочтение преимущественно отдают соединению формулы I, в которой n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный амино-, Н-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой или незамещенным гетероциклическим радикалом; или радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкил, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, a Z обозначает амино(низш.)алкил, если R₅ обозначает (низш.)алкил, и отсутствует, если R₅ обозначает гетероциклический радикал или моно- или дизамещенную аминогруппу,

R₄ обозначает бензил, а

Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-,

или его соли.

Особое предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, в которой

n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, содержащим от 4 до 8 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, вследствие чего по меньшей мере одним гетероатомом является атом азота и присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкилу осуществляется через азотный кольцевой атом; радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, гетероциклический радикал, содержащий от 4 до 8 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, вследствие чего по меньшей мере одним гетероатомом является атом азота и присоединение гетероциклического радикала осуществляется через азотный кольцевой атом, (низш.)алкил, замещенный упомянутым гетероциклическим радикалом или одним или несколькими радикалами, выбранными независимо друг от друга из ряда, включающего амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппу, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппу, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, амидиновую группу, гуанидино, уреидо, меркаптогруппу, (низш.)алкилтио и атом галогена, или, если Z содержится, обозначает также свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, а Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой,

R₄ обозначает бензил, а

Х имеет значения, выбранные из -О-, -NH- и -S-,

или его соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, в которой

n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом,

R₂ обозначает амино(низш.)алкил, N-(низш-)алкиламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкил, пиперидил(низш.)алкил, пирролидинил(низш. )алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкил, адамантаниламино(низш.)алкил, гидроксипиперидил(низш.)алкил, азепанил(низш.)алкил, ди(низш.) алкилпирролидинил(низш.)алкил, азетидинил(низш.)алкил, аминокарбонилпиперидил(низш.)алкил, пиридилпиперазинил(низш.)алкил, тиоморфолинил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилморфолинил(низш.)алкил, аминокарбонилпирролидинил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонилпиперазинил(низш.) алкил или фенилпиперазинил(низш.)алкил; радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкил, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(фенил(низш.)алкил)амино-, N-((низш.)алкилфенил(низш.)алкил)амино-, N-((низш.)алкоксифенил(низш.)алкил)амино-, N-(морфолинил(низш.)алкил)амино-, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, (низш.)алкилпиперазинил, пиперидил(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкокси(низш.)алкил, N,N-ди(низш.) алкиламино(низш.)алкокси, морфолинил(низш.) алкокси или (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкокси, Y обозначает атом кислорода или иминогруппу, a Z либо отсутствует, либо обозначает амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкилфенил, (низш.)алкоксифенил, нитрофенил или N,N-ди(низш.)алкил аминогруппу,

R₄ обозначает бензил, а

Х обозначает -О-,

или его соль.

Далее, особенно предпочтительным является также соединение формулы I,

в которой

n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена,

R₂ обозначает радикал, выбранный из ряда, включающего гидрокси(низш.)алкил, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, амино(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламино(низш.)алкил, (тетрагидропираниламино)-(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламинокарбонил, N,N-ди(низш.)алкиламинокарбонил, гуанидино(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксифенилсульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилфенилсульфониламино(низш.)алкил, нитрофенилсульфониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламиносульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, уреидо(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, N, N-ди(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, N-(фенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-((низш.)алкилфенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-((низш.)алкоксифенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-(морфолинил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, пиперидил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкил, пиперидил(низш.)алкил, пирролидинил(низш.)алкил, [(гидрокси(низш.)алкил)пирролидинил]-(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкил, адамантаниламино(низш.)алкил, гидроксипиперидил(низш.)алкил, азепанил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилпирролидинил(низш.)алкил, азетидинил(низш.)алкил, аминокарбонилпиперидил(низш.)алкил, пиридилпиперазинил(низш.)алкил, тиоморфолинил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилморфолинил(низш.)алкил, аминокарбонилпирролидинил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонилпиперазинил(низш.)алкил, фенилпиперазинил(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкокси(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, пирролидинилкарбониламино(низш.)алкил, пиперидилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинилкарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинилкарбониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил и (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, при условии, что R₂ не обозначает гидрокси(низш.)алкил, карбокси или (низш.)алкоксикарбонил, если R₁ обозначает водородный атом, R₄ обозначает бензил, а Х обозначает -О-, или его соль.

Наиболее предпочтительно соединение формулы I, в которой

n обозначает 0,

R₁ обозначает водородный атом,

R₂ обозначает радикал выбранный из ряда, включающего амино(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламинокарбонил, N,N-ди(низш.)алкиламинокарбонил, гуанидино(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксифенилсульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилфенилсульфониламино(низш.)алкил, нитрофенилсульфониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламиносульфониламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, уреидо(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, N-(фенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-((низш.)алкилфенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-((низш.)алкоксифенил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N-(морфолинил(низш.)алкил)аминокарбониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкиламинокарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, пиперидил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкил, пиперидил(низш.)алкил, пирролидинил(низш.)алкил, (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкил, адамантаниламино(низш.)алкил, гидроксипиперидил(низш.)алкил, азепанил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилпирролидинил(низш.)алкил, азетидинил(низш.)алкил, аминокарбонилпиперидил(низш.)алкил, пиридилпиперазинил(низш.)алкил, тиоморфолинил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилморфолинил(низш.)алкил, аминокарбонилпирролидинил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонилпиперазинил(низш.)алкил, фенилпиперазинил(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкокси(низш.)алкилкарбониламино(низш.)алкил, пирролидинилкарбониламино(низш.)алкил, пиперидилкарбониламино(низш.)алкил, морфолинилкарбониламино(низш.)алкил, (низш-)алкилпиперазинилкарбониламино(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил и (низш.)алкилпиперазинил(низш.)алкоксикарбониламино(низш.)алкил,

R₄ обозначает бензил, а

Х обозначает -О-,

или его соль.

Особое предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, в которой R₂ находится в 3-м положении циклобутанового кольца.

Особое предпочтение отдают соединению формулы I, упомянутому в приведенных ниже примерах, или его соли, преимущественно фармацевтически приемлемой соли.

Также особенно предпочтительны все соединения формулы I, которые в вышеприведенном описании испытания "Capture ELISA" проявляют значение ИК₅₀ меньше 300 нМ, наиболее предпочтительны те, которые проявляют значение ИК₅₀ меньше 100 нМ.

Соединения формулы I или их соли получают в соответствии со способами, которые известны (см. также WO 97/28161), хотя до этого они не были описаны как применяемые при получении соединений формулы I, преимущественно следующим образом:

а) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный аминогруппой, проводят реакцию соединения формулы II

в которой n, R₁ R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с гидразином;

б) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает (низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы III

в которой R₁₀ обозначает радикал HO-(C=O)-Z-, в котором Z отсутствует или обозначает (низш.)алкил, а n, R₁, R₂, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы R₅-H, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу;

в) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный моно- или дизамещенной аминогруппой, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал R₅-(C=Y)-Z-, в котором R₅ обозначает моно- или дизамещенную аминогруппу, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает (низш.)алкил, с алюмогидридом лития;

г) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один кольцевой атом азота, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкилу осуществляется через азотный кольцевой атом, проводят реакцию соединения формулы IV

в которой R₁₁ обозначает (низш.)алкил, замещенный 4-метилфенилсульфонилокси, a n, R₁ R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы R₁₇-H, в которой R₁₇ обозначает моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему гетероциклический радикал присоединен к водородному атому R₁₇-H через азотный кольцевой атом;

д) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ имеет значения, которые представлены выше в описании формулы I, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с R₆-сульфонилгалогенидом;

е) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает свободный или этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода, а Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с соединением формулы R₅-(С=O)-галоген, в которой R₅ обозначает свободный или этерифицированный гидроксил;

ж) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенную или монозамещенную аминогруппу, Y обозначает атом кислорода или серы, a Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с соединением формулы R₁₂-N=C=Y, в которой Y обозначает атом кислорода или серы, причем радикал R₁₂-NH-соответствует незамещенной или монозамещенной аминогруппе R₅;

з) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала осуществляется через азотный кольцевой атом, Y обозначает атом кислорода, а Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает имидазол-1-ил, Y обозначает атом кислорода, а Z обозначает амино(низш.)алкил, с соединением формулы R₅-H, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, который содержит по меньшей мере один азотный кольцевой атом;

и) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, Y обозначает атом кислорода, а Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с соединением формулы R₅-(С=O)-галоген, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил;

к) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкил, замещенный гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкилу осуществляется через азотный кольцевой атом, Y обозначает атом кислорода, a Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы V

в которой n, R₁, R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы R₁₈-H, в которой R₁₈ обозначает гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему гетероциклический радикал присоединен к водородному атому R₁₈-H через азотный кольцевой атом;

л) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкиламиногруппу, в которой (низш.)алкильный остаток замещен незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкильному остатку осуществляется через азотный кольцевой атом, Y обозначает атом кислорода или серы, а Z обозначает амино(низш.) алкил, проводят реакцию соединения формулы VI

в которой Y обозначает атом кислорода или серы, a n, R₁, R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы R₁₃-H, в которой R₁₃ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему гетероциклический радикал присоединен к водородному атому R₁₃-H через азотный кольцевой атом;

м) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает (низш.)алкоксирадикал, замещенный незамещенной, моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкильному остатку (низш.)алкоксирадикала осуществляется через азотный кольцевой атом, Y обозначает атом кислорода, a Z обозначает амино(низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы VII

в которой n, R₁, R₃, R₄ и X имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы R₁₄-H, в которой R₁₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, благодаря чему гетероциклический радикал присоединен к водородному атому R₁₄-H через азотный кольцевой атом;

н) для получения соединения формулы I, в которой R₁ обозначает атом галогена, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₁ обозначает водородный атом, с N-галосукцинимидом;

о) для получения соединения формулы I, в которой R₁ обозначает (низш.)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₁ обозначает атом галогена, с тетра((низш.)алкил)оловом;

п) для получения соединения формулы I проводят реакцию соединения формулы IX

в которой n, R₁, R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с соединением формулы Х

в которой R₂ имеет значения, указанные для соединения формулы I;

р) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, где гидроксил присоединен к первичному углеродному атому, проводят реакцию соединения формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает C₁-С₆алкил, с алюмогидридом лития; с) для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, где гидроксил присоединен ко вторичному или третичному углеродному атому, проводят реакцию соединения формулы XI

в которой R₁₅ обозначает радикал R₁₆-(C=O)-Q-, в котором R₁₆ обозначает водородный атом или С₁-С₅алкил, a Q отсутствует или обозначает С₁-С₅алкил, с реактивом Гриньяра формулы С₁-С₆алкил-Mg-галогенид;

причем функциональные группы, которые содержатся в исходных соединениях при осуществлении способов от а) до с) и не должны принимать участие в реакции, находятся, если это необходимо, в защищенной форме, и защитные группы, которые содержатся, удаляют, благодаря чему упомянутые исходные соединения могут также существовать в форме солей при условии наличия солеобразующей группы и возможности протекания реакции с образованием соли;

и, если это необходимо, полученное таким образом соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I, свободное соединение формулы I превращают в соль, полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение или другую соль, и/или смесь изомерных соединений формулы I разделяют на отдельные изомеры.

Описание вариантов осуществления способов

Что касается способа а), то

реакцию между соединением формулы II и гидразином, например в форме гидразинмоногидрата, в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, преимущественно в спиртах, например в низших спиртах, таких как этанол, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при комнатной температуре (КТ). Гидразин используют в избытке, предпочтительно примерно 15-эквивалентном, в сравнении с количеством соединения формулы II.

Что касается способа б), то

реакцию между соединением формулы III и соединением формулы R₅-H, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу, в предпочтительном варианте проводят в присутствии O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората и диизопропилэтиламина в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, предпочтительно при КТ.

Что касается способа в), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает моно- или дизамещенную аминогруппу, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает (низш.)алкил, с алюмогидридом лития в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, безводный тетрагидрофуран (ТГФ), предпочтительно при температурах в пределах 0°С и КТ, наиболее предпочтительно медленным нагреванием реакционной смеси от 0°С до КТ в течение примерно 14 ч.

Что касается способа г), то

реакцию между соединением формулы IV и соединением формулы R₁₇-H в предпочтительном варианте проводят при КТ. Если при реакционной температуре соединение формулы R₁₇-H находится в форме жидкости, а соединение формулы IV в ней растворимо, необходимость в каком-либо дополнительном растворителе отсутствует.

Что касается способа д), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, и R₆-сульфонилгалогенидом, у которого R₆ имеет значения, указанные выше в описании формулы I, в предпочтительном варианте проводят в присутствии триэтиламина в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при примерно 0°С.

В R₆-сульфонилгалогениде предпочтительным галогенидом является хлорид.

Что касается способа е), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, и соединением формулы R₅-(С=O)-галоген, в которой R₅ обозначает свободный или этерифицированный гидроксил, а предпочтительным галогеном является атом хлора, в предпочтительном варианте проводят в присутствии триэтиламина в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, предпочтительно при КТ.

Что касается способа ж), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, и соединением формулы R₁₂-N=C=Y в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, предпочтительно при КТ.

Что касается способа з), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает имидазол-1-ил, Y обозначает атом кислорода, a Z обозначает амино(низш.)алкил, и соединением формулы R₅-Н, в которой R₅ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, который содержит по меньшей мере один азотный кольцевой атом, в предпочтительном варианте проводят в присутствии триэтиламина в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при КТ.

Что касается способа и), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, и соединением формулы R₅-(С=O)-галоген, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алкил, а предпочтительным галогеном является атом хлора, в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, предпочтительно при КТ.

Что касается способа к), то

реакцию между соединением формулы V и соединением формулы R₁₈-H в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, преимущественно в спиртах, например в низших спиртах, таких как этанол, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. В соединении формулы V предпочтительным галогеном является атом хлора.

Что касается способа л),

то реакцию между соединением формулы VI и соединением формулы R₁₃-H в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, преимущественно в спиртах, например в низших спиртах, таких как этанол, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. В соединении формулы VI предпочтительным галогеном является атом хлора или брома.

Что касается способа м), то

реакцию между соединением формулы VII и соединением формулы R₁₄-H в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. В соединении формулы VII предпочтительным галогеном является атом брома.

Что касается способа н), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₁ обозначает водородный атом, и N-галосукцинимидом в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при КТ в темноте. Предпочтительным N-галосукцинимидом является N-бромсукцинимид.

Что касается способа о), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₁ обозначает атом галогена, и тетра((низш.)алкил)оловом в предпочтительном варианте проводят в присутствии тетракистрифенилфосфинпалладия в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при повышенной температуре, в частности при примерно 100°С.

Что касается способа п), то

реакцию между соединением формулы IX и соединением формулы Х в предпочтительном варианте проводят в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и в присутствии 18-краун-эфира в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, предпочтительно при повышенной температуре, в частности при примерно 80°С.

Что касается способа р), то

реакцию между соединением формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает этерифицированный гидроксил, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает C₁-С₆алкил, и алюмогидридом лития в предпочтительном варианте проводят в приемлемом инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, предпочтительно при примерно 0°С.

Что касается способа с), то

реакцию между соединением формулы XI и реактивом Гриньяра формулы С₁-С₆алкил-Mg-галогенид проводят в условиях, в данной области техники известных, например при КТ и с использованием диэтилового эфира в качестве растворителя.

Дополнительные стадии способов

В дополнительных стадиях способов, осуществляемых, когда это требуется, содержащиеся в исходных соединениях функциональные группы, которые не должны принимать участие в реакции, могут находиться в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или несколькими защитными группами. В дальнейшем эти защитные группы полностью или частично удаляют в соответствии с одним из известных методов.

Защитные группы и методы, по которым их вводят и удаляют, описаны, например, в работах "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Лондон, Нью-Йорк (1973), "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, издание 4-ое, том 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт 1974, и Theodora W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1981). Особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко удалены, т.е. без протекания нежелательных побочных реакций, например вследствие сольволиза, восстановления, фотолиза или, по другому варианту, в физиологических условиях.

Однако конечные продукты формулы I тоже могут содержать заместители, которые также могут быть использованы в качестве защитных групп в исходных материалах для получения других конечных продуктов формулы I. Таким образом, в объеме данного текста понятием "защитная группа" во всех случаях, если не указано иное, обозначают только легко удаляемую группу, которая не содержится в конкретном целевом конечном продукте формулы I.

Соединение формулы I можно превращать в соответствующий N-оксид. Эту реакцию проводят с использованием подходящего окислителя, предпочтительно пероксида, например м-хлорпербензойной кислоты, в приемлемом растворителе, например в галоидированном углеводороде, как правило, в хлороформе или дихлорметане, или в (низш.)алканкарбоновой кислоте, как правило в уксусной кислоте, предпочтительно при температуре в пределах 0°С и температуры кипения реакционной смеси, преимущественно при примерно КТ.

Общие условия осуществления способов

Все представленные в настоящем описании стадии способов можно осуществлять в известных реакционных условиях, предпочтительно в конкретно упомянутых условиях, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно тех, которые инертны в отношении используемых реагентов и способны их растворять, в отсутствие или при наличии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализующих агентов, например ионообменников, как правило, катионообменников, например в форме Н, в зависимости от типа реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в интервале от -100°С до примерно 190°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 150°С, в частности от -80 до -60°С, при КТ, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, под атмосферным давлением или в закрытом сосуде, а если необходимо, под повышенным давлением, и/или в инертной атмосфере, например в аргоне или азоте.

Объектом изобретения являются также те варианты способа, в которых начинают с соединения, которое может быть получено на любой стадии в качестве промежуточного продукта, и осуществляют недостающие стадии или прекращают осуществление способа на любой стадии, или получают исходный материал в реакционных условиях, или используют упомянутый исходный материал в форме реакционноспособного производного или соли, или получают соединение, которое может быть получено с помощью способа в соответствии с изобретением в этих технологических условиях, после чего соединение обрабатывают in situ. В предпочтительном варианте начинают с тех исходных материалов, обработка которых приводит к образованию соединений, представленных в настоящем описании выше в качестве предпочтительных.

В предпочтительном варианте соединение формулы I (или его N-оксид) получают в соответствии со способами и стадиями способов, указанными в примерах.

Соединения формулы I (или их N-оксиды), включая их соли, могут быть также получены в форме гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (находятся в форме сольватов).

Исходные материалы

Аналогичным образом объектом настоящего изобретения являются новые исходные материалы и/или промежуточные продукты, а также способы их получения. В предпочтительном варианте используют такие исходные материалы и реакционные условия выбирают таким образом, чтобы иметь возможность получить предпочтительные соединения.

Исходные материалы, используемые в вышеописанных способах от а) до с), известны, могут быть получены в соответствии с известными способами (см. также WO 97/28161) или технически доступны; их можно получить, в частности, с использованием способов, которые описаны в примерах.

При получении исходных материалов существующие функциональные группы, которые не принимают участия в реакции, должны быть, если необходимо, защищены. Предпочтительные защитные группы, их введение и их удаление описаны выше или в примерах. Вместо соответствующих исходных материалов и промежуточных продуктов для реакции могут также быть использованы их соли при условии наличия солеобразующих групп, а также возможности реакции с солью. Когда в настоящем описании выше и в дальнейшем использовано понятие "исходные материалы", оно всегда охватывает, насколько это приемлемо и возможно, их соли.

Соединение формулы II может быть получено, например, реакцией соединения формулы VIII

в которой n, R₁, R₃, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I, с фталимидом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в инертном растворителе, например в сухом тетрагидрофуране, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при КТ.

Соединение формулы VIII может быть получено в соответствии со способом р) или с).

Соединение формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает моно- или дизамещенную аминогруппу, Y обозначает атом кислорода, a Z отсутствует или обозначает (низш.)алкил, может быть получено в соответствии со способом б).

Соединение формулы IV может быть получено, например, реакцией соединения формулы VIII с п-толуолсульфонилгалогенидом, предпочтительно п-толуолсульфонилхлоридом, в инертном растворителе, например в пиридине, предпочтительно при -20°С.

Соединение формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, может быть получено в соответствии со способом а).

Соединение формулы I, в которой R₂ обозначает радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает имидазол-1-ил, Y обозначает атом кислорода, а Z обозначает амино(низш.)алкил, может быть получено, например, реакцией соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с 1,1-карбонилдиимидазолом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, например в ацетонитриле, и в инертной атмосфере, например в аргоне, предпочтительно при КТ.

Соединение формулы V может быть получено, например, реакцией соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш-)алкил, с гало(низш.)алкилкарбонилгалогенидом, предпочтительно с хлор(низш.)алкилкарбонилхлоридом, в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, например в ацетонитриле, предпочтительно при КТ.

Соединение формулы VI может быть получено, например, реакцией соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с соединением формулы гало(низш.)алкил-N=С=Y, в которой Y обозначает атом кислорода или серы, а предпочтительным галогеном являются атомы хлора и брома, в инертном растворителе, например в ацетонитриле, предпочтительно при КТ.

Соединение формулы VII может быть получено, например, реакцией соединения формулы I, в которой R₂ обозначает амино(низш.)алкил, с гало(низш.)алкилгалоидформиатом, предпочтительно с бром(низш.)алкилхлорформиатом, в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, например в дихлорметане, предпочтительно при КТ.

Остальные исходные материалы известны, могут быть получены в соответствии с известными способами или технически доступны, или, в частности, их можно получить с использованием способов, которые описаны в примерах.

Фармацевтические композиции, способы, применения и сочетания

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, которые в качестве действующего компонента включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и которые можно использовать, в частности, при лечении заболеваний, упомянутых в начале описания.

Объектом настоящего изобретения являются также пролекарства на основе соединения формулы I, которые in vivo превращаются в соединение формулы I. Таким образом, любую ссылку на соединение формулы I следует также понимать как ссылку на соответствующие пролекарства на основе соединения формулы I как на приемлемые и целесообразные.

Особенно предпочтительны композиции для энтерального введения, в частности назального, трансбуккального, ректального или, в частности, орального введения, и для парентерального введения, в частности внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, теплокровным животным, в частности людям. Такие композиции включают действующий компонент самостоятельно или, что предпочтительно, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Доза действующего компонента зависит от заболевания, от которого предусмотрено лечение, и от вида животного, его возраста, массы и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных и от пути введения в организм.

Объектом изобретения являются также соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли как таковые или в форме фармацевтической композиции, предусмотренной для применения в способе профилактического или преимущественно терапевтического лечения организма человека или животного, способ его получения (преимущественно в форме композиций для лечения опухолей) и способ лечения от вышеупомянутых болезней, главным образом опухолевых заболеваний, преимущественно тех, которые упомянуты выше.

Объектом изобретения являются также способы и применение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей при приготовлении фармацевтических композиций, которые в качестве действующего компонента (действующего вещества) включают соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.

При необходимости упомянутые фармацевтические композиции могут также включать другие действующие компоненты, такие как другие химиотерапевтические лекарственные средства, и/или могут быть использованы в сочетании с известными терапевтическими способами, например при введении гормональных лекарственных средств или облучении.

Предпочтение отдают фармацевтической композиции, которая приемлема для введения в организм теплокровным животным, преимущественно людям или имеющим промышленную ценность млекопитающим, страдающим заболеванием, которое чувствительно к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток, которое относится, в частности, к опухолевым заболеванием, включающей эффективное количество соединения формулы I для ингибирования IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток или его фармацевтически приемлемой соли совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Подобным же образом предпочтительна фармацевтическая композиция для профилактического или преимущественно терапевтического лечения от относящихся к опухолевым и другим пролиферативным заболеваниям теплокровного животного, преимущественно человека или имеющего промышленную ценность млекопитающего, которому требуется такое лечение, в особенности страдающего таким заболеванием, включающая в качестве действующего компонента в количестве, которое является профилактически или преимущественно терапевтически эффективным при упомянутых заболеваниях, новое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтические композиции включают от приблизительно 1 до приблизительно 95% действующего компонента, причем препараты для введения в дозах на один прием в предпочтительном варианте включают от приблизительно 20 до приблизительно 90% действующего компонента, а препараты, отличные от препаратов типа в дозах на один прием, в предпочтительном варианте включают от приблизительно 5 до приблизительно 20% действующего компонента. Препаратами в дозах на один прием являются, например, таблетки с покрытием и без покрытия, ампулы, пузырьки, суппозитории или капсулы. Примерами служат капсулы, содержащие от примерно 0,05 до примерно 1,0 г действующего вещества.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят по методам, которые известны, например по обычным методам смешения, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.

Аналогичным образом объектом изобретения является способ или метод лечения одного из патологических состояний, упомянутых в настоящем описании выше, преимущественно заболевания, которое чувствительно к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток, в частности относящегося к соответствующим опухолевым заболеваниям. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в организм как таковые или в форме фармацевтических композиций с профилактическими или терапевтическими целями, предпочтительно в количестве, эффективном при упомянутых заболеваниях, теплокровным животным, например человеку, которому требуется такое лечение, причем эти соединения используют преимущественно в форме фармацевтических композиций. В случае индивидуума, масса тела которого составляет примерно 70 кг, ежедневно вводимая доза соединения по настоящему изобретению равна от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 г, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 г.

Объектом настоящего изобретения является также, в частности, применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, преимущественно соединения формулы I, которое, как сказано, является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли самостоятельно или в форме фармацевтической композиции с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, с целью терапевтической, а также профилактической помощи при одном или нескольких заболеваниях, упомянутых в настоящем описании выше, предпочтительно при заболевании, которое чувствительно к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток, преимущественно относящемуся к опухолевым заболеваниям, если, в частности, упомянутое заболевание чувствительно к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток.

Объектом настоящего изобретения является также, в частности, применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, преимущественно соединения формулы I, которое, как сказано, является предпочтительным, или его фармацевтически приемлемой соли, при приготовлении фармацевтической композиции с целью терапевтической, а также профилактической помощи при одном или нескольких заболеваниях, упомянутых в настоящем описании выше, преимущественно относящемуся к опухолевым заболеваниям, если, в частности, упомянутое заболевание чувствительно к ингибированию IGF-IR тирозинкиназы или IGF-IR-зависимой пролиферации клеток.

Соединения формулы I могут быть также эффективно использованы в сочетании с другими антипролиферативными средствами. Такие антипролиферативые средства включают, хотя ими их список не ограничен, ингибиторы ароматаз, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, средства воздействия на микротрубочки, алкилирующие агенты, ингибиторы диацетилазы гистона, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы COX-2, MMP ингибиторы, ингибиторы mTOR, антибластомные антиметаболиты, соединения платины, содинения, понижающие активность протеинкиназы и, кроме того, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бенгамиды, бисфосфонаты и трастузумаб.

Понятие "ингибиторы ароматазы" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, относится к соединениям, которые ингибируют продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростенедиона и тестостерона соответственно в эстрон и эстрадиол. Это понятие охватывает, хотя ими их список не ограничен, стероиды, преимущественно экземестан и форместан, в частности нестероиды, преимущественно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол, в частности летрозол. Экземестан может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком AROMASIN™. Форместан может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком LENTARON™. Фадрозол может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком AFEMA™. Анастрозол можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком ARIMIDEX™. Летрозол может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком FEMARA™ или FEMAR™. Аминоглутетимид может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком ORIMETEN™.

Соединения по изобретению, включающее противоопухолевые средства, которые являются ингибиторами ароматазы, могут быть, в частности, полезны при лечении рака груди позитивным рецептором гормона.

Понятие "антиэстрогены" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, относится к соединениям, которые конкурируют с влиянием эстрогена на уровне рецептора эстрогена. Понятие охватывает, хотя ими их список не ограничен, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает в продажу, в частности под товарным знаком NOLVADEX™. Ралоксифенгидрохлорид можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком EVISTA™. Фулвестрант может быть приготовлен так, как изложено в US 4659516, или он может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком FASLODEX™.

Понятие "ингибиторы топоизомеразы I" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптозецина и PNU-166148 (соединение А1 в WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком CAMPTOSAR™. Топотекан можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком HYCAMTIN™.

Понятие "ингибиторы топоизомеразы II" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, доксорубицинантрациклины (включая липосомальные композиции, например CAELYX™), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, митоксантрон и лозоксантронантрахиноны, и этопозид- и тенипозидподофиллотоксины. Этопозид может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком ETOPOPHOS™. Тенипозид может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности, под товарным знаком VM 26-BRISTOL™. Доксорубицин можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком ADRIBLASTIN™. Эпирубицин может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, например под товарным знаком FARMORUBICIN™. Идарубицин можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком ZAVBDOS™. Митоксантрон может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности, под товарным знаком NOVANTRON™.

Понятие "средства воздействия на микротрубочки" относится к стабилизирующим и дестабилизирующим микротрубочки средствам, охватывающим, хотя ими их список не ограничен, паклитаксел- и досетакселтаксаны, винкаалкалоиды, например винбластин, в частности винбластинсульфат, винкристин, в частности винкристинсульфат, и винорелбин, дискодермолид и эпотилоны, такие как эпотилон В и D. Доцетаксел может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком TAXOTBRE™. Винбластинсульфат можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, например под товарным знаком VINBLASTIN R.P.™. Винкристинсульфат может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком PARMISTIN™. Дискодермолид может быть приготовлен, например, так, как изложено в US 5010099.

Понятие "алкилирующие агенты" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан. Циклофосфамид может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком CYCLOSTIN™. Ифосфамид можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком HOLOXAN™.

Понятие "ингибиторы деацетилазы гистона" относится к соединениям, которые ингибируют деацетилазу гистона и которые обладают антипролиферативным действием.

Понятие "ингибиторы фарнезилтрансферазы" относится к соединениям, которые ингибируют фарнезилтрансферазу и которые обладают антипролиферативным действием.

Понятие "ингибиторы СОХ-2" относится к соединениям, которые ингибируют фермент циклооксигеназу типа 2 (СОХ-2) и которые обладают антипролиферативным действием, в частности целекоксиб (Celebrex^®) и рофекоксиб (Vioxx®).

Понятие "ингибиторы ММР" относится к соединениям, которые ингибируют матриксметаллопротеиназу (ММР) и которые обладают антипролиферативным действием.

Понятие "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые у млекопитающих ингибируют клетки-мишени рапамуцина (mTOR) и которые обладают антипролиферативным действием, такие как сиролимус (Rapamune^® ), эверолимус (Certican™), CCI-779 и АВТ578.

Понятие "антибластомные антиметаболиты" охватывает, хотя ими их список не ограничен, 5-фторурацил, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, кладрибин, цитарабин, флударабинфосфат, фторуридин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли этих соединений, а кроме того, ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) и OGT719.

Понятие "соединения платина" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком CARBOPLAT™. Оксалиплатин можно вводить, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком ELOXATIN™.

Понятие "соединения, понижающие активность протеинкиназы и, кроме того, антиангиогенные соединения" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, охватывает, хотя ими их список не ограничен, соединения, которые снижают активность, например васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), эпидермиального фактора роста (EGF) и c-Src, и антиангиогенные соединения, обладающие другим механизмом действия, чем снижение активности протеинкиназы.

Соединения, которые понижают активность VEGF, представляют собой преимущественно соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, в частности активность тирозинкиназы рецептора VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF. Эти соединения, белки и моноклональные антитела в общем и конкретно представлены, в частности, в WO 98/35958 (описаны соединения формулы I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и ЕР 0769947; они также описаны в работе M.Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, в работе F.Yuan и др. в Proc.Natl.Acad.Sci. USA, том 93, cc.14765-14770, декабрь 1996, в работе Z.Zhu и др. в Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, и в работе J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1, ее. 14-21, 1999; в WO 00/37502 и WO 94/10202; Angiostatin™ описан в работе M.S.O'Reilly и др. в Cell 79, 1994, 315-328; а Endostatin™ описан в работе M.S.O'Reilly и др. в Cell 88, 1997, 277-285;

соединения, которые понижают активность EGF, представляют собой преимущественно соединения, которые ингибируют рецептор EGF, в частности активность тирозинкиназы рецептора EGF, и соединения, связывающиеся с EGF, и являются в частности такими соединениями, которые в общем и конкретно описаны в WO 97/02266 (описаны соединения формулы IV), ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, а преимущественно WO 96/33980;

соединения, которые понижают активность c-Src, включают, хотя ими их список не ограничен, соединения, ингибирующие активность протеин-тирозинкиназы c-Src, как изложено ниже, и ингибиторы взаимодействия SH2, такие как те, что описаны в WO 97/07131 и WO 97/08193;

соединения, ингибирующие активность протеин-тирозин-киназы c-Src, включают, хотя ими их список не ограничен, соединения, принадлежащие по строению к классам пирролопиримидинов, преимущественно пирроло[2,3-d]пиримидинов, пуринов, пиразопиримидинов, преимущественно пиразо[3,4-d]пиримидинов, и пиразопиримидинов, в частности пиразо[3,4-d]пиримидинов и пиридопиримидинов, в основном пиридо[2,3-d]пиримидинов. В предпочтительном варианте упомянутое понятие относится к соединениям, описанным в WO 96/10028, WO 97/28161, W097/32879 и W097/49706;

антиангиогенные соединения, обладающие другим механизмом действия, чем снижение активности протеинкиназы, включают, например, хотя ими их список не ограничен, талидомид (THALOMID), SU5416 и целекоксиб (Celebrex).

Понятие "гонадорелиновые агонисты" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерелин описан в US 4100274 и может быть введен, например, в том виде, в котором он поступает на рынок, в частности под товарным знаком ZOLADEX. Абареликс может быть приготовлен, например, так, как изложено в US 5843901.

Понятие "антиандрогены" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, бикалутамид (CASODEX™), который может быть приготовлен, например, так, как изложено в US 4636505.

Понятие "бенгамиды" относится к бенгамидам и их производным, обладающим антипролиферативными свойствами, и охватывает, хотя ими их список не ограничен, соединения, которые в общем и конкретно описаны в WO 00/29382, причем предпочтительны соединения, описанные в примере 1 WO 00/29382.

Понятие "бисфосфонаты" в том смысле, в котором оно использовано в настоящем описании, включает, хотя ими их список не ограничен, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. "Этридроновая кислота" может быть введена, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, например под товарным знаком DIDRONEL™. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком BONEFOS™. "Тилудроновая кислота" может быть введена, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком SKELID™. "Памидроновая кислота" может быть введена, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком AREDIA™. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком FOSAMAX™. "Ибандроновая кислота" может быть введена, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком BONDRANAT™. "Ризедроновая кислота" может быть введена, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком ACTONEL™. "Золедроновую кислоту" можно вводить, например, в том виде, в котором она поставляется на рынок, в частности под товарным знаком ZOMETA™.

"Трастузумаб" можно вводить, например, в том виде, в котором он поставляется на рынок, в частности под товарным знаком HERCEPTIN™.

Для лечения AML соединения формулы I можно использовать в сочетании со стандартными терапевтическими средствами от лейкемии, преимущественно в сочетании с терапевтическими средствами, используемыми для лечения AML. Так, в частности, соединения формулы I можно вводить, например, в сочетании с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственнымие средствами, применяемыми для лечения AML, такими как даунорубицин, адриамицин, Ара-С, ВП-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин и карбоплатинум.

Строение действующих веществ, идентифицированных номерами кодов, общее и торговое название могут быть взяты из современного издания соответствующего полного перечня "The Merck Index" или из базы данных, например международных патентов (например, из IMS World Publication).

Вышеупомянутые соединения, которые можно использовать в сочетании с соединением формулы I, можно получать и вводить в организм так, как изложено в литературе, посвященной данной области техники, в частности в указанных выше документах.

Примеры

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Температуру измеряют в градусах Цельсия. Во всех случаях, если не указано иное, реакции протекают при КТ.

Условия аналитической ВЭЖХ.

Град.1: линейный градиент в течение 14 мин MeCN/0,1% ТФК и Н₂О/0,1% ТФК от 1:4 до 1:0 и в течение 5 мин при 1:0, определение при 215 нм, скорость потока: 1,0 мл/мин. Колонка: колонка C18 Nucleosil (250×4,6 мм, 5 мкм, 100 Å).

Град.2: линейный градиент в течение 7 мин MeCN/0,09% ТФК и Н₂O/0,1% ТФК от 1:49 до 1:0 и в течение 3 мин при 1:0, определение при 215 нм, скорость потока: 2,0 мл/мин. Колонка: колонка C18 Nucleosil (250×4,6 мм, 5 мкм, 100 Å).

Кратковременный: линейный градиент в течение 5 мин MeCN/0,1% ТФК и Н₂O/0,1% ТФК от 1:4 до 1:0 и в течение 1 мин при 1:0, определение при 215 нм, скорость потока: 1,0 мл/мин. Колонка: колонка С18 Nucleosil (70×4 мм, 3 мкм, 100 Å).

Град.25: изократно в течение 25 мин MeCN/0,l% ТФК и Н₂О/0,1% ТФК 1:1, определение при 215 нм, скорость потока: 1,0 мл/мин. Колонка: колонка С18 Nucleosil (250×4,6 мм, 5 мкм, 100 Å).

Использованные сокращения и аббревиатуры имеют следующие значения: водн.водный

МС-ПЭ масс-спектроскопия с ионизацией пучком электронов

ччас (часы)Meметилминминута (минуты)t_пточка плавленияКТкомнатная температураТФтрифторуксусная кислотаТГтетрагидрофуран (перегнанный над  Na/бензофеномt_Rвремя удерживанияобобъем

Пример 1

В раствор 3,84 г (7,25 ммоль) цис-2-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изоиндол-1,3-диона в 100 мл сухого этанола при КТ и в аргоновой атмосфере по каплям добавляют 3,75 г (3,64 мл; 74,96 ммоль) гидразинмоногидрата. По истечении 2 ч большая часть исходного материала все еще не растворяется, и в смесь дополнительно добавляют 1,6 мл гидразинмоногидрата (общее количество: 14,8 экв.). Реакцию завершают по прошествии 20 ч. Бесцветный осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат выпаривают досуха и сырое соединение очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол/водный концентрированный аммиак в соотношении 90:10:1) с получением цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,47 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀ = 400; ¹H-ЯМР (CDCI₃): 8,31/s (1H); 7,3-7,5/m (6H); 7,12/s (1H); 7,05-7,08/2 пика (2Н); 6,99/m (1H); 5,17/m (1H); 5,14/s (2H); 5,04/широкий s (2H); 2,87/d (2H); 2,75-2,65/m (2H); 2,2-2,1/m (2H); 1,55/широкий s (2H).

Стадия 1.1

В раствор 3,5 г (8,74 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола, который получают аналогично примеру 47(6) заявки WO 97/28161, в 70 мл сухого ТГФ в аргоновой атмосфере добавляют 2,75 г (10,5 ммоль) трифенилфосфина и 1,54 г (10,5 ммоль) фталимида; в смесь по каплям добавляют 1,9 г (1,71 мл; 10,5 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (96%-ного). После перемешивания в течение 16 ч при КТ раствор концентрируют досуха и сырое соединение очищают экспресс-хроматографией (этилацетат) с получением цис-2-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} изоиндол-1,3-диона.

Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,96 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=529,9.

Пример 2

В раствор 4,15 г (7,83 ммоль) транс-2-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изоиндол-1,3-диона в 100 мл сухого этанола при КТ и в аргоновой атмосфере по каплям добавляют 5,87 г (5,7 мл; 117,5 ммоль) гидразинмоногидрата. По истечении 20 мин весь исходный материал растворяется и после 20 ч перемешивания при КТ реакцию завершают. Бесцветный осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат выпаривают досуха и сырое соединение очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол/NH₄ОН_водн. в соотношении 90:10:1) с получением транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,50 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=400; ¹H-ЯМР (CDCI₃): 8,30/s (1Н); 7,3-7,5/m (6Н); 7,20/s (1Н); 7,05-7,15/2 пика (2Н); 6,99/m (1Н); 5,41/m (1Н); 5,14/s (2Н); 5,04/широкий s (2Н); 2,98/d (2Н); 2,54-2,69/m (2Н); 2,35-2,54/m (3Н); 1,73/широкий s (2H).

Стадия 2.1

В раствор 5 г (12,48 ммоль) транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола, который получают аналогично примеру 47(6) заявки WO 97/28161, в 100 мл сухого ТГФ в аргоновой атмосфере добавляют 4,91 г (18,72 ммоль) трифенилфосфина и 2,75 г (18,7 ммоль) фталимида; в смесь по каплям добавляют 3,36 г (3,02 мл; 18,7 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (96%-ного). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и сырое соединение очищают экспресс-хроматографией (этилацетат) с получением транс-2-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изоиндол-1,3-диона. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=12,12 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=529,9.

Пример 3

В раствор 45 мг (0,11 ммоль) цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 36 мг (0,12 ммоль) 0-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората и 39 мкл (0,23 ммоль) диизопропилэтиламина. В смесь добавляют 40 мкл 5,6 М раствора диметиламина. После перемешивания раствора в течение 15 мин при КТ осуществляют обработку разделением между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением диметиламида цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,81 мин (Град. 2); МС-ПЭ: m/e₀=442,0.

Стадия 3.1

Смесь метиловых эфиров цис-/транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты готовят аналогично примеру 47(а) заявки WO 97/28161. Из цис-/транс-смеси метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты выделяют хроматографией на силикагеле (трет-бутилметиловый эфир/этилацетат в соотношении 1:1). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,59 мин (Град.1); МС-ПЭ m/e₀=429.

Стадия 3.2

0,1 г (0,23 ммоль) метилового эфира цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты растворяют в 1,8 мл ТГФ/1 М LiOH (в объемном соотношении 1:1). После перемешивания при КТ в течение 15 мин 2н. HCl значение рН раствора доводят до 6 и фильтрованием суспензии получают цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновую кислоту. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,61 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=415,0.

Пример 4

Диметиламид транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 3 с использованием в качестве исходного материала метилового эфира транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты [данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,71 мин (Град.1); МС-ПЭ m/е₀=429], который выделяют из цис-/транс-смеси (пример 47(а) заявки WO 97/28161) хроматографией на силикагеле (трет-бутилметиловый эфир/этилацетат в соотношении 1:1). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,90 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,0.

Пример 5

Метиламид цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 3 с использованием 8,03 М раствора метиламина в этаноле. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,55 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=428,1.

Пример 6

Метиламид транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты получают так, как изложено в примере 3, с использованием в качестве исходного материала транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты и с использованием 8,03 М раствора метиламина в этаноле. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,60 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=428,1.

Пример 7

Раствор 42 мг (0,095 ммоль) диметиламида цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты в 2 мл безводного ТГФ при 0°С по каплям добавляют к 10 мг алюмогидрида лития, суспендированного в 2 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь медленно, в течение ночи, нагревают до КТ. Для обработки реакционную смесь охлаждают до 0°С, а затем в нее последовательно добавляют воды и 15%-ного раствора NaOH. Раствор разделяют между водой и этилацетатом. В результате сушки органического слоя над сульфатом магния, концентрирования под вакуумом и очистки жидкостной хроматографией под умеренным давлением получают цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,98 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=428,1.

Пример 8

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 7 с использованием в качестве исходного материала диметиламида транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,00 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=428,1.

Пример 9

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-метиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 7 с использованием в качестве исходного материала метиламида цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,96 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=414,1.

Пример 10

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-метиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 7 с использованием в качестве исходного материала метиламида транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,95 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=414,1.

Пример 11

В раствор 110 мг (0,275 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 5 мл ацетонитрила добавляют 72 мг (0,230 ммоль)]N,N'-бистрет-бутоксикарбонил-1-гуанилпиразола (фирма Advanced CheniTech Europe, Махелен, Бельгия). По истечении 16 ч выдержки при КТ смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водой.

Водные фазы выбрасывают, а органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ. Сырую смесь очищают жидкостной хроматографией под умеренным давлением с получением транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}гуанидина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,12 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,0.

Пример 12

цис-N-{3-[4-амино-5-{3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}гуанидин получают аналогично примеру 11 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,07 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,0.

Пример 13

В раствор 50 мг (0,125 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 2 мл сухого дихлорметана при 0°С и в аргоновой атмосфере вводят 10 мкл (0,131 ммоль) метансульфохлорида и 44 мкл (0,313 ммоль) триэтиламина. По истечении 20 ч проводят обработку разделением между водой и дихлорметаном. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол в соотношении 9:1) с получением транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)метансульфонамида. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,66 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=478,0.

Пример 14

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)метансульфонамид получают аналогично примеру 13 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,84 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=478,0.

Пример 15

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-4-метоксибензолсульфонамид получают аналогично примеру 13 с использованием п-метоксифенилсульфохлорида. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,1 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=569,9.

Пример 16

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-4-метилбензолсульфонамид получают аналогично примеру 13 с использованием п-толуолсульфохлорида. Данные аналитического ВЭЖХ: t_R=11,44 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=554.

Пример 17

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-4-нитробензолсульфонамид получают аналогично примеру 13 с использованием п-нитрофенилсульфохлорида. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,25 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=584,9.

Пример 18

транс-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)амид пропан-2-сульфоновой кислоты получают аналогично примеру 13 с использованием 2-пропансульфохлорида. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,14 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=505,9.

Пример 19

транс-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)амид этансульфоновой кислоты получают аналогично примеру 13 с использованием этансульфохлорида. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,77 мин (Град. 1); МС-ПЭ: m/e₀=492,0.

Пример 20

N-диметилсульфамид-транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид получают аналогично примеру 13 с использованием диметилсульфамоилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,18 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/e₀=506,9.

Пример 21

N-диметилсульфамид-цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид получают аналогично примеру 13 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и диметилсульфамоилхлорида (фирма Fluka, Бухе, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,15 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=506,9.

Пример 22

В раствор 50 мг (0,125 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 2 мл сухого дихлорметана при КТ добавляют 12 мкл (0,150 ммоль) метилхлорформиата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) и 21 мкл (0,150 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 2 ч при КТ осуществляют обработку разделением между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением метилового эфира транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)карбаминовой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,08 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=458,0.

Пример 23

Метиловый эфир цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 22 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,03 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=458,0.

Пример 24

2-Метоксиэтиловый эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 22 с использованием 2-метоксиэтилхлорформиата (фирма TCI America, Портланд, шт. Орегон, США). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,04 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=502,0.

Пример 25

2-Метоксиэтиловый эфир цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 22 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 2-метоксиэтилхлорформиата (фирма TCI America, Портланд, шт. Орегон, США). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,02 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=502,0.

Пример 26

В раствор 50 мг (0,125 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 4 мл сухого ацетонитрила при КТ добавляют 16 мкл (0,2 ммоль) этилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). После перемешивания в течение 16 ч при КТ осуществляют обработку разделением между водой и этилацетатомом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-этилмочевины.

Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,77 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=471,1.

Пример 27

цис-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-этилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,71 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=471,0.

Пример 28

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-пропилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием н-пропилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,39 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=485,0.

Пример 29

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-пропилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и н-пропилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,33 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=484,9.

Пример 30

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-изопропилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием 2-пропилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,28 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=485,0.

Пример 31

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-изопропилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 2-пропилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,37 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=484,9.

Пример 32

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бутилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием н-бутилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,53 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=499,0.

Пример 33

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бутилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и н-бутилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,54 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=499,0.

Пример 34

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-трет-бутилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием трет-бутилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,60 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=499,0.

Пример 35

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-трет-бутилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и трет-бутилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,61 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=499,0.

Пример 36

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бензилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием бензилизоцианата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,88 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=532,9.

Пример 37

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-метилбензил)мочевину получают аналогично примеру 26 с использованием 3-метилбензилизоцианата (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,50 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=546,9.

Пример 38

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-метилбензил)мочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 3-метилбензилизоцианата (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,45 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=546,9.

Пример 39

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-(4-метоксибензил)мочевину получают аналогично примеру 26 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 4-метоксибензилизоцианата (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,21 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=562,9.

Пример 40

В раствор 41 мг (0,075 ммоль) транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-бромэтил)мочевины, которую получают аналогично примеру 26 с использованием 2-бромэтилизоцианата (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария), в 5 мл этанола добавляют 33 мкл (0,375 ммоль) морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и сырую смесь очищают жидкостной хроматографией под умеренным давлением с получением транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,12 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=555,9.

Пример 41

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,04 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=555,9.

Пример 42

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-диметиламиноэтил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием диметиламина (5,6 М раствор в этаноле; фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,08 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=514,0.

Пример 43

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-диметиламиноэтил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и диметиламина (5,6 М раствор в этаноле; фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,98 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=514,0.

Пример 44

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-морфолин-4-илпропил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием 3-хлорпропилизоцианата (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,12 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=569,9.

Пример 45

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-морфолин-4-илпропил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 3-хлорпропилизоцианата. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,93 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=570,0.

Пример 46

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-диметиламинопропил)мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием 3-хлорпропилизоцианата и диметиламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,09 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=528,0.

Пример 47

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-диметиламинопропил) мочевину получают аналогично примеру 40 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина, 3-хлорпропилизоцианата и диметиламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,95 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=528,0.

Пример 48

В раствор 50 мг (0,125 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 5 мл метанола добавляют 45 мг (0,561 ммоль) цианата калия (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение одной недели. После концентрирования досуха остаток очищают экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол в соотношении 9:1) с получением транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}мочевины. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,43 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=443,0.

Пример 49

цис-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}мочевину получают аналогично примеру 48 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,37 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,9.

Пример 50

В раствор 50 мг (0,125 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 2 мл безводного N,N-диметилформамида вводят 13 мкл (0,138 ммоль) уксусного ангидрида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). После перемешивания в течение 1 ч при КТ осуществляют обработку разделением между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}ацетамида.

Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,65 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,0.

Пример 51

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}ацетамид получают аналогично примеру 50 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,59 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=442,0.

Пример 52

транс-N-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} изобутирамид получают аналогично примеру 50 с использованием изобутирилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,00 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=470,0.

Пример 53

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изобутирамид получают аналогично примеру 50 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и изобутирилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,95 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=470,0.

Пример 54

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2,2-диметилпропионамид получают аналогично примеру 50 с использованием пивалоилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,30 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=484,0.

Пример 55

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-2,2-диметилпропионамид получают аналогично примеру 50 с использованием цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и пивалоилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,25 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=484,0.

Пример 56

48 мг (0,1 ммоль) транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-хлорацетамида и 25 мкл (0,3 ммоль) пиперидина в 5 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-пиперидин-1-илацетамид получают после очистки сырой смеси жидкостной хроматографией под умеренным давлением. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,17 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=525,0.

Стадия 56.1

В суспензию 210 мг (0,53 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 10 мл ацетонитрила вводят 49 мкл (0,61 ммоль) хлорацетилхлорида (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) и 85 мкл (0,61 ммоль) триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 ч при КТ. транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-хлорацетамид получают после очистки сырой смеси жидкостной хроматографией под умеренным давлением. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,94 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=476,0.

Пример 57

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-пиперидин-1-илацетамид получают аналогично примеру 56 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,14 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=525,0.

Пример 58

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-морфолин-4-илацетамид получают аналогично примеру 56 с использованием морфолина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,03 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=526,9.

Пример 59

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-морфолин-4-илацетамид получают аналогично примеру 56 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и с использованием морфолина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,98 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=527,0.

Пример 60

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид получают аналогично примеру 56 с использованием 1-метилпиперазина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,87 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=539,9.

Пример 61

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид получают аналогично примеру 56 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и с использованием 1-метилпиперазина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,83 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=539,9.

Пример 62

Раствор 50 мг (0,09 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты в 1 мл морфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) перемешивают при КТ в течение 72 ч. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают экспресс-хроматографией (этилацетат/метанол/NH₄OH_водн. в соотношении 95:5:1) с получением транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-морфолин-4-илметилцикло бутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,29 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=470,0.

Стадия 62.1

200 мг (0,49 ммоль) транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил)метанола, который получают аналогично примеру 47(6) заявки WO 97/28161, растворяют в 2 мл пиридина и раствор охлаждают до -20°С. В этот раствор добавляют 153 мг (0,8 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и реакционную смесь оставляют на ночь в морозильной камере при -20°С. Затем добавляют 10 мл охлажденной льдом воды и смесь экстрагируют холодным дихлорметаном. Водную фазу выбрасывают, а органическую фазу промывают холодной водой/2н. H₂SO₄ и водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки используют на следующей стадии. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=13,09 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=554,9.

Пример 63

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-пиперидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием пиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,93 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=468,0.

Пример 64

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием пирролидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,59 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=454,0.

Пример 65

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием 1-метилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,68 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=483,3.

Пример 66

50 мг (0,09 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и 34 мг (0,225 ммоль) адамантан-1-иламина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в 1 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 18 ч при КТ и в течение 24 ч при 60°С. Добавляют дополнительное количество адамантан-1-иламина (34 мг) и перемешивание продолжают в течение 24 ч при 120°С. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают экспресс-хроматографией (этилацетат/метанол/NH₄ОН_водн. в соотношении 95:5:1) с получением транс-7-[3-(адамантан-1-иламинометил)циклобутил]-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-лирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,14 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=533,9.

Пример 67

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол получают аналогично примеру 62 с использованием 4-гидроксипиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,52 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=484,2.

Пример 68

транс-7-(3-Азепан-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием гексаметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,49 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=482,3.

Пример 69

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием 2,5-диметилпирролидина (цис-/транс-) (фирма Brunswig Chemie, Базель, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,38 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=482,2.

Пример 70

транс-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием триметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,89 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=440,2.

Пример 71

Амид транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 62 с использованием R,S-нипекотамида (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,52 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=511,0.

Пример 72

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием 1-(2-пиридил)пиперазина (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,15 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=546,2.

Пример 73

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-тиоморфолин-4-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием тиоморфолина (фирма Pluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,26 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=486,2.

Пример 74

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием цис-/транс-2,6-диметилморфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,39 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=498,2.

Пример 75

Амид транс-(8)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 62 с использованием L-пролинамида (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,56 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=497,2.

Пример 76

цис-7-(3-Азепан-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 62 с использованием в качестве исходного материала цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил} метанола, который получают аналогично примеру 47(6) заявки WO 97/28161, и гексаметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,51 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=482,2.

Пример 77

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол получают аналогично примеру 76 с использованием 4-гидроксипиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,36 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=484,2.

Пример 78

Этиловый эфир цис-4-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперазин-1-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 76 с использованием 1-этоксикарбонилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,23 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=541,2.

Пример 79

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(4-фенилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием 1-фенилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,24 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=545,1.

Пример 80

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием 1-метилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,87 мин (Град. 1); МС-ПЭ: m/е₀=483,2.

Пример 81

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-тиоморфолин-4-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием тиоморфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,08 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=486,1.

Пример 82

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием цис-/транс-2,6-диметилморфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,27 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=498,2.

Пример 83

Амид цис-(R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 76 с использованием L-пролинамида (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,53 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=497,1.

Пример 84

Амид цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 76 с использованием L,D-нипекотамида (фирма Aldrich, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,46 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=511,2.

Пример 85

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-этоксиацетамид получают с использованием в качестве исходного материала транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и этоксиуксусной кислоты (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в соответствии с методом, известным в данной области техники (M.Bodanszky в Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,07 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=486,2.

Пример 86

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид получают с использованием в качестве исходного материала транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и 2-(2-метоксиэтокси)уксусной кислоты (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в соответствии с методом, известным в данной области техники (M.Bodanszky в Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,91 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=516,2.

Пример 87

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-метилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием в качестве исходного материала метилизоцианата (фирма ChemService Inc., Уэст-Честер, шт.Пенсильвания, США). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,55 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=457,0.

Пример 88

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-метилмочевину получают аналогично примеру 26 с использованием в качестве исходного материала цис-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина и метилизоцианата (фирма ChemService Inc., Уэст-Честер, шт.Пенсильвания, США). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,49 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=456,9.

Пример 89

В суспензию 0,2 г (0,5 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 5 мл ацетонитрила в аргоновой атмосфере вводят 108 мг (0,65 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) и 628 мкл (4,5 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мина при КТ и добавляют в нее 414 мкл (5,0 ммоль) пирролидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). После перемешивания в течение 2,5 ч при КТ реакционную смесь концентрируют и сырое соединение очищают хроматографией с обращенной фазой под умеренным давлением с получением {3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)амида транс-пирролидин-1-карбоновый кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,02 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=497,2.

Пример 90

{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид транс-пиперидин-1-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 89 с использованием пиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,30 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=511,2.

Пример 91

{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид транс-морфолин-4-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 89 с использованием морфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,72 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=513,2.

Пример 92

транс-3-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-1,1-диметилмочевину получают аналогично примеру 89 с использованием диметиламина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,82 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=471,3.

Пример 93

{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид транс-4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 89 с использованием 1-метилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,01 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=526,2.

Пример 94

транс-3-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-1,1-диэтилмочевину получают аналогично примеру 89 с использованием диэтиламина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,22 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=499,2.

Пример 95

В раствор 0,2 г (0,5 ммоль) транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в 5 мл дихлорметана вводят 55,4 мкл (0,5 ммоль) 2-бромэтилхлорформиата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) и 70 мкл (0,5 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 2 ч при КТ раствор концентрируют досуха. Сырое соединение растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют в смесь 260 мкл (2,5 ммоль) диэтиламина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и после концентрирования сырое соединение очищают жидкостной хроматографией под умеренным давлением с получением 2-диэтиламиноэтилового эфира транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,27 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=543,3.

Пример 96

2-Морфолин-4-илэтиловый эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 95 с использованием морфолина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,18 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=557,2.

Пример 97

2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 95 с использованием 1-метилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=5,88 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=570,2.

Пример 98

2-Диметиламиноэтиловый эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 95 с использованием диметиламина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=6,14 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=515,2.

Пример 99

Этиловый эфир транс- {3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты получают аналогично примеру 22 с использованием этилхлорформиата (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=7,32 мин (Град.2); МС-ПЭ: m/е₀=472,2.

Пример 100

Этиловый эфир транс-4-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперазин-1-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 62 с использованием 1-этоксикарбонилпиперазина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,25 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=541,2.

Пример 101

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием пирролидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,01 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=454,2.

Пример 102

цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин получают аналогично примеру 76 с использованием триметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,80 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=440,2.

Пример 103

Метиловый эфир транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-бромпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

К 11 г (25,67 ммоль) метилового эфира транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты (см. пример 4) в 275 мл сухого N,N-диметилформамида небольшими порциями добавляют 5,18 г (28,24 ммоль) N-бромсукцинимида. Раствор перемешивают при КТ в темноте и в аргоновой атмосфере в течение 17 ч. После этого растворитель выпаривают, а остаток очищают хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Дополнительную очистку проводят кристаллизацией из ацетонитрила. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=3,61 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=506,9 и 508,9; t_пл: 124-125°С; ЯМР (ДМСО-(16): 8,18/s (1Н), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,09/"d" (1Н); 7,04/s (1Н); 6,98/"d" (1Н); 5,38/m (1Н); 5,13/s (2H); 3,69/s (3Н); 3,50/m (2H); 3,29/m (1Н); 2,62/m (2H).

Пример 104

Метиловый эфир транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

В герметичной трубке 4,68 г (9,02 ммоль) метилового эфира транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-бромпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 103, 2,08 г (1,8 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия и 5,3 мл (38,05 ммоль) тетраметила олова (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) выдерживают в аргоновой атмосфере в 20 мл сухого N,N-диметилформамида в течение 30 ч при температуре бани 100-105°С. Реакционную смесь фильтруют через продукт hyflo (Hyflo Super Cel^®; фирма Fluka, Бухс, Швейцария) и остаток тщательно промывают N,N-диметилформамидом. Темный фильтрат при 60°С выпаривают досуха, остаточную массу растворяют в горячем этилацетате и хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 25:75). Указанное в заглавии соединение получают в виде желтых кристаллов. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=3,54 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=443; ЯМР (ДМСО-d6): 8,08/s (1Н), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 6,99/"d" (1H); 6,90/s (1H); 6,85/"d" (1H); 5,09/s (2H); 5,06/m (1H); 3,64/s (3Н); 3,2-3,5/2хm (3Н); 2,59/m (2H); 2,18/s (3Н).

Пример 105

транс-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол

2,94 г (6,64 ммоль) метилового эфира транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 104 в 35 мл сухого ТГФ в течение 45 мин вводят в холодный как лед раствор 0,281 г (7,17 ммоль) алюмогидрида лития в 30 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 20 ч. В эту смесь медленно добавляют воды (0,914 мл в течение 20 мин при Т≤4°С), после чего 0,11 мл 4н. NaOH. Осадок отфильтровывают, остаток на фильтре промывают этилацетатом и водой. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. После сушки органической фазы сульфатом натрия растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией (растворитель:этилацетат/МеОН в соотношении 95:5). Указанное в заглавии соединение получают в виде пены. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=3,06 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=415; ЯМР (ДМСО-d6): 8,10/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,25/"d" (1H); 6,95/s (1H); 6,90/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2Н); 5,04/m (1H); 4,69/t (ОН); 3,57/t (2H); 3,15-3,25/m (2Н); 2,4-2,5/m (1H); 2,23/s (3H); 2,15-2,25/m (2H).

Пример 106

3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметиловый эфир транс-толуол-4-сульфоновой кислоты

2,57 г (6,17 ммоль) транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 105 растворяют в 50 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают до примерно -25°С и 4 порциями добавляют 2,04 г (10,5 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 ч при -20°С и 24 ч при 0-5°С добавляют дополнительное количество п-толуолсульфонилхлорида (0,36 г; 1,85 ммоль) и перемешивание продолжают в течение еще 19 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и рассолом. После выпаривания органического растворителя остаток очищают фильтрованием на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 3:1). Полученное соединение сушат при КТ и под высоким вакуумом в течение 18 ч. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=4,12 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=569,2; ЯМР (ДМСО-d6): 8,09/s (1H), 7,84/d (2H); 7,25-7,6/несколько m (8H), 7,06/"d" (1H); 6,93/s (1H); 6,88/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,00/m (1H); 4,26/d (2H); 3,15-3,3 5/m (2H); 2,69/m (1H); 2,42/s (3H); 2,17/s (3H); 2,42/s (3H); 2,05-2,20/m (2H).

Пример107

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

0,335 г (0,589 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты примера 106 в 3,6 мл пирролидина при КТ перемешивают в течение 3,5 ч (за ходом процесса следят по данным тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ). Избыток реагента выпаривают в роторном испарителе и остаток очищают хроматографией (растворитель: этилацетат/МеОН/водн. NH₃ (33%-ный) в соотношении 95:5:1). Полученное соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,09 мин (Град.1); t_R=136-140°С; МС-ПЭ: m/е₀=468,3; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,10/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 2,22/s (3Н).

Пример 108

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-6-метил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 107 из 0,35 г (0,615 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и 3,5 мл (31,2 ммоль) 1-метилпиперазина (КТ, время реакции: 24 ч). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=2,32 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=497,3; ЯМР (ДМСО-6; указаны не все сигналы): 8,09/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,01/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,07/m (1H); 2,22/s (3Н); 2,13/s (3Н).

Пример 109

транс-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 107 из 0,35 г (0,615 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и в общей сложности 0,44 г (4,3 ммоль) 4-гидроксипиперидина в 3,5 мл сухого N,N-диметилацетамида (КТ, 144 ч, после 46 ч для завершения реакции добавляют 64 мг реагента). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=2,54 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=498,3; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,09/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,01/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 4,51/d (ОН); 2,22/s (3Н).

Пример 110

транс-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 107 из 0,35 г (0,65 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и 0,215 мл (3,08 ммоль) триметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в 3,5 мл N,N-диметилацетамида (КТ, время реакции: 120 ч). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,97 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=454,3; ЯМР (ДМСО-6): 8,09/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,01/"d" (1H); 6,93/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,02/m (1H); примерно 3,3/m (1H); 3,2/m (2H); 3,10/t (2H); 2,54/d (2H); 2,30/m (1H); 2,21/s (3Н); 2,11/m (2H); 1,94/m (2H).

Пример 111

транс-5-(3-Бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]циклобутил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 107 из 0,35 г (0,62 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и 0,446 мг (4,42 ммоль) тетрагидропиран-4-иламина (полученного из тетрагидропиран-4-оноксима гидрогенизацией) в 3,5 мл N.N-диметилацетамида (КТ, время реакции: 310 ч). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,99 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=498,3; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,09/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 3,82/m (2H); 2,75/d (2H); 2,23/s (ЗН).

Пример112

транс-((R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутиметил}пирролидин-2-ил)метанол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 107 из 0,35 г (0,62 ммоль) 3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфоновой кислоты и 0,307 мл (3,08 ммоль) D-пролинола (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в 3,5 мл N,N-диметилацетамида (КТ, время реакции: 114 ч). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,95 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=498,3; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,10/s (1Н), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,92/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,06/m (1H); 4,37/широкий s (ОН); 2,23/s (3Н).

Пример 113

Метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-бромпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 103, начиная с 12,9 г (30,11 ммоль) метилового эфира цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты (см. вышеприведенную стадию 3.1) и 6,07 г (33,12 ммоль) N-бромсукцинимида в 250 мл сухого N,N-диметилформамида. После обработки сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат в соотношении 1:1). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,85 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=506,9 и 509,9; ЯМР (ДМСО-d6): 8,14/s (1H), 7,3-7,5/несколько m (6Н), 7,09/"d" (1H); 7,05/s (1H); 6,98/"d" (1H); 5,5-6,5/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 5,11/m (1H); 3,66/s (3Н); 3,35-3,5/m (2H); 3,08/m (1H); 2,58-2,7/m (2H).

Пример 114

Метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 104, начиная с 6,6 г (12,6 ммоль) метилового эфира цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-бромпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 113, 0,364 г (0,315 ммоль) тетракистрифенилпалладия и 4,39 мл (31,52 ммоль) тетраметилолова (фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в 20 мл сухого М,1М-диметилформамида (Т: 100-110°С, герметизированная трубка, время реакции: 25 ч). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,67 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=443,2; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,07/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,03/"d" (1H); 6,95/s (1H); 6,90/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,14/s (2Н); 4,90/m (1H); 3,65/s (3Н); 2,25/s (3Н).

Пример 115

цис-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил} метанол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 105, начиная с 2,06 г метилового эфира цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-б-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 114 и 0,216 ммоль алюмогидрида лития в 20 мл сухого ТГФ (Т:0-5°С, время реакции: 49 ч). Продукт очищают экспресс-хроматографией (растворитель: этилацетат). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=3,13 мин (кратковременный); МС-ПЭ: m/е₀=415,4; ЯМР (ДМСО-d6): 8,07/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6Н), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 4,84/m (1H); 4,62/t (ОН); 3,53/t (2H); 2,8-2,9/m (2H); 2,35-2,45/m (2H); 2,24/s (3Н); 2,2/m (1H).

Пример 116

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-пирролидин-1-илметилцикло бутил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-иламин

В раствор 0,2 г (0,48 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил} метанола примера 115 в 2 мл сухого пиридина, охлажденный до примерно -25°С, в течение 1 ч тремя порциями добавляют 0,159 г (0,96 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при -20°С и в течение ночи при 0°С. В аргоновой атмосфере в течение 1 ч в эту реакционную смесь вводят 2 мл пирролидина (Т:0-5°С) и перемешивание продолжают в течение еще 3 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водой. После сушки сульфатом натрия растворитель выпаривают и остаток очищают экспресс-хроматографией (растворитель: этилацетат/МеОН/водн. ННз (33%-ный) в соотношении 95:5:1). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,28 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=468,2; ЯМР (ДМСО-d6): 8,08/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,4-5,9/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 4,77/m (1H); 2,8-2,9/m (2H); 2,60/d (2H); 2,35-приблизительно 2,5/m (6H); 2,23/s (ЗН); примерно 2,15-2,25/m (1H); 1,6-1,7/m (4Н).

Пример 117

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-6-метил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают реакцией в одном реакторе аналогично примеру 116, начиная с 0,35 г (0,84 ммоль) цис-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола и 0,328 г (1,69 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 3,5 мл сухого пиридина, а затем 3,5 мл (31,2 ммоль) 1-метилпиперазина. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,14 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/e₀=497,3; ЯМР (ДМСО-d6; представлены не все данные): 8,08/s (1H), 7,25-7,45/несколько m (6H), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 4,77/m (1H); 2,22/s (3H); 2,12/s (3H).

Пример 118

цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116, начиная с 0,35 г (0,84 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола и 0,328 г (1,69 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 3,5 мл сухого пиридина, после чего 0,442 мл (6,33 ммоль) триметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,22 мин (Град-1); МС-ПЭ: m/e₀=454,3; ЯМР (ДМСО-d6): 8,08/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,02/"d" (1H); 6,93/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 4,76/m (1H); 3,11/"t" (4H); 2,75-2,90/m (2H); 2,54/d (2H); 2,35-2,45/m (2H); 2,22/s (3Н); 2,03/m (1Н); 1,9-2,0/m (2H).

Пример 119

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116, начиная с 0,35 г (0,84 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил)метанола и 0,328 г (1,69 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 3,5 мл сухого пиридина, после чего 0,87 г (8,44 ммоль) 4-гидроксипиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=8,76 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=498,2; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,07/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,01/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1 H); 5,13/s (2H); 4,76/m (1H); 4,51/d (ОН); 2,22/s (3Н).

Пример 120

цис-((R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобцтилметил}пирролидин-2-ил}метанол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116, начиная с 0,35 г (0,84 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил)метанола и 0,328 г (1,69 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 3,5 мл сухого пиридина, после чего 0,631 мл (6,33 ммоль) D-пролинола (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,08 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=498,2; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,07/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,02/"d" (1H); 6,94/s (1H); 6,89/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,13/s (2H); 4,78/m (1H); 4,34/широкий (ОН); 2,22/s (3Н).

Пример 121

5-(3-Бензилоксифенил)-6-бром-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В раствор 20 г (63,2 ммоль) 5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (см. WO 97/28161) в 1 л сухого N,N-диметилформамида при примерно 10°С вводят 12,4 г (69,5 ммоль) N-бромсукцинимида. Перемешивание продолжают при примерно 10°С в течение 30 мин и в течение ночи при КТ. Образовавшийся осадок отфильтровывают и тщательно промывают N,N-диметилформамидом и гексаном. После сушки в течение 24 ч при 30-35°С под вакуумом указанное в заглавии соединение без дальнейшей очистки используют на следующей стадии. Из маточного раствора путем хроматографии на силикагеле может быть получено дополнительное количество материала. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,07 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=394,9 и 396,9; ЯМР (ДМСО-d6): 12,55/s (NH); 8,06/s (1H), 7,25-7,5/несколько m (6H), 7,07/"d" (1H); 7,03/s (1H); 6,98/"d" (1H); 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,12/s (2H).

Пример 122

5-(3-(Бензилоксифенил)-6-этил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В герметизированной трубке 12,53 г (31,7 ммоль) 5-(3-бензилоксифенил)-6-бром-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина, 32 мл (158,5 ммоль) тетраэтилолова (фирма Aldrich) и 7,32 г (6,34 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия в аргоновой атмосфере выдерживают при 90°С в течение 66 ч (за ходом процесса следят по данным ВЭЖХ и МС). По истечении этого времени реакционную суспензию фильтруют через продукт hyflo и в роторном испарителе под высоким вакуумом при 50-60°С выпаривают растворитель. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол в соотношении 95:5). Проводят кристаллизацию из ацетона. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,43 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=345,1; ЯМР (ДМСО-d6): 11,65/s (NH); 8,03/s (1H), 7,25-7,5/m и 6,85-7,1/m (9H), 5,5-6,0/широкий (NH2); 5,14/s (2H); 2,54/q (2H); 1,14/s(3H).

Пример 123

Метиловый эфир цис- и транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Смесь 1,26 г (2,74 ммоль) 5-(3-бензилоксифенил)-6-этил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина, 1,53 г (10,9 ммоль) измельченного в порошок карбоната калия и 2,92 г (10,9 ммоль) 18-краун-6-эфира в 12 мл сухого N,N-диметилформамида при 80°С перемешивают в течение 15 мин. По каплям в течение 15 мин добавляют 1,7 г (8,2 ммоль) метилового эфира 3-метансульфонилоксициклобутанкарбоновой кислоты, растворенного в 9 мл сухого N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 42 ч при 80°С осуществляют обработку фильтрованием реакционной смеси через продукт hyflo и выпариванием растворителя. Остаток разделяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт очищают и разделяют экспресс-хроматографией (гексан/этилацетат в соотношении 1:2). Соотношение между цис- и трансизомерами составляет примерно 70:30 (по данным ВЭЖХ, Град.25).

Для цис-изомера: данные аналитической ВЭЖХ: t_R=12,27 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=457,0; ЯМР (ДМСО-d6): 8,12/s (1H), 7,3-7,5/несколько m (6H), 7,07/"d" (1Н); 6,96/s (1H); 6,91/"d" (1H); 5,5-6,1/широкий (NH2); 5,15/s (2H); 4,81/m (1H); 3,67/s (3H); 3,49/q (2H); 3,03/m (1H); 2,62/m (4H); 1,08/t (3H).

Для транс-изомера: данные аналитической ВЭЖХ: t_R=12,65 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=457,0; ЯМР (ДМСО-d6): 8,37/s (1H); 7,3-7,5/несколько m (6H), 7,11/"d" (1H); 6,97/s (1H); 6,93/"d" (1H); 5,15/s(2H); 5,11/m (1H); 3,70/s (3H); 3,3-3,5/m (3H); 2,72/m (2H); 2,62/q (2H); 1,06/t (3H); NH2 невидим.

Пример 124

цис-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол

Аналогично примеру 105 0,73 г (1,56 ммоль) метилового эфира цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 123 восстанавливают 69 мг (1,73 ммоль) алюмогидрида лития в ТГФ. Реакционное время: 18 ч при 0-5°С. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=11,15 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=429,1; ЯМР (ДМСО-d6): 8,10/s (1H); 7,3-7,5/несколько m (6H), 7,04/"d" (1H); 6,93/s (1H); 6,90/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,15/s (2H); 4,75/m (1H); 4,63/"t" (OH); 3,60/t (2H); 3,03q (2H); 2,61/q (2H); 2,14/q (2H); 2,24/m (1H); 1,07/t (3H).

Пример 125

транс-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил} метанол

Аналогично примеру 105 0,49 г (1,09 ммоль) метилового эфира транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты примера 123 восстанавливают 46 мг (1,18 ммоль) алюмогидрида лития в ТГФ. Реакционное время: 17 ч при 0-5°С. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=10,91 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=429,1; ЯМР (ДМСО-d6): 8,13/s (1H); 7,3-7,6/несколько m (6H), 7,06/"d" (1H); 6,95/s (1H); 6,90/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,15/s (2H); 4,93/m (1H); 4,68/"t" (OH); 3,60/m (2H); примерно 3,3-3,4/m (2H); 2,95/q (2H); 2,20/m (2H); 2,24/m (1H); 1,05/t(3H).

Пример 126

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-6-этил-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают реакцией в одном реакторе аналогично примеру 116, начиная с 0,2 г (0,46 ммоль) цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпиррололо[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 124 и 0,18 г (0,92 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 2 мл сухого пиридина, после чего 2 мл пирролидина. За реакцией следят по данным ТСХ. Данные аналитической ВЭЖХ: t_R=9,61 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=482,0; ЯМР (ДМСО-d6; указаны не все сигналы): 8,12/s (1Н); 6,9-7,5/несколько m (6Н), 7,05/"d" (1H); 6,95/s (1H); 6,92/"d" (1H); 5,4-6,0/широкий (NH2); 5,15/s (2H); 4,72/m (1H); 2,62/q (2H); 1,06/t (3Н).

Пример 127

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-6-этил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116 из цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 124, п-толуолсульфонилхлорида и N-метилпиперазина. Данные аналитической ВЭЖХ/МС: t_R=1,40 мин (Град.1); МС-ПЭ: m/е₀=511,45.

Пример 128

цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-6-этил-5-(3-[(Z)-2-эт-(Е)-илиденгекса-3,5-диенилокси]фенил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116 из цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 124, п-толуолсульфонилхлорида и триметиленимина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ/МС: t_R=1,51 мин; МС-ПЭ: m/е₀=468,45.

Пример 129

цис-1-{3-[4-Амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116 из цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 124, п-толуолсульфонилхлорида и 4-гидроксипиперидина (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ/МС: t_R=1,49 мин; МС-ПЭ: m/е₀=512,48.

Пример 130

цис-((R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-ил)метанол

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116 из цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]цикло бутил} метанола примера 124, п-толуолсульфонилхлорида и D-пролинола (фирма Fluka, Бухс, Швейцария). Данные аналитической ВЭЖХ/МС: t_R=1,48 мин; МС-ПЭ: m/е₀=512,48.

Пример 131

цис-5-(3-Бензилоксифенил)-6-этил-7-{3-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]циклобутил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 116 из цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола примера 124, п-толуолсульфонилхлорида и тетрагидропиран-4-иламина (см. пример 111). Данные аналитической ВЭЖХ/МС: t_R=1,50 мин; МС-ПЭ: m/е₀=512,49.

Пример 132

Тест на определение активности по отношению к IGF-I, индуцирующему аутофосфорилирование IGF-IR, с использованием клеточного теста "Capture ELISA"

Клеточный тест "Capture ELISA" проводят так, как изложено выше. Значения ИК50 для некоторых соединении по настоящему изобретению приведены ниже.

Соединение из примераИК50 (мкМ)10,06220,0390,042100,07140,03220,08230,031240,095260,055270,05280,05310,03490,04500,011510,03570,018700,05750,05770,05810,08830,052880,057900,09950,08960,05980,041020,061090,151100,141120,091160,151170,13

Пример 133

Таблетки

Обычным путем изготавливают таблетки, включающие по 50 мг действующего компонента, например одного из соединений формулы I, описанного в примерах с 1 по 131, и обладающие следующим составом:

Состав, мг:

действующий компонент50пшеничный крахмал150лактоза125коллоидная кремниевая кислота12,5тальк22,5стеарат магния2,5Всего:362,5

Приготовление: действующий компонент смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидной кремниевой кислотой и смесь продавливают через сито. Из другой части пшеничного крахмала на водяной бане совместно с пятикратным количеством воды готовят пасту и порошкообразную смесь перемешивают с этой пастой до тех пор, пока не образуется слегка пластичная масса.

Эту пластичную массу продавливают через сито с размерами ячеек примерно 3 мм, сушат и полученные сухие гранулы вновь продавливают через сито. Затем подмешивают оставшийся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния и смесь прессуют с формованием таблеток массой по 145 мг, снабженных канавками для разделения.

Пример 134

Мягкие капсулы

Обычным путем изготавливают 5000 мягких желатиновых капсул, каждая из которых вмещает 50 мг действующего компонента, например одного из соединений формулы I, описанного в примерах с 1 по 131.

Состав:

действующий компонент250 гпродукт Lauroglykol2 литра

Приготовление: измельченный в порошок действующий компонент суспендируют в продукте Lauroglykol^® (пропиленгликольлаурат, фирма Gattefosse S.A., Сен-Прие, Франция) и измельчают в мельнице для мокрого тонкого помола до размеров частиц приблизительно от 1 до 3 мкм. Затем с помощью устройства для заполнения капсул смесь порциями по 0,419 г размещают в мягких желатиновых капсулах.

Изобретение относится к производным 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидина формулы I, в которой R₁ обозначает атом водорода, незамещенный (низш.)алкил или атом галогена; R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой, гуанидиногруппой, N-адамантиламиногруппой, N-тетрагидропираниламиногруппой, насыщенным моноциклическим гетероциклическим радикалом, содержащим от 4 до 7 кольцевых члена и 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или двумя радикалами, выбранными из гидроксила, (низш.)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, (низш.)алкоксикарбонила, карбамоила, фенила и пиридила; радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный гетероциклическим радикалом (низш.)алкил, где гетероциклическим радикалом является пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил или морфолинил; амино, N-(низш.)алкиламиногруппу, в которой (низш).алкильный остаток необязательно замещен фенилом, (низш.)алкилфенилом, (низш.)алкоксифенилом, морфолинилом или N,N-ди(низш)алкиламиногруппой; гетероциклический радикал, представляющий собой пирролидинил, пиперидинил, (низш.)алкилпиперидинил или морфолинил; этерифицированный гидроксил, представляющий собой (низш.)алкокси, в котором (низш.)алкильный остаток необязательно замещен (низш.)алкокси, N-ди(низш.)алкиламиногруппой, (низш.)алкилпиперазинилом или морфолинилом; Y обозначает атом кислорода, а Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил; или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный (низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой, при условии, что R₂ не обозначает (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, если R₁ обозначает водородный атом и R₄ обозначает бензил, а Х обозначает -О-; R₄ обозначает радикал R₇-CR₈(R₉)-, в котором R₇ обозначает фенил, каждый из R₈ и R₉ независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена; и Х означает -O- или их соли. Соединения формулы I проявляют свойства ингибирования активности IGR-IR тирозинкиназы и могут использоваться при приготовлении фармацевтических композиций для лечения пролиферативных заболеваний. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция на основе вышеописанного соединения, его применения при приготовлении фармацевтических композиций и способ его получения. 5 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Производные 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидина формулы I

в которой R₁ обозначает атом водорода, незамещенный (низш.)алкил или атом галогена;

R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный гидроксилом, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой, гуанидиногруппой, N-адамантиламиногруппой, N-тетрагидропираниламиногруппой, насыщенным моноциклическим гетероциклическим радикалом, содержащим от 4 до 7 кольцевых члена и 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, который необязательно замещен одним или двумя радикалами, выбранными из гидроксила, (низш.)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, (низш.)алкоксикарбонила, карбамоила, фенила и пиридила, радикал формулы R₅-(C=Y)-Z-, в которой R₅ обозначает незамещенный или замещенный гетероциклическим радикалом (низш.)алкил, где гетероциклическим радикалом является пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил или морфолинил, амино, N-(низш.)алкиламиногруппу, в которой (низш.)алкильный остаток необязательно замещен фенилом, (низш.)алкилфенилом, (низш.)алкоксифенилом, морфолинилом или N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой; гетероциклический радикал, представляющий собой пирролидинил, пиперидинил, (низш.)алкилпиперидинил или морфолинил, этерифицированный гидроксил, представляющий собой (низш.)алкокси, в котором (низш.)алкильный остаток необязательно замещен (низш.)алкокси, N-ди(низш.)алкиламиногруппой, (низш.)алкилпиперазинилом или морфолинилом, Y обозначает атом кислорода, a Z либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил или амино(низш.)алкил, или радикал R₆-сульфониламино(низш.)алкил, в котором R₆ обозначает незамещенный (низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или нитрогруппой, при условии, что R₂ не обозначает (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкила, замещенный гидроксилом, если R₁ обозначает водородный атом и R₄ обозначает бензил, а Х обозначает -О-;

R₄ обозначает радикал R₇-CR ₈(R₉)-, в котором R₇ обозначает фенил, каждый из R₈ и R₉ независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил или атом галогена; и

Х означает -O- или их соли.

транс-7-(3-аминометилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

диметиламид цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

диметиламид транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

метиламид цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

метиламид транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-метиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-метиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}гуанидин,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}гуанидин,

транс-N{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)метансульфонамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}метансульфонамид,

транс-N{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-4-метоксибензолсульфонамид,

транс-N{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-4-метилбензолсульфонамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-4-нитробензолсульфонамид,

транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты,

транс-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)амид этансульфоновой кислоты,

N-диметилсульфамид-транс-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)амид,

N-диметилсульфамид-цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил) амид,

метиловый эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты,

метиловый эфир цис-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)

пирроло [2,3-d] пиримидин-7-ил]циклобутилметил} карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловой эфир цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)

пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-этилмочевину,

цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-этилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-пропилмочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-пропилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-изопропилмочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-изопропилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бутилмочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бутилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-трет-бутилмочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-трет-бутилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-бензилмочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-метилбензил)мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-(3-метилбензил)мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(4-метоксибензил)мочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-3-(2-диметиламиноэтил)мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(2-диметиламиноэтил)мочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-морфолин-4-илпропил) мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-морфолин-4-илпропил)мочевину,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-диметиламинопропил)мочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-(3-диметиламинопропил)мочевину,

транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} мочевину,

цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} мочевину,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}ацетамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}ацетамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изобутирамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}изобутирамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2,2-диметилпропионамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2,2-диметилпропионамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-пиперидин-1-илацетамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-2-пиперидин-1-илацетамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-морфолин-4-илацетамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-морфолин-4-илацетамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,

цис-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-морфолин-4-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-пиперидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-7-[3-(адамантан-1-иламинометил)циклобутил]-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил} пиперидин-4-ол,

транс-7-(3-азепан-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

амид транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-тиоморфолин-4-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

амид транс-(8)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

цис-7-(3-азепан-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол,

этиловый эфир цис-4-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(4-фенилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илмелит)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-тиоморфолин-4-илметилциклобутил)-7Н-циклобутилметил},

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-[3-(2,6-диметилморфолин-4-иламин)циклобутил]-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-иламин,

амид цис-(R)-1-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]5пиримидин-7-ил]циклобутилметил} пирролидин-2-карбоновой кислоты,

амид цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-2-этоксиацетамид,

транс-N-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-метилмочевину,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-3-метилмочевину,

{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил] циклобутилметил} амид транс-пирролидин-1-карбоновой кислоты,

{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил] циклобутилметил}амид транс-пиперидин-1-карбоновой кислоты,

{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил] циклобутилметил}амид транс-морфолин-4-карбоновой кислоты,

транс-3-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-1,1-диметилмочевину,

{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил) амид транс-4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты,

транс-3-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}-1,1-диэтилмочевину,

2-диэтиламиноэтиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)карбаминовой кислоты,

2-морфолин-4-илэтиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты,

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)карбаминовой кислоты,

2-диметиламиноэтиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты,

этиловой эфир транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}карбаминовой кислоты,

этиловой эфир транс-4-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

и его фармацевтически приемлемые соли.

метиловый эфир транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло [2,3-d] пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол,

метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-бромпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол,

метиловый эфир цис-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

метиловый эфир транс-3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты,

цис-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил] циклобутил) метанол,

транс-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол,

и его фармацевтически приемлемые соли.

транс-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-4-ол,

транс-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]циклобутил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

транс-((R)-1-(3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-ил)метанол,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(3-бензилоксифенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пиперидин-4-ол,

цис-((R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-метилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пирролидин-2-ил)метанол,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-6-этил-7-(3-пирролидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-6-этил-7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклобутил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-6-этил-5-{3-[(Z)-2-эт-(Е)-илиденгекса-3,5-диенилокси]фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

цис-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил}пиперидин-4-ол,

цис-((R)-1-{3-[4-амино-5-(3-бензилоксифенил)-6-этилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметил)пирролидин-2-ил)метанол,

цис-5-(3-бензилоксифенил)-6-этил-7-(3-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]циклобутил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин,

и его фармацевтически приемлемые соли.

для получения соединения формулы I, в которой R₂ обозначает (низш.)алкил, замещенный моно- или дизамещенной аминогруппой или гетероциклическим радикалом, содержащим, по меньшей мере, один кольцевой атом азота, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкилу осуществляется через азотный кольцевой атом, проводят реакцию соединения формулы IV

в которой R₁₁ обозначает (низш.)алкил, замещенный 4-метилфенилсульфонилокси, a R₁, R₄ и Х имеют значения, указанные для соединения формулы I по п.1, с соединением формулы R₁₇-H, в которой R₁₇ обозначает N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу или насыщенный гетероциклический гетероциклический радикал, содержащий 4-7 кольцевых члена и, по меньшей мере, один кольцевой атом азота, благодаря чему присоединение гетероциклического радикала к (низш.)алкилу осуществляется через азотный кольцевой атом.

Приоритет по пунктам: