КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА БИСУЛЬФАТА ИНГИБИТОРА JAK И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P19/02 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2704795C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата и способу ее получения и ее применению. Соединение формулы (I), полученное согласно способу по настоящему изобретению, может применяться при лечении артрита.

Уровень техники

Артрит является самым распространенным хроническим заболеванием в мире, существует множество причин его возникновения, и также различны поражения суставов, вызванные артритом. На сегодняшний день тофацитиниб (CP-690550) является новым пероральным ингибитором пути JAK (Янус-киназы, от англ. Janus kinase), разработанным Pfizer Inc. (Пфайзер Инк.), и тофацитиниб является первым в своем классе лекарственным средством, разработанным для лечения ревматоидного артрита. После того как тофацитиниб был получен в лабораториях Pfizer, ожидалось, что лекарственно средство станет лидером продаж. Успех лекарственного средства станет большой победой для подвергнутой значительной критике научно-исследовательской деятельности Pfizer. Результаты III фазы клинических испытаний показали, что эффективность тофацитиниба от Pfizer была значительно лучше, чем метотрексата.

Исходя из структуры тофацитиниба, был разработан целый ряд ингибирующих JAK соединений, которые являются активными in vitro и in vivo и высоко абсорбируемыми, см. WO 2013091539. Соединения, раскрытые в WO 2013091539, проверяли и получали в виде солей, в ходе чего получили (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфат формулы (I), способ его получения раскрыт в PCT заявке № PCT/CN2014/076794 (заявка, ранее поданная заявителем). Ожидается, что соединение формулы (I) будет предпочтительным соединением среди ингибиторов JAK, и обладает большим значением для исследования лечения ревматического и ревматоидного артрита.

Кристаллическая структура фармацевтически активного ингредиента часто влияет на химическую стабильность лекарственного средства. Разные условия кристаллизации и условия хранения могут приводить к изменениям в кристаллической структуре соединения и иногда сопутствующему образованию других форм кристаллической формы. В общем, аморфный лекарственный препарат не имеет регулярной кристаллической структуры и часто обладает другими недостатками, такими как низкая стабильность препарата, меньший размер частиц, трудная фильтрация, легкая аггломерация и низкая текучесть. Таким образом, необходимо улучшать различные свойства вышеуказанного препарата. Существует необходимость в поиске новой кристаллической формы, обладающей высокой чистотой и хорошей химической стабильностью.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы соединения формулы (I) и способа ее получения.

Изобретатель исследовал целый ряд кристаллических продуктов соединения формулы (I), полученных при различных условиях кристаллизации, с помощью измерений рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Было обнаружено, что стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), называемая кристаллической формой I, может быть получена в условиях нормальной кристаллизации. График ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I) согласно настоящей заявке демонстрирует эндотермический пик плавления приблизительно при 220°C. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, полученная с использованием излучения Cu-Kα и характеризующаяся углами 2θ и межплоскостными расстояниями (величина d), показана на фиг. 1 и содержит характеристические пики при 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99).

В способе получения кристаллической формы I по настоящему изобретению существующая форма соединения формулы (I), используемая в качестве исходного вещества, конкретно не ограничена, и можно использовать любую кристаллическую форму или аморфное твердое вещество. Способ получения кристаллической формы I соединения формулы (I) по настоящему изобретению включает:

применение нескольких низших органических растворителей, предпочтительно спиртов, имеющих 3 или менее атомов углерода, и более предпочтительно метанола, в качестве растворителей для перекристаллизации.

В частности, в настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы I соединения формулы (I), включающий следующие стадии:

(1) растворение твердого соединения формулы (I) в любой форме в соответствующем количестве органического растворителя при нагревании, затем выпаривание части растворителя;

(2) отфильтровывание полученного кристалла, затем его промывка и сушка.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический растворитель на стадии (1) представляет собой спирт, имеющий 3 или менее атомов углерода, более предпочтительно органический растворитель представляет собой метанол.

Способ перекристаллизации отличается от общепринятого способа перекристаллизации. Любую форму соединения формулы (I) растворяют в органическом растворителе при нагревании, и затем часть растворителя выпаривают при атмосферном давлении; по окончании кристаллизации полученный кристалл отфильтровывают и сушат с получением целевого кристалла. Кристалл, полученный в ходе фильтрации, обычно сушат в вакууме при приблизительно 30-100°C, предпочтительно 40-60°C, для удаления растворителя для перекристаллизации.

Кристаллическую форму полученного соединения формулы (I) определяют с помощью графика ДСК и рентгеновской дифрактограммы. При этом также определяют остаточный растворитель в полученном кристалле.

Кристаллическая форма I соединения формулы (I), полученная согласно способу по изобретению, не содержит или содержит только относительно низкое количество остаточного растворителя, что удовлетворяет требованию национальной фармакопеи касательно ограничения содержания остаточного растворителя в лекарственных препаратах. Таким образом, кристалл по настоящему изобретению подходит для использования в качестве фармацевтически активного ингредиента.

В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидано и стеарата магния. Содержание кристаллической формы I в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 0,5 мг-200 мг.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению кристаллической формы I соединения формулы (I) или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения связанного с JAK заболевания, предпочтительного ревматического и ревматоидного артрита.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы I соединения формулы (I) (обозначенной на фигуре символом SHR0302).

На фиг. 2 показан график ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I).

На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфного твердого соединения формулы (I).

На фиг. 4 показан график ДСК аморфного твердого соединения формулы (I).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано следующими примерами, но примеры изобретения предназначены только для описания технического решения согласно изобретению, и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.

Измерительные приборы, использованные в исследованиях

1. График ДСК

Тип прибора: Система Mettler Toledo DSC 1 Staree

Продувочный газ: Азот

Скорость нагрева: 10,0°C/мин

Температурный диапазон: 40-300°C

2. Рентгеновская дифрактограмма

Тип прибора: порошковый рентгеновский дифрактометр D/Max-RA Japan rigaku

Излучение: монохроматические Cu-Kα лучи

Режим сканирования: θ/2θ, диапазон углов: 2-40°

Напряжение: 40 кВ, сила тока: 40 мА

Пример 1: Образец соединения формулы (I) получали способом согласно примеру 2 PCT заявки № PCT/CN2014/076794

Получение (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата формулы (I)

140 г (0,34 моль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида, 350 г безводного метанола и 2,0 кг дихлорметана добавляли в реакционную колбу объемом 10 л при перемешивании. 34,8 г (0,36 моль) серной кислоты медленно добавляли по каплям при комнатной температуре, затем реакционный раствор становился прозрачным, и его перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимые вещества удаляли в ходе фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением 135 г-168 г целевого продукта, выход: 80-90%.

МС (масс-спектрометрия) m/z (ЭСИ (ионизация электрораспылением)): 415,1651 [M+1].

1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-d6): δ 12,75 (s, 1Н), 11,04 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 7,41-7,42 (t, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 5,15-5,19 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,68-3,70 (m, 2Н), 3,38-3,40 (m, 2Н), 3,29 (s, 3Н), 2,95 (s, 2Н), 2,09-2,16 (m, 2Н), 1,92-1,97 (m, 2Н).

Пример 2: Измерение кристаллической формы образца из примера 1

Рентгеновская дифрактограмма твердого образца, полученного в примере 1, показана на фиг. 3, при этом на ней отсутствуют характеристические абсорбционные пики кристалла. График ДСК этого твердого образца показан на фиг. 4, при этом на нем отсутствует характеристический абсорбционный пик плавления ниже 300°C. Таким образом, продукт был определен как аморфное твердое вещество.

Пример 3

1,0 г (2,4 ммоль) соединения формулы (I) (полученного способом согласно примеру 1) и 100 мл метанола добавляли в одногорлую колбу объемом 250 мл и кипятили с обратным холодильником до появления прозрачного раствора, затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение еще 10 минут. Около 90 мл метанола удаляли выпариванием при атмосферном давлении, и большое количество белого твердого вещества выпадало в осадок. Смесь фильтровали, пока она была горячей, и сушили с получением 784 мг белого твердого вещества с выходом 78,4%. Рентгеновская дифрактограмма этого кристаллического образца показана на фиг. 1 и содержит характеристические пики при 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99). График ДСК этого кристаллического образца показан на фиг. 2, при этом на нем присутствует эндотермический пик плавления при 220,23°C. Эта кристаллическая форма была определена как кристаллическая форма I.

Пример 4

Аморфный образец, полученный в примере 1, и кристаллическую форму I, полученную в примере 3, распределяли по поверхности на воздухе, чтобы исследовать их стабильность в условиях освещенности (4500 лк), нагревания (40°C, 60°C) и высокой влажности (ОВ (относительная влажность) 75%, ОВ 90%). Исследовали продолжительность измерения 5 дней и 10 дней, и чистота, определенная с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведена в таблице 1.

После того распределения кристаллической формы I и аморфного образца соединения формулы (I) по поверхности на воздухе для исследования устойчивости в условиях освещенности, высокой температуры, высокой влажности, результаты исследования устойчивости показали, что высокая влажность не оказывает существенного воздействия на оба образца, но в условиях освещенности и высокой температуры устойчивость кристаллической формы I значительно выше, чем аморфного образца.

Похожие патенты RU2704795C2

название год авторы номер документа
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА БИСУЛЬФАТНОГО ИНГИБИТОРА JAK-КИНАЗЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Сунь Пяоян
  • У Гуайли
  • Чжан Цюаньлян
  • Чэнь Юнцзян
  • Шэнь Линцзя
RU2716260C2
БИСУЛЬФАТ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (JAK) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Сунь Пяоян
  • У Гуайли
  • Гао Сяохуэй
  • Шэнь Линцзя
RU2665680C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОР ЯНУС-КИНАЗЫ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ 2017
  • Лу, Юнь
  • Чэнь, Хао
  • Пань, Сяочэнь
RU2744432C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ 2012
  • Чжан Сюэцзюнь
  • Дун Цин
  • Лю Бонянь
  • Чжу Яопин
  • Ли Сяотао
  • Лань Цзюн
RU2618673C2
ИНГИБИТОРЫ MAGL НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛА 2018
  • Грайс, Шерил A.
  • Винер, Джон Дж.М.
  • Вебер, Оливия Д.
  • Дункан Катарина K.
RU2789157C2
ФЕНИЛАМИНОПИРИМИДИН ИЛИ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОЛИ ФЕНИЛАМИНОПИРИМИДИНА 2016
  • Люй Биньхуа
  • Ли Чэнвэй
  • Сяо Дань
RU2712226C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ОПОСРЕДОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ 2 2020
  • Чэнь, Сянъян
  • Пан, Юйчэн
RU2826012C2
ИНГИБИТОРЫ RMT5 2019
  • Машасек, Мишелль
  • Виттер, Дэвид
  • Жибо, Крэйг
  • Хуан, Чуньхой
  • Кавамура, Сухеи
  • Сломан, Дэвид, Л.
  • Силипхаиванх, Пхиенг
  • Кирос, Райан
  • Ван, Мюррей
  • Шнайдер, Себастьян
  • Йеунг, Чарльз, С.
  • Ройтершан, Майкл, Х.
  • Хендерсон, Тимоти, Дж.
  • Папарэн, Жан-Лоран
  • Раали, Усин
  • Хьюз, Джонатан, М., Е.
  • Саньял, Сулагна
  • Йе, Йингчун
  • Кандито, Дэвид, А.
  • Файер, Патрик, С.
  • Сильверман, Стивен, М.
RU2814198C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА 2009
  • Берлински Памела Джо
  • Берчмейер Мэттью Джозеф
  • Бауман Джерри Уэйн
  • Гонсалес Андреа Джой
  • Кеймерлинг Стивен Гленн
  • Манн Дональд Уэйн
  • Миттон-Фрай Марк Джозеф
RU2493157C2
КЛАСС БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХИМЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2020
  • Ду, Ву
  • Вэнь, Кунь
  • Фу, Ивэй
  • Лв, Хайбинь
  • Хэ, Цзиньюнь
  • Цинь, Дэкунь
  • Ли, Юй
  • Дуань, Цзини
  • Ли, Юн
  • Ай, Чаову
  • Ту, Чжилинь
  • Чэнь, Юаньвэй
  • Ли, Синхай
  • Ли, Хайбо
RU2825000C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 704 795 C2

Реферат патента 2019 года КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА БИСУЛЬФАТА ИНГИБИТОРА JAK И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг. 1, содержащую характеристические пики при приблизительно 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99). Соединение формулы (I) в кристаллической форме предназначено для получения лекарственного средства для лечения связанного с JAK заболевания, такого как ревматический и ревматоидный артрит. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 704 795 C2

1. Кристаллическая форма I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающаяся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг. 1, содержащую характеристические пики при приблизительно 6,38 (13,85), 10,38 (8,51), 10,75 (8,23), 14,49 (6,11), 15,07 (5,88), 15,58 (5,69), 16,23 (5,46), 17,84 (4,97), 18,81 (4,72), 19,97 (4,44), 20,77 (4,27), 22,12 (4,02), 23,19 (3,83), 24,12 (3,69), 25,51 (3,49), 26,62 (3,35), 27,38 (3,26), 28,56 (3,12) и 29,91 (2,99).

2. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с JAK заболевания, содержащая кристаллическую форму I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-формамида бисульфата по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержание кристаллической формы I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-формамида бисульфата составляет 0,5 мг-200 мг.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и стеарата магния.

4. Применение кристаллической формы I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 2 для получения лекарственного средства для лечения, связанного с JAK заболевания.

5. Применение кристаллической формы I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 2 для получения лекарственного средства для лечения ревматического и ревматоидного артрита.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2704795C2

Многоступенчатая активно-реактивная турбина 1924
  • Ф. Лезель
SU2013A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ 2012
  • Чжан Сюэцзюнь
  • Дун Цин
  • Лю Бонянь
  • Чжу Яопин
  • Ли Сяотао
  • Лань Цзюн
RU2618673C2
Sherry L.Morissette et al
"High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300
STEPHEN M.BERGE et al
Pharmaceuticals Salts, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1977, v.66(1), p.1-19
Способ защиты переносных электрических установок от опасностей, связанных с заземлением одной из фаз 1924
  • Подольский Л.П.
SU2014A1
Устройство для ограждения зоны работ на станционных путях 1987
  • Шевандин Михаил Алексеевич
  • Волков Андрей Владимирович
  • Чавчанидзе Григорий Джемалович
  • Грибков Олег Игоревич
SU1439010A1
Муфта 1990
  • Хабибуллин Минзадит Навширванович
  • Мутин Феликс Ильясович
SU1798559A1

RU 2 704 795 C2

Авторы

Сунь Пяоян

У Гуайли

Гао Сяохуэй

Чэнь Юнцзян

Шэнь Линцзя

Даты

2019-10-31Публикация

2015-09-09Подача