СРЕДСТВО И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ СО СТЕРТЫМИ ФОРМАМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ И ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/375 A61K35/14 A61K31/135 A61K31/472 A61P15/00 A61K31/727 

Изобретение относится к области медицины, акушерству, конкретно к способам профилактики гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фето-плацентарной недостаточностью (ФПН).

Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ФПН является нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, сопровождающееся патологическим изменением реологических и коагуляционных свойств крови (повышение вязкости, гиперкоагуляция, гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов) [5].

В известных источниках информации не выявлен способ профилактики гемореологаческих нарушений у беременных с плацентарной недостаточностью (ПН) на фоне стертых форм гиперандрогении (ГА).

Новая техническая задача - создание эффективного способа профилактики нарушений гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогениии и ФПН, что способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фето-плацентарной недостаточностью в качестве средства для нормализации фето-плацентарного кровотока применяют сулодексид, который вводят по 600 ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца.

Способ осуществляют следующим образом. Находящимся под наблюдением женщинам, у которых в I триместре беременности диагностирована ГА (определением повышенного уровня тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС)), при выявлении в 30-34 недели беременности ПН в стадии компенсации и субкомпенсации проводят комплексное лечение ПН, включающее спазмолитики (но-шпа), β-миметики (гинипрал), витамин С, актовегин. Сулодексид вводят по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее месяца.

Препарат Вессел Дуэ Ф (сулодексид): производитель: «Alfa- Wassermann-S.p.A.», Италия; официальный представитель: CSC LTD.

Регистрационный номер: П №012490/01 - 2000 (капсулы).

Торговое (патентованное) название препарата - Весел Дуэ Ф. Международное непатентованное название (МНН) - сулодексид.

Показания:

- ангиопатии с повышенным риском тромбообразования;

- микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, нейропатия) и макроангиопатии при сахарном диабете (синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кардиопатия).

Противопоказания:

- геморрагические диатезы и другие заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- I триместр беременности.

Показания при беременности и лактации:

Имеется положительный опыт применения препарата сулодексид с целью лечения и профилактики сосудистых осложнений (гестоза - позднего токсикоза беременных) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом во II и III триместрах беременности.

Гестозы, возникающие на фоне нефропатии I и II степени, гипертонической болезни и ДВС синдрома, хронического гломерулонефрита, тромбофлебита и риска тромбоэмболических осложнений; невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме, повышения показателей свертываемости крови при различных вариантах патологий.

Информации о применении сулодексида для профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении в доступной изучению литературе не найдено.

Новое свойство препарата обнаружено в результате проведения следующих клинических наблюдений.

Проведено когортное обследование 118 беременных 18-35 лет в 30-34 недели беременности. Все пациентки были разделены на 3 группы. В две первые группы - основная и группа сравнения соответственно (48 и 40 беременных) - вошли женщины со стертыми формами ГА, диагностированной в I триместре беременности, которая корригировалась дексаметазоном [1]. Эти две группы различались по принципу лечения плацетарной недостаточности. Для профилактики гемореологических нарушений пациентам I группы назначался Сулодексид по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ дважды в сутки. С той же целью женщины П группы получали инфузии 5 мл трентала №5 через день с последующим переходом на пероральный прием препарата в течение 30 дней [5, 7].

Третью группу составили 30 соматически здоровых женщин с неосложненным течением беременности.

Несмотря на проводимую коррекцию глюкокортикоидами, у женщин I и II группы беременность протекала с перманентной угрозой прерывания и в 30-32 недели у беременных двух первых групп развилась хроническая компенсированная и субкомпенсированная ПН. Результаты комплексной оценки системы гемостаза в клинических группах представлены в таблице 1.

По данным тромбоэластограммы во всех группах наблюдалась структурная и хронометрическая изокоагуляция, однако, в обеих группах с ГА все изучаемые показатели приближались к верхней границе гестационной нормы. При этом статистически значимых различий между I и II группами не было (таблица 2).

До проведения терапии при оценке состояния кровообращения в системе «мать-плацента-плод» отмечалось нарушение маточно-и(или) фетоплацентарного кровотока у 35 (72,9%) беременных I группы, у 28 (70%) II группы и только у 1 (3,3%) беременной III группы (р<0,05).

При этом задержка роста плода (ЗРП) в I группе наблюдалась у 14 (29,2%) пациенток: у 12 (25%) - ЗРП I степени и у 2 (4,2%) - II степени. Во II группе ЗРП зарегистрирована у 12 (30%) беременных: соответственно ЗРП I и II степени - у 11 (27,5%) и 1 (2,5%). В контрольной группе фотометрические показатели плодов соответствовали гестационной норме.

По данным КТГ признаки компенсированной гипоксии плода в I группе зарегистрированы у 24 (50%) женщины, субкомпенсированной - у 2 (4,2%). Во II группе эти показатели составили соответственно 17 (42,5%) и 1 (2,5%). У беременных III группы признаков гипоксии плода не выявлено.

По распределению степени нарушения плацентарных функций различий между основной группой и группой сравнения не зарегистрировано.

На фоне лечения у беременных в обеих группах все субкомпенсированные формы ПН переведены в компенсированные.

После лечения нарушение маточно- или фетоплацентарного кровотока в I группе беременных зарегистрировано у 21 (43,8%) женщины, во II группе - у 21 (52,5%)(р<0,05).

ЗРП I степени в I группе выявлена у 5 (10,4%), во II группе - у 6 (15%) пациенток (р<0,05).

КТГ-признаки гипоксии плода отмечены после лечения в I группе у 8 (16,7%), во II - у 7 (17,5%) (р<0,05).

После лечения большая эффективность терапии ПН зарегистрирована в первой группе пациенток. Статистически значимые различия отмечены по данным допплерометрии, УЗИ и КТГ.

Данные изменения системы гемостаза в клинических группах после проведенной терапии представлены в таблицах 3 и 4, из которых следует, что включение в комплекс лечения сулодексида позволяет добиться быстрого снижения коагуляционного потенциала крови. Это подтвердилось статистически значимым уменьшением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови почти в два раза по сравнению с исходными показателями и значимым увеличением АПТВ. У беременных данной группы в более ранние сроки наступала нормализация хронометрических и структурных показателей системы гемостаза.

В группе обследованных беременных с ГА у всех женщин беременность завершилась срочными родами с оценкой новорожденных по шкале Апгар в I группе - 8,04, во II - 7,78 и в III - 8,77 баллов соответственно. Показатели статистически значимо не различимы (р>0,05).

Масса новорожденных составила: в I группе 3239,38±428,19, во II - 3069,75±615,10 и в III - 3339,00±407,58. Имеются статистически значимые различия между всеми группами (р<0,05).

Период гестации является пусковым механизмом, усугубляющим нарушения гормонального баланса у больных с гиперандрогенией. Сохраняющиеся на фоне гестации нарушения стероидогенеза способствуют снижению гормон-продуцирующей функции плаценты и повышают риск плацентарной дисфункции [5]. Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, повышению ломкости сосудов миометрия и плаценты, что ведет к нарушениям гемодинамики в системе мать-плацента-плод. Все это неблагоприятно сказывается на состоянии маточно-плацентарного кровотока и приводит, в свою очередь, к нарушению функционирования фетоплацентарной системы, развитию ПН и внутриутробному страданию плода [6].

Одним из патогенетических звеньев развития ПН является изменение реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода [2, 3].

Это доказывает необходимость назначения в терапии плацентарной недостаточности при ГА препаратов, обладающих комплексным влиянием на факторы тромбогенного риска и гемореологию.

Заявителями ранее были проведены исследования, которые доказали наличие морфологических признаков дисфункции плаценты у беременных с ГА, носивших компенсаторно - приспособительный и деструктивный характер. Ими явились снижение удельного объема сосудистого русла и межворсинчатого пространства, избыточное отложение фибриноида, увеличение объема «склеенных» ворсин, наличие выраженного фибриноидного некроза, гиалиноза и склероза сосудистой стенки вплоть до полного закрытия просвета сосуда [4].

Наши результаты, а также существующие на сегодняшний день теории патогенеза ПН, предполагающие, что одним из ее звеньев является изменение реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода, делают обоснованным назначение в терапии ПН при ГА препаратов, обладающих комплексным влиянием на факторы тромбогенного риска и гемореологию.

ПРИМЕР. Больная А. состояла на учете в женской консультации с 10-и недель беременности, где у нее был определен повышенный уровень тестостерона и ДГЭАС (проводилась коррекция дексаметазоном). Дважды за беременность имели место эпизоды угрозы выкидыша и преждевременных родов. В 30 недель диагностирована ПН в стадии субкомпенсации. При исследовании системы гемостаза гемостатические показатели у пациентки А, находясь в физиологически допустимых рамках, приближались к верхней границе гестационной нормы.

Проведено комплексное лечение ПН в течение 10 дней, включавшее:

спазмолитики (но-шпа), β-миметики (гинипрал), витамин С, актовегин с применением сулодексида по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 р/сут в течение 30 дней. В 32 недели при повторном проведении диагностических исследований (допплерометрии, кардиотокографии, УЗИ) признаков ПН не выявлено.

Гемостатические показатели статистически значимо изменились в сторону снижения коагуляционного потенциала и улучшения реологии крови (р<0,01), но продолжали оставаться в рамках физиологической нормы.

Женщина родоразрешена в 38 нед. Роды без осложнений. Родился живой, доношенный мальчик 3350-51 см, по Апгар 8-8 баллов.

Предлагаемый способ прошел успешную апробацию в клинике патологии беременности ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. Доказана его большая эффективность по сравнению с тренталом.

Применение препарата не требует проведения тщательного и постоянного контроля за системой свертываемости крови, поскольку он действует мягко и не вызывает опасности кровотечения.

Литература

1. Агаркова Л.А., Дикке Г.Б., Габитова Н.А., Диш О.Г., Белова Н.Г. Новый подход к назначению корригирующей терапии при надпочечниковой форме гиперандрогении у беременных // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - №5. - C. 115-117.

2. Беспалова Т.П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности: Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 1999. 24 с.

3. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. №3. С.61- 64.

4. Логвинов С.В., Агаркова Л.А., Диш О.Г., Габитова Н.А. Особенности строения плаценты у родильниц с гиперандрогенией // Морфология. - 2006. - №4. - С.76.

5. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. Москва: Медицинское информационное агенство, 2005. 295 с.

6. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Вопр. гин., акуш. и перинатол., 2003; 2:2-11.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к акушерству, и касается профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении (ГА). Для этого предлагается препарат Сулодексид. Препарат вводят в дозе 600 ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней. Далее осуществляют пероральное введение в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца. Способ обеспечивает нормализацию маточно-плацентарного кровотока на фоне склеротических изменений в микроциркуляторном русле, повышенной ломкости сосудов миометрия и плаценты, обусловленной избытком андрогенов у больных данной категории, при структурной и хронометрической изокоагуляции. 2 н.п. ф-лы, 4 табл.

1. Применение препарата Сулодексид для профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фетоплацентарной недостаточностью.

2. Способ профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фетоплацентарной недостаточностью, характеризующийся тем, что вводят Сулодексид в дозе 600ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца.