ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 10-ГИДРОКСИ-10,11-ДИГИДРОКАРБАМАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/55 A61P25/18 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям производных 10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепина и композициям, содержащим названные соединения.

В частности, изобретение относится к способу лечения аффективных расстройств у субъекта, при необходимости в таком лечении, который включает введение названному субъекту эффективного количества соединения формулы I

где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, одного или в комбинации с другими терапевтически активными соединениями, как определено в описании.

Получение соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород, и его фармацевтически приемлемых солей описано, например, в патенте US 3637661. Такое соединение, 10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепин, главный метаболит антиэпилептического окскарбазепина (Trileptal*^®), хорошо известно из литературы [см., например, Schuetz Н. и др., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Это соединение, как показано, хорошо подходит для лечения психосоматических нарушений, эпилепсии, невралгии тройного нерва и церебральной спастичности.

Получение соединения формулы I, где R₁ представляет собой C₁-C₃алкилкарбонил, и его фармацевтически приемлемых солей описано, например, в патенте US 5753646. Описанные соединения эффективны против эпилепсии.

Биполярное расстройство является хроническим и серьезным заболеванием и затрагивает приблизительно 1% взрослого населения. Биполярное I расстройство характеризуется маниакальным или «смешанным» эмоциональными состояниями, чередующимися с отдельными депрессивными или эутимическими периодами. Маниакальные приступы могут проявляться посредством повышенного экспансивного или легко возбудимого эмоционального состояния, часто сопровождаемого гиперактивностью, бессонницей, возбудимостью, затрудненной речью и нарушенным мышлением. Расстройство мышления часто может иметь психотические составляющие. В «смешанных» эмоциональных состояниях как маниакальное, так и депрессивное состояния сосуществуют, проявляясь у пациента быстрой сменой состояний подавленности, раздражения и эйфории. Преувеличенная самооценка и пониженная адекватность самооценки, сопровождающая эти состояния, часто проявляется в виде недостаточного здравого смысла, приводящего к заслуживающим порицания межперсональным, профессиональным или сексуальным конфликтам. Социальный и экономический удар, наносимый болезнью пациенту, касается его средств к существованию и потери взаимоотношений; в связи с этим обычными являются попытки суицида с летальными последствиями, составляющими 10-15%.

В настоящее время доступные методы лечения имеют существенные ограничения. Главным образом, у 30-40% маниакальных пациентов не наблюдается существенного улучшения при острых маниакальных симптомах, многие пациенты не могут выносить ухудшающегося состояния, возникающего от приема обычных доступных антиманиакальных препаратов, эти ухудшающиеся состояния включают тошноту, экстрапирамидальные симптомы (EPS), прибавку в весе, седативный эффект, когнитивный синдром сбрасывания, усталость и сексуальную дисфункцию. В действительности, такие побочные эффекты могут быть частично обусловлены высокой степенью неподатливости (non-compliance), наблюдаемой при доступном лечении. Наконец, обычный клинический мониторинг потенциально серьезных или летальных побочных эффектов должен сопровождаться использованием нескольких агентов (например, контроля ренальной и тироидной активности при приеме лития, гепатотоксичности и панкреатита при приеме антиконвульсантов, острых экстрапирамидальных симптомов и поздней лицевой дискинезии при приеме антипсихотических средств). Таким образом, необходимы новые терапевтические агенты, которые предлагают улучшенные профили безопасности и толерантности наряду с эффективностью как в маниакальной, так и депрессивной фазах биполярного расстройства.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было найдено, что соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения аффективных расстройств, в частности биполярного расстройства.

Следовательно, настоящее изобретение предлагает способ лечения аффективных расстройств у субъектов, нуждающихся в таком лечении, включающий введение названному субъекту эффективного количества соединения формулы I.

где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения аффективных расстройств, например, серьезных острых маниакальных или биполярных расстройств, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение названному субъекту каждые 20-28 ч соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, в количестве около от 500 до 3000 мг, предпочтительно от 750 до 2500 мг или в случае серьезного острого маниакального состояния от 1500 до 2500 мг.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу поддерживающего лечения аффективных расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение названному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил.

В одном варианте настоящее изобретение относится к способу поддерживающего лечения аффективных расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение названному субъекту каждые 20-28 ч соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, в количестве около от 600 до 2500 мг, предпочтительно от 750 до 1250 мг.

В одном предпочтительном варианте согласно настоящему изобретению R₁ представляет собой водород.

В другом предпочтительном варианте согласно настоящему изобретению R₁ представляет собой ацетил.

В частности, настоящее изобретение предлагает новую терапию, которая прогрессивна в плане безопасности и переносимости по сравнению с результатами существующих методов лечения, например, в повышении пациентом переносимости и податливости (compliance).

Соединения формулы I являются хиральными соединениями. Для целей согласно настоящему изобретению хиральные соединения, раскрытые в данном описании, могут быть использованы в форме рацематов, в смеси, содержащей один энантиомер в избытке (например, больше 8-10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепина, чем R-10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепина) или в энантиомерно чистой форме (например, чистый S-10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепин или чистый R-10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепин).

Чистые энантиомеры соединения формулы I могут быть получены исходя из соответствующих рацематов с помощью известных методов. Рацематы могут быть разделены на энантиомеры посредством образования диастереомерных солей, например, посредством образования солей с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами.

В одном варианте согласно изобретению чистые энантиомеры соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород, получены согласно методам, описанным в примерах.

Чистые энантиомеры соединения формулы I, где R₁ представляет собой C₁-C₃алкилкарбонил, могут быть получены, например, согласно методикам, описанным в патенте US 5753646 или WO 02/09257.

Используемый в данном описании термин «энантиомерно чистая форма» означает, что хиральное соединение почти свободно от своего энантиомера, то есть образец хирального соединения содержит приблизительно менее 5, предпочтительно приблизительно менее 2, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,5 мас.% своего энантиомера.

Следовательно, в одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, в частности ацетил, в энантиомерно обогащенной или чистой форме.

В предпочтительном варианте согласно изобретению соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, применяют в форме рацемата, то есть смеси обоих энантиомеров в соотношении 1:1.

Используемый в данном описании термин «аффективные расстройства» включает, но не лимитирует, одно- и биполярную депрессию, биполярное расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, депрессию после деторождения, постменопаузальную депрессию, депрессивные симптомы, относящиеся к нейродегенерации, и депрессию, возникающую после прекращения введения психостимулянтов, психотические состояния, например, маниакальный синдром, шизофрению и избыточную эмоциональную подвижность, где желательна поведенческая стабилизация. Один предпочтительный вариант согласно настоящему изобретению относится к лечению маниакальных приступов биполярного I расстройства. Другой предпочтительный вариант согласно настоящему изобретению относится к лечению у пациентов острых маниакальных синдромов, с психотическими особенностями, с быстрым циклическим повторением эуфорического маниакального синдрома или дисфорического маниакального синдрома. Другим аспектом согласно настоящему изобретению является лечение маниакальных симптомов.

Введение «каждые 20-28 ч» означает предпочтительно введение каждые от 22 до 26 ч, наиболее предпочтительно примерно каждые 24 ч.

Фармакологическая активность соединения формулы I может, например, быть продемонстрирована с помощью клинического исследования. Такие клинические исследования предпочтительно проводятся рандомизированным, двойным слепым методом на от 300 до 500 пациентах, например, на 400, 430 или 450 пациентах, с аффективными расстройствами, включающим введение соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород, в общей дневной дозе от 750 до 2500 мг. В таком исследовании соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, может быть применено, например, в форме оральных таблеток, имеющих дозированные концентрации 125, 250 и 500 мг. Целебное воздействие на аффективные расстройства может быть определено непосредственно по результатам этих исследований или посредством изменений в схеме исследования, которая известна, как таковая, специалистам в данной области техники. Эффективность может быть измерена, например, посредством изменения в общем количестве очков в Young Mania Rating Scale (Y-MRS) от базисного показателя до 6 недель. Такой сценарий является, в частности, подходящим для демонстрации эффективности лечения с применением соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород, в широком ряду биполярных пациентов (быстрая цикличность/медленная цикличность, с/без психотических особенностей, смешанный/эуфорический маниакальный синдром).

Активность соединения формулы I в лечении аффективных расстройств доказывается также, например, в тестах, подходящих для детектирования лекарств, оказывающих потенциальное поведенческое дезингибирующее и/или социотропное воздействие, которое, как полагают, соответствует возвращению из социальной изоляции, являющейся кардинальной особенностью депрессии и родственных ей психиатрических состояний. Например, воздействие лекарства на социальную изоляцию вторгшейся на чужую территорию мыши можно оценить посредством применения базисного метода, описанного Triangle, 1982, 21:95-105 и J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. В) 4-7.

Кроме того, активность соединения формулы I в лечении аффективных расстройств может быть доказана с помощью конфликтного теста Фогеля (the Vogel conflict test). Конфликтный тест Фогеля является стандартным тестом для выявления психиатрического, главным образом, анксиолитического и антидепрессантного действия лекарства, так как различные классы анксиолитических и антидепрессантных лекарств эффективны в этих тестах и так как существует схожие болезненные проявления между тревожными состояниями и другими психиатрическими, например, депрессивными расстройствами. Поэтому неожиданно высокая эффективность соединения формулы I в этом тесте указывает на лекарственную активность при депрессивных и других аффективных расстройствах, отмеченных выше.

Соединение может быть введено любым общепринятым методом, например, орально, то есть в форме таблеток или капсул, или парентерально, то есть в виде инъекционных растворов или суспензий.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие соединения совместно с, по крайней мере, одним фармацевтическим носителем или растворителем для применения при лечении аффективных расстройств. Такие композиции могут быть приготовлены стандартным методом.

Изобретение предлагает далее применение соединения формулы I для изготовления фармацевтической композиции для лечения аффективных расстройств.

Для лечения состояний, связанных с аффективными расстройствами, соответствующая доза должна, конечно, варьироваться в зависимости от, например, организма, метода введения, природы и серьезности состояния заболевания, подлежащего лечению. Для большинства млекопитающих, например, человека, указанная ежедневная доза лежит в пределах, приведенных выше, удобным является, например, введение в виде раздельных доз до 4-х раз в день.

Единичная дозированная форма может содержать, например, приблизительно от 2,5 мг до 1000 мг соединения, предпочтительно приблизительно 300 или 600 мг в день.

Для лечения аффективных расстройств соединение формулы I может быть введено одно или в комбинации с, по крайней мере, одним соединением, выбранным из группы, состоящей из лития, натриевой соли вальпроиновой кислоты, стандартных антипсихотических средств, атипичных антипсихотических средств, ламотригина и антидепрессантов, в которой присутствуют активные компоненты в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Используемый в данном описании термин «литий» включает, но не ограничивает, ацетат лития, карбонат лития, хлорид лития, цитрат лития и сульфат лития.

Используемый в данном описании термин «стандартные антипсихотические препараты» включает, но не ограничивает, галоперидол и флуфеназин.

Используемый в данном описании термин «атипичные антипсихотические препараты» включает, но не ограничивает, оланзапин, кветиапин, рисперидон и арипипразол.

Используемый в данном описании термин «антидепрессанты» включает, но не ограничивает, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI's). Подходящими согласно настоящему изобретению SSRI's являются, в частности, ингибиторы, выбранные из флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина и эсциталопрама.

Ацетат лития может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Quilonorm^TM. Карбонат лития может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Eskalith^TM. Цитрат лития может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Litarex™. Сульфат лития может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Lithium-Duriles^TM. Натриевая соль вальпроиновой кислоты может быть введена, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Divalproex Sodium™. Галоперидол может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Haloperidol STADA^TM. Флуфенацин может быть введен, например, в виде его дигидрохлорида, в продажной форме, например, под торговой маркой Prolixin^TM. Ламотригин может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Lamictal^TM. Оланзапин может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой

Zyprexa^TM. Рисперидон может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Risperdal^TM. Арипипразол может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Abilify^TM или в любой форме, описанной в патенте US 5006528, который включен в данное описание посредством ссылок. Кветиапин может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Seroquel^TM. Флуоксетин может быть введен, например, в виде его гидрохлорида, в продажной форме, например, под торговой маркой Prozac^TM. Флувоксамин может быть введен, например, в виде свободного основания или в виде малеата в продажной форме, например, под торговыми марками Fevarin^TM, Luvox^TM, Faverin^TM или Depromel^TM. Пароксетин может быть введен, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Paxil^TM. Эсциталопрам может быть введен в виде свободного основания или в форме оксалата или пропаноата, например, в продажной форме, например, под торговой маркой Lexapro^TM.

Структура активных агентов, идентифицируемая кодовыми номерами, родовые или торговые названия могут быть найдены в современном издании стандартного справочника "The Merck Index" или в базе данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание, таким образом, включено в настоящее описание посредством ссылки. Например, сертралин может быть получен, как описано в патенте US 4536518, принадлежащем Pfizer.

Фармакологическая активность композиций, раскрытых в описании, может быть продемонстрирована, например, в клинических исследованиях. Такие клинические исследования проводятся предпочтительно рандомизированным, двойным слепым клиническим методом на пациентах с аффективными расстройствами. Такие исследования демонстрируют, в частности, синергизм активных компонентов композиции, раскрытой в описании. Целебные воздействия на аффективные расстройства могут быть определены непосредственно по результатам этих исследований или же изменениями в схеме исследования, которая известна сама по себе специалистам в данной области техники. Исследования, в частности, пригодны для сравнения действия монотерапии, использующей активные компоненты, с действием композиций, приведенных в описании. Эффективность может быть измерена, например, посредством изменения общего количества очков в Young Mania Rating Scale (Y-MRS) от базисного показателя до 6 недель.

Одной подходящей клинической схемой исследования может быть, например, исследование композиции, в которой соединение формулы I, где R₁ является водородом, применяется в комбинации с литием или оланзапином. Такой сценарий является, в частности, подходящим для демонстрации высокой эффективности лечения с применением соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород, совместно с литием или оланзапином по сравнению с монотерапией литием или оланзапином в широком ряду биполярных пациентов (быстрая цикличность/медленная цикличность, с/без психотических особенностей, смешанный/эуфорический маниакальный синдром), а также безопасности и толерантности композиции.

Следовательно, настоящее изобретение относится также к композиции, включающей соединение формулы I, и, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из лития, дивалпроекса, стандартных антипсихотических средств, атипичных антипсихотических средств, ламотригина и антидепрессантов, в которой присутствуют активные ингредиенты в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности, для применения в способе лечения аффективных расстройств.

В одном предпочтительном варианте согласно настоящему изобретению соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, комбинируют с оланзапином. В другом предпочтительном варианте по настоящему изобретению соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, комбинируют с литием или с дивалпроексом натрий.

Такая композиция может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Используемый в данном описании термин «комбинированный препарат» обозначает, в частности, «комплект частей» в том смысле, что первый и второй активные компоненты, обозначенные выше, могут быть дозированы раздельно или с использованием в различных смешанных комбинациях с различными количествами компонентов, то есть одновременно или в разные периоды времени. Части комплекта могут быть затем введены, например, одновременно или в скользящем режиме, то есть в разное время и с одинаковыми или различными временными интервалами для любой части комплекта. Очень предпочтительно, чтобы временные интервалы выбирались так, чтобы эффект от лечения заболевания посредством комбинированного использования препаратов был обширнее, чем эффект, который мог бы быть получен при использовании только одного из применяемых компонентов. Соотношение общих количеств активного компонента 1 к активному компоненту 2, подлежащих введению в виде комбинированного препарата, может варьироваться, например, в зависимости от того, необходимо ли справляться с потребностями группы пациентов, нуждающихся в лечении, или с потребностями отдельного пациента, которые могут быть связаны с возрастом, полом, весом тела пациента и т.д. Предпочтительно наличие, по крайней мере, одного полезного эффекта, а именно, взаимного усиления эффектов первого и второго активных компонентов, в частности, синергизма, то есть не просто аддитивного эффекта, а дополнительных преимущественных эффектов, уменьшения количества побочных эффектов (например, таких, как гипотириоз, почечные нарушения, тремор, избыточная жажда, полиурия, GI побочные эффекты, тошнота, экстрапирамидальные симптомы, прибавление веса, синдром сбрасывания когнитивности, усталость, сонливость, сексуальная дисфункция и, особенно, седативный эффект), чем при единичной комбинации компонентов, используемых в терапевтически эффективных дозах, наличие комбинированного терапевтического эффекта при дозировании в неэффективных дозах одного или обоих, как первого, так и второго активного компонента, и особенно сильного синергизма первого и второго активного компонента.

Следовательно, настоящее изобретение также предоставляет:

- применение композиции, раскрытой в настоящем описании, для приготовления лекарственного препарата для лечения аффективных расстройств; и

- коммерческий комплект, включающий композицию, раскрытую в настоящем описании, с инструкцией для единовременного, раздельного или последовательного ее применения, в частности, для лечения аффективных расстройств.

Композиция включает соединение формулы I и, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из лития, дивалпроекса, стандартных антипсихотических препаратов и атипичных антипсихотических препаратов, в которой присутствуют активные компоненты в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности, для применения в лечении маниакальных синдромов.

Композиция включает соединение формулы I и, по крайней мере, один антидепрессант, в которой присутствуют активные компоненты в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности, для применения в лечении биполярных расстройств. Композиции, представленные в данном описании, являются также, в частности, подходящими для антиманиакального лечения.

Если комбинация компонентов, используемых в композициях, раскрытых в настоящем описании, используется в виде отдельных коммерческих лекарств, их доза и способ введения соответствуют информации, приведенной на упаковке внутри соответствующего коммерческого лекарства, для получения эффекта, представленного в данном описании, если не указано иначе. В частности, пациенту могут быть введены следующие дозы:

Галоперидол может быть введен пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 5 до 25 мг.

Литий может быть введен пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 0,5 до 1 г.

Оланзапин может быть введен пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 2,5 до 20 мг.

Куетиапин может быть введен пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 500 до 600 мг.

Рисперидон может быть введен пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 1 до 6 мг.

Натриевая соль вальпроиновой кислоты может быть введена пациенту в общей дневной дозе приблизительно от 2000 до 3000 мг.

В предпочтительном варианте согласно настоящему изобретению комбинируемые компоненты применяются в общих дозах ниже максимальных доз, приведенных выше, предпочтительно в общей дозе, соответствующей менее 75% максимальных доз, приведенных выше, еще более предпочтительно в общей дозе, соответствующей менее 50% максимальных доз, приведенных выше.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема.

Аббревиатуры:

Ас - ацетил

водн. - водный раствор

Дансил - 5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонил

Et - этил

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

RT - комнатная температура

ТГФ - тетрагидрофуран

Ts - тозил

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Метод энантиселективного обменного гидрирования амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты в R(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5-Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид

К смеси амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,189 ммол) и RuCl[(1R,2R)-п-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-n-цимен), Aldrich, Switzerland) (8,8 мг, 0,0138 ммол) в СН₂Сl₂ (15 мл) добавляют по каплям предварительно смешанный раствор муравьиной кислоты и NEt₃ (в соотношении 5:2, 328 мг: 289 мг) при 23°С и перемешивают в течение 10 мин. Прозрачный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют хлористым метиленом (20 мл) и нейтрализуют водным раствором NаНСО₃. После промывания рассолом раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством ускоренной хроматографии на силикагеле, используя смесь ЕtOАс/МеОН в соотношении 6:1 в качестве элюента, получая R(-)-10,11 -дигидро-10-гидрокси-5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (энантиомерная чистота (ее) >99% определена с помощью ВЭЖХ на Chiracel OD, время удерживания: 9,46 мин [α]_D ^KT=-195,3° (этанол). ЯМР (400 МГц, СDСl₃):7,70-7,20 (m, 8Н), 5,30 (расширенный s, 1H), 5,10-4,60 (расширенный s, 2H), 3,75-3,40 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,50 (расширенный s, 2H). Данные ЯМР относятся к: Benes, J и др., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. Молекулярная масса: 254, 291.

Пример 2: Метод энантиселективного обменного гидрирования амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты до S(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида

К смеси амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f|азепин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,189 ммол) и RuCl[(1S,2S)-п-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂]η⁶-п-цимена) (11 мг, 0,0173 ммол) в СН₂Сl₂ (15 мл) добавляют двумя порциями предварительно смешанный раствор муравьиной кислоты с NEt₃ (в соотношении 5:2, 656 мг:578 мг) при 23°С и перемешивают в течение 10 мин. После добавления муравьиной кислоты (50 мкл) прозрачный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют хлористым метиленом (20 мл) и нейтрализуют водн. NаНСО₃. После промывания рассолом раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством ускоренной хроматографии на силикагеле, используя смесь ЕtOАс/МеОН в соотношении 6:1 в качестве элюента, получая S(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (ее) >99% определена с помощью ВЭЖХ на Chiracel OD). Время удерживания: 12,00 мин [α]_D ^KT=+196,6° (этанол). ЯМР (400 МГц, СDСl₃):7,70-7,20 (m, 8Н), 5,30 (расширенный s, 1Н), 5,10-4,60 (расширенный s, 2Н), 3,75-3,40 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,50 (расширенный s, 2Н). Данные ЯМР относятся к: Benes, J и др., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. Молекулярная масса: 254,291.

Альтернативное получение: К смеси амида 10-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,189 ммол) и RuCl[(1S,2S)-п-дaнcил-NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-п-цимeнa) (8,5 мг, 0,012 ммол) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляют по каплям предварительно смешанный раствор муравьиной кислоты и Net₃ (в соотношении 5:2, 328 мг:289 мг) при 23°С и перемешивают в течение 10 мин. Прозрачный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют хлористым метиленом (20 мл) и нейтрализуют водн. NaHCO₃. После промывания рассолом раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством ускоренной хроматографии на силикагеле, используя смесь EtOAc/MeOH в соотношении 6:1 в качестве элюента, получая S(+)-10,11- дигидро-10-гидрокси-5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид.

Пример 3: Получение RuCl[(1S,2S)-п-дансил-NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-п-цимена)

а) Получение (2-амино-1,2-дифенилэтил)амида(S,S)-5-диметиламинонафталин-1-сульфоновой кислоты

К раствору (S,S)-дифенилэтилендиамина (250 мг, 1,2 ммол) и триэтиламина (0,5 мл) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям раствор дансилхлорида (318 мг, 1,2 ммол) в ТГФ (2 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при КТ растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метиленхлориде (20 мл). Органический раствор промывают раствором NaHCO₃ (5 мл), высушивают над Na₂SO₄ и после фильтрования удаляют растворитель. Ускоренная хроматография дает (2-амино-1,2-дифенилэтил)амид (S,S)-5-диметиламинонафталин-1-сульфоновой кислоты в виде желтого масла, кристаллизующегося при высушивании в вакууме. М: 445,59. ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,36 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 8,17 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (m, 4Н), 7,11 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,99-6,74 (m, 6Н), 4,61 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,20 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,80 (s, 6H).

б) Получение RuCl[(1S,2S)-п-дансил-NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-п-цимена)

Раствор (2-амино-1,2-дифенилэтил)амида(S,S)-5-диметиламинонафталин-1-сульфоновой кислоты (80 мг, 0,18 ммол), NEt₃ (36 мг, 0,36 ммол) и [RuCl₂(п-цимен)]₂ (55 мг, 0,09 ммол) в 2-пропаноле нагревают при 80°С в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют и промывают темно-красный остаток водой (2 мл).

Твердое вещество высушивают в вакууме и используют без какой-либо очистки. М: 715,34.

Пример 4: Конфликтный тест по Фогелю

Описание метода: Метод, который обнаруживает анксиолитическую и другую родственную психиатрическую активность, применяет описанные Фогелем и др. в Psychopharmacologia 1971; 21:1-7. Anxiolytics and antidepressants (e.g., Fontana et al., Psychopharmacology 1989; 98(2):157-62), различные категории наказания за увеличение потребности в питье.

Крысы лишаются воды в течение 48 ч и затем индивидуально помещаются в прозрачный кожух из органического стекла (15×32×34 см) с полом, состоящим из нержавеющих стальных стержней (0,4 см), расположенных на расстоянии 1 см. Задняя стенка кожуха сделана из светонепроницаемого оргстекла, скрывающего вследствие этого наблюдателя от экспериментального животного. В центре противоположной стенки, на 5 см выше пола, вовнутрь клетки выступает металлический водяной желоб, который соединен с одним из полюсов шокового генератора (Apelex: Type 011346). Другой полюс шокового генератора связан с металлическими решетками пола. Крыса выходит и исследует клетку, пока не находит водяной желоб. Затем каждый раз, когда она пьет, она получает легкий электрический удар (1,7 мА, 1 с) через 2 сек после того, как она начала лакать. Число нанесенных ударов (наказуемое питье) подсчитывается в течение 3-минутного периода. В группе исследовали 15 крыс. Тест проводился слепым методом. Соединения оценивались при 50, 100 и 200 мг/кг, введенным перорально за 60 мин перед тестом, и сравнивались с контрольной группой, получающей наполнитель, не обладающий лечебным эффектом. Клобазам (64 мг/кг), вводимый в тех же самых экспериментальных условиях, использовался в виде стандартной субстанции. Все субстанции оценивались в таком же эксперименте и сравнивались с тем же наполнителем и стандартными контрольными субстанциями. Данные анализировались сравнением подвергающихся лечению групп с контрольной группой, получающей наполнитель, посредством непарных тестов Стьюдента (unpaired Student s tests).

Изобретения относятся к области медицины, а именно к психиатрии, к лечению заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация. Данные изобретения касаются соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемой соли, которые применяются для лечения указанных заболеваний, входят в состав фармацевтической композиции для лечения данных заболеваний; комбинации, включающей дополнительно, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из лития, дивалпроекса, стандартных антипсихотических средств, атипичных антипсихотических средств, ламотригина и антидепрессантов; и коммерческого пакета, включающего указанную комбинацию вместе с инструкцией по ее применению. Применение соединения формулы I, где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, позволяет более эффективно и с лучшей переносимостью лечить заболевания, выбранные из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении либо избыточной эмоциональной подвижности. 4 н. и 17 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения формулы I

где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении, либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация.

2. Применение по п.1, где заболевание представляет собой биполярное расстройство.

3. Применение по п.1, где заболевание представляет собой маниакальный синдром или шизофрению.

4. Применение по п.1, где заболевание представляет собой избыточную эмоциональную подвижность.

5. Применение по одному из пп.1-4, где заболевание выбирают из острого маниакального синдрома и маниакальных приступов биполярного I расстройства.

6. Применение по одному из пп.1-4, которое включает введение субъекту соединения формулы I каждые 20-28 ч в количестве от 600 до 3000 мг.

7. Применение по п.6, при котором соединение формулы I вводят каждые 20-28 ч в количестве от 750 до 2500 мг.

8. Применение по п.5, при котором соединение формулы I вводят каждые 20-28 ч в количестве от 1500 до 2500 мг.

9. Применение по одному из пп.1-4, которое предусматривает поддерживающее лечение.

10. Применение по п.9, которое включает введение субъекту соединения формулы I каждые 20-28 ч в количестве от 600 до 2500 мг.

11. Применение по п.10, при котором соединение формулы I вводят каждые 20-28 ч в количестве от 750 до 1250 мг.

12. Применение по одному из пп.1-11, где R₁ представляет собой водород.

13. Применение по одному из пп.1-11, где R₁ представляет собой ацетил.

14. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении, либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация, включающая в качестве активного компонента соединение формулы I

где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Композиция по п. 14, где заболевание представляет собой биполярное расстройство.

16. Композиция по п. 14, где заболевание представляет собой маниакальный синдром или шизофрению.

17. Композиция по п. 14, где заболевание представляет собой избыточную эмоциональную подвижность.

18. Комбинация для лечения заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении, либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация, включающая
а) соединение формулы I

где R₁ представляет собой водород или C₁-C₃алкилкарбонил, и
б) по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из лития, дивалпроекса, стандартных антипсихотических средств, атипичных антипсихотических средств, ламотригина и антидепрессантов, в которой активные компоненты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

19. Комбинация по п. 18, включающая соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, и оланзапин.

20. Комбинация по п. 18, включающая соединение формулы I, где R₁ представляет собой водород, и соединение, выбранное из лития или дивалпроекса натрия.

21. Коммерческий пакет для лечения заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении, либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация, включающий комбинацию по одному из пп. 18-20 вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного ее применения при лечении заболевания, выбранного из биполярного расстройства, психотических состояний маниакального синдрома или шизофрении, либо избыточной эмоциональной подвижности, где желательна поведенческая стабилизация.