СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/704 A61P35/00 A61B17/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря (далее - МП).

Известен Способ лечения рака МП, включающий трансуретральную резекцию (далее - ТУР) и последующее введение иммунных препаратов и раствора фурацилина через уретру посредством трехходового катетера Фоли (RU 2257912). Недостатками известного способа, препятствующими достижению указанных ниже лечебных результатов, являются:

- высокая частота рецидивов (15-42%);

- многократность и большие дозы внутрипузырных введений иммунных препаратов (до 14 введений), что является причиной длительных и стойких циститов;

- высокая стоимость данного вида лечения.

Наиболее близким к заявляемому изобретению по совокупности признаков является способ внутрипузырного введения противоопухолевых препаратов (иммунотерапия, химиотерапия) в МП в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидивов поверхностного рака МП (Клиническая онкоурология / Под ред. Б.П.Матвеева. - М., 2003. - С.260-287). Принят за прототип.

Известный способ, принятый в качестве прототипа, включает введение противоопухолевых препаратов путем стандартной катетеризации МП гибким пластиковым катетером. Препараты вводят с экспозициией 60-120 минут в соответствии со стандартными схемами:

- -химиопрепараты (Тиотэф, Адриамицин, Митомицин С и их аналоги);

- -иммунопрепараты (Вакцина БЦЖ, Интрон А, Интерлейкин-2 и их аналоги).

При использовании в клинической практике способа-прототипа профилактической внутрипузырной противоопухолевой терапии технический (лечебный) результат состоит в следующем:

- создание большой концентрации лекарственного средства, воздействующего непосредственно на опухоль;

- снижение количества препарата, попадающего в общий кровоток, что ведет к снижению токсичности (попадание в общий кровоток указанной дозы БЦЖ-вакцины может привести к туберкулезному сепсису; а химиопрепаратов - к панцитопении);

- усиление выраженного токсического действия на опухоль за счет большей всасывающей поверхности папиллярных опухолей;

- воздействия на субклинические опухолевые образования слизистой МП, являющиеся источниками рецидивов.

Однако при использовании в клинической практике способа-прототипа сохраняется высокая частота рецидивов (15-42%). Кроме того, указанный способ обладает рядом недостатков, препятствующих достижению указанных ниже лечебных результатов, а именно:

- многократность внутрипузырных введений иммунных препаратов (6-14 введений);

- большие дозы препаратов, особенно при многократных введениях, например курс лечения Митомицином С включает 6-14 введений препарата при однократной дозе 20-40 мг (суммарно от 120-280 мг до 240-560 мг), что способствует возникновению стойких и длительных циститов, в большинстве случаев требующих постоянного противовоспалительного лечения (уросептики, антибиотики, мочегонные травы);

- высокая стоимость препаратов.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи профилактики рецидивов поверхностного рака МП.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет преодолеть указанные выше недостатки и достичь нескольких технических (лечебных) и экономических результатов:

- снижение вероятности возникновения рецидивов поверхностного рака МП после ТУР;

- снижение суммарной дозы вводимых химиопрепаратов;

- уменьшение количества амбулаторных процедур в виде многоразовых внутрипузырных введений лекарственных препаратов;

- снижение затрат на профилактическую противоопухолевую терапию за счет уменьшения дозы и количества вводимых препаратов;

- возможность выполнения оперативного вмешательства под спинальной анестезией;

- снижение риска осложнений ТУРа, в форме перфорации МП.

Указанные технические (лечебные) и экономические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как в известном способе, профилактику рецидивов поверхностного рака МП осуществляют путем воздействия химиопрепаратами на МП.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что интраоперационно перед выполнением ТУР МП осуществляют внутритканевую химиотерапию, включающую введение химиопрепарата в подслизистый слой МП путем поочередной пункции всех стенок МП (правой, левой, передней, задней, верхушки).

Бичом поверхностных раков МП является большое количество рецидивов после хирургического лечения (ТУР либо резекция). Причиной этого, по мнению специалистов, является то, что рак МП следует рассматривать как заболевание всей слизистой оболочки. Следовательно, радикальным лечением может быть только полное удаление органа, которое ведет к инвалидизации и потере качества жизни пациентов.

Авторами изобретения разработана оригинальная методика, позволяющая в значительной степени преодолеть указанную ситуацию и снизить количество рецидивов поверхностного рака МП после резекции, в частности ТУР.

При внутрипузырном введении возникает необходимость высокой дозировки препаратов в связи с тем, что лекарственному веществу необходимо преодолеть защитную функцию слизистой МП, соответственно концентрация агента должна быть высокой. Кроме того, именно защитная функция слизистой МП требует многократного введения препаратов. Сущностью изобретения является патофизиологический процесс, при котором имеет место нестандартный механизм поступления лекарства к патологическому очагу, а именно проведение внутритканевой химиотерапии путем нагнетания раствора химиопрепарата в подслизистый слой МП по типу «лимонной корочки». При этом слизистая МП свободно отслаивается от нижележащего мышечного слоя стенки МП, образуя тем самым между слизистой и мышечным слоем стенки МП «водную подушку», содержащую химиопрепарат. При осуществлении заявляемого способа препарат вводят в ткань, искусственно преодолевая барьер слизистой, подводя лекарство непосредственно к точке приложения, причем на протяжении всей слизистой оболочки. Это позволяет получить местный противоопухолевый эффект при значительном снижении дозы вводимых препаратов. Для сравнения, при внутрипузырной химиотерапии Митомицином С больной суммарно получает 200-500 мг препарата (в среднем 320-400 мг) против 10 мг при использовании разработанной авторами методики.

Последовательность лечебного воздействий, при которой внутритканевую химиотерапию, включающую введение химиопрепарата в подслизистый слой МП, осуществляют интраоперационно перед выполнением ТУР МП, обусловлена следующими обстоятельствами:

- при выполнении ТУР по краю послеоперационной раны образуется коагуляционный валик, который затрудняет проникновение раствора с препаратом в зону операции, в том случае, если введение химиопрепарата осуществляют после выполнения ТУР;

- «водная подушка», создаваемая под слизистой МП уменьшает вероятность осложнений в виде перфорации МП во время ТУР.

Дополнительным техническим (лечебным) результатом является то, что подслизистую химиотерапию выполняют под спинальной анестезией непосредственно перед ТУР, что не требует дополнительных манипуляций, затрат на обезболивание и т.д.

Способ осуществляют следующим образом.

Под спинальной анестезией в положении больного лежа на операционном столе (поза как при цистоскопии) через уретру в МП вводят операционный цистоскоп. После визуального осмотра через канал цистоскопа в полость МП вводят иглу-катетер эндоинжектора. Затем под контролем зрения иглу эндоинжектора вводят в подслизистый слой и нагнетают приготовленный раствор химиопрепарата (суммарный объем 40-50 мл). Введение препарата осуществляют поочередно в 5 точках (правой, левой, передней, задней стенках МП и в верхушку МП). Процедуру осуществляют с помощью иглы-катетера эндоинжектора, имеющего изогнутый конец и снабженного курковым устройством, обеспечивающим плавное и постепенное введение иглы на глубину до 20 мм. При нагнетании жидкости слизистая легко отслаивается и образуется «подушка» из раствора химиопрепарата в подслизистом слое. Затем выполняют ТУР стенки МП отступя на 10-15 мм от края основания опухоли. После визуального контроля произведенной манипуляции, гемостаза, операцию заканчивают. Опухоль со стенкой МП отправляют на гистологическое исследование.

В качестве химиопрепаратов могут быть использованы: Доксорубицин в дозе 10 мг в 40-50 мл воды для инъекций или Митомицин С в дозе 10 мг в 40-50 мл воды для инъекций. По литературным данным именно эти препараты максимально эффективны при поверхностных опухолях МП (Клиническая онкоурология / Под ред. Б.П.Матвеева. - М., 2003. - С.262).

В соответствии с заявляемой методикой авторами было выполнено 12 органосохраняющих оперативных вмешательств по поводу поверхностного рака МП с одномоментным проведением внутритканевой химиотерапии в подслизистый слой с последующей ТУР МП.

Клинический пример.

Больной Л.Ю.А. 13.08.1966 года рождения.

Анамнез заболевания: 24.05.2005 г. впервые отметил примесь крови в моче. При УЗИ выявлено объемное образование МП. Цистоскопически: на левой стенке МП, на 2 см латеральнее устья левого мочеточника определялась экзофитная опухоль до 1,5 см в диаметре, возвышающаяся над поверхностью слизистой на 1 см. На правой стенке на 10 часах условного циферблата определялась экзофитная опухоль 0,5 см в диаметре.

22.06.2005 г. выполнена ТУР МП. Гистология: высокодифференцированный папиллярный переходно-клеточный рак МП, grade 1. В послеоперационном периоде получал внутрипузырную иммунотерапию (Реаферон по 50 млн ед. 6 введений 1 раз в неделю и 1 введение через месяц).

Контрольная цистоскопия (09.2005 г.): выше устья правого мочеточника на 1 см экзофитная ворсинчатая опухоль на узком основании диаметром 0,4 см; в области шейки справа на 10 часах условного циферблата - ворсинчатая опухоль 0,6 см; в области шейки слева на 13 часах условного циферблата - ворсинчатая опухоль до 1,5 см, инкрустированная уратными солями.

07.10.2005 г. больному по поводу рецидивных опухолей выполнена ТУР МП. 8.10. и 13.10.2005 г. внутрипузырно введен Доксорубицин по 50 мг (СОД - 100 мг). Гистология: высокодифференцированный, папиллярный, переходно-клеточный рак МП с признаками начала инвазивного роста в подслизистый слой.

Контрольная цистоскопия (12.2005 г.): на правой боковой стенке имеется ворсинчатая опухоль до 1,5 см в диаметре. В остальном - без особенностей.

22.12.2005 г. - третья ТУР МП по поводу рецидива с фотодинамической диагностикой (на правой стенке ворсинчатая опухоль до 1,5 см, в 1 см над правым устьем свечение участка слизистой до 1 см - выполнена ТУР описанных участков).

01.05.2006 г. получил 4 курса полихимиотерапии (Гемзар+Цисплатин).

Контрольная цистоскопия 27.09.2006 г.: в области дна МП выявлены 2 ворсинчатые опухоли 13 и 10 мм на расстоянии 1 см друг от друга.

26.10.2006 г. четвертый раз ТУР опухоли МП, интраоперационно подслизистое введение Митомицина С 10 мг. Катетер из МП удален 31.10.2006 г., восстановлено самостоятельное мочеиспускание с интервалами около 1 часа, моча без примеси крови.

Контрольная цистоскопия 18.05.2007 г.: уретра свободно проходима для тубуса цистоскопа №17 по Сн. Остаточной мочи нет. Емкость МП сохранена. Слизистая гладкая. Устья мочеточников в типичном месте, моча из устьев поступает порционно, прозрачная. Шейка не изменена. Признаков рецидива рака МП не выявлено.

Контрольная цистоскопия 19.10.2007 г.: уретра свободно проходима для тубуса цистоскопа №17 по Сн. Остаточной мочи нет. Объем МП - 150 мл. Слизистая чистая, розовая. Устья мочеточников в типичном месте, моча из устьев поступает порционно, прозрачная. Шейка не изменена. Признаков рецидива рака МП не выявлено.

Диагноз: Рак МП T1N0M0 Стадия I. Состояние после ТУР МП (июнь, октябрь, декабрь 2005 г.), внутрипузырной иммунотерапии (08.09.2005 г.), внутрипузырной химиотерапии (10.2005 г. Доксарубицин - 100 мг), 4-х курсов полихимиотерапии (Гемзар + Цисплатин). Состояние после ТУР МП + подслизистой химиотерапии (10.2006 г. Митомицин - 10 мг). Ремиссия. Кл. гр. 3.

Заявляемый способ обладает значительными преимуществами и отвечает критериям патентоспособности.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и позволяет проводить профилактику рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Способ включает интраоперационное введение перед выполнением резекции химиопрепарата в подслизистый слой мочевого пузыря поочередной пункцией правой, левой, передней, задней стенок мочевого пузыря и его верхушки до образования «водной подушки» между слизистой и мышечным слоем стенки мочевого пузыря. Данный способ позволяет снизить вероятность возникновения рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, снизить суммарную дозу вводимых химиопрепаратов и уменьшить вероятность перфорации мочевого пузыря при проведении трансуретральной резекции. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции, включающий воздействие химиопрепаратами на мочевой пузырь, отличающийся тем, что данное воздействие осуществляют интраоперационно перед выполнением резекции мочевого пузыря путем введения химиопрепарата в подслизистый слой мочевого пузыря поочередной пункцией правой, левой, передней, задней стенок мочевого пузыря и его верхушки до образования «водной подушки» между слизистой и мышечным слоем стенки мочевого пузыря.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве химиопрепаратов используют Доксорубицин в дозе 10 мг в 40-50 мл воды для инъекций или Митомицин С в дозе 10 мг в 40-50 мл воды для инъекций.