РЕЖИМЫ ЛЕЧЕНИЯ БАЗЕДОКСИФЕНОМ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/40 A61P5/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США с серийным номером 60/388596, поданной 13 июня 2002 г, которая включена в виде ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к режимам введения с длительным интервалом введения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов базедоксифена (1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол).

Классически, эстрогены, как известно, являются половыми стероидами, влияющими на репродуктивный тракт, которые необходимы для развития вторичных половых признаков. Однако эстрогены больше не рассматриваются как строго репродуктивные гормоны, и понимание их действия на многие системы органов значительно выросло за последние годы. Например, несмотря на то, что гормонозаместительная терапия была сначала разработана для облегчения приливов в период менопаузы, показания для нее были расширены с включением лечения вагинальной атрофии и предотвращения остеопороза. Частично благодаря большому числу женщин, которые применяют гормонозаместительную терапию, накоплено множество данных, которые решительно говорят о том, что эстрогены обладают благоприятным действием на многие другие органы, включая мочевой пузырь (улучшение тонуса и снижение недержания), толстый кишечник (снижение риска рака), головной мозг (улучшенная познавательная способность) и сердечно-сосудистую систему (улучшенный липидный профиль, снижение риска заболевания).

Эстрогены могут проявлять действие на клетки несколькими путями, и наиболее хорошо охарактеризованный механизм действия осуществляется путем их взаимодействия с рецепторами (ЭР), приводящему к изменениям транскрипции гена. К настоящему времени открыто два вида ЭР: ЭРα и ЭРβ. ЭР являются активируемыми лигандами факторами транскрипции и принадлежат к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов. Другие представители этого семейства включают прогестероновые, андрогенные, глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы.

Разработка терапевтически пригодных и селективных лигандов ЭР стала возможной не только из-за значительно улучшенного понимания сложности биологии эстрогенов, но также из-за широкого разнообразия лигандов ЭР, которые были раскрыты в течение этих лет, некоторые из них проявляют неожиданную активность. ЭР имеют относительно большую и гибкую полость для связывания (Anstead, G.M., Steroids 1997, 62: 268-303), которая может приспосабливаться к структурно разным лигандам. Эти лиганды включают стероиды (например, 17β-эстрадиол, эстрон), фитоэстрогены (например, генистеин, кумэстрол) и ксенобиотики (например, полихлорированные бифенолы). Традиционно, соединения, обладающие примерно тем же биологическим действием, что и 17β-эстрадиол, наиболее сильный эндогенный эстроген, называют “ЭР агонистами”. Те соединения, которые, при введении в комбинации с 17β-эстрадиолом, блокируют его действие, называются “антагонистами ЭР”.

С некоторого времени стало известно, что эстрогеновые рецепторы принимают разные конформации при связывании лигандов. Однако последствие и тонкость этих изменений выяснены только недавно. Трехмерные структуры ЭРα и ЭРβ были определены путем совместной кристаллизации с разными лигандами и четко показали репозиционирование положения витка 12 в присутствии антагониста эстрогеновых рецепторов, который пространственно служит помехой белковым последовательностям, необходимым для взаимодействия рецептора-сорегуляторного белка [Pike, A.C.W., EMBO 1999, 18: 4608-4616; Shiau, A.K., Cell 1998, 95: 927-937].

Как упомянуто выше, лиганды ЭР исторически были классифицированы как агонисты или антагонисты ЭР. В действительности существует континуум между этими типами действия и, конечно, некоторые соединения ведут себя как агонисты эстрогеновых рецепторов в некоторых тканях, так и антагонисты эстрогеновых рецепторов в других тканях. Точная причина того, почему некоторое соединение может обладать клеткоспецифическим действием, не выяснена, но было сделано предположение о различии в конформации рецепторов и/или окружении из сорегуляторных белков.

Тамоксифен, относящийся к рассматриваемому вопросу, первоначально разработан как ЭР антагонист для лечения рака молочной железы. Позднее было обнаружено, что наряду с тем, что он является ЭР антагонистом при раке молочных желез, он обладает ЭР агонистическим действием на кости и матку [Jordan, C.V., Breast Cancer Res. 1987, 4: 31-35]. Это неожиданное открытие смешанного действия ЭР агониста и антагониста у одного и того же соединения породило попытки разработать другие селективные соединения с улучшенным профилем, и теперь тамоксифен относят к “первому поколению СМЭР (SERM)” или называют “тканеселективным эстрогеном” [McDonnell, D.P., J. Soc. Gyn. Invest. 2000, 7: S10-S15; Goldstein, S.R., Human Reproduction Update 2000, 6:212-224].

Разработка ралоксифена (второе поколение СМЭР), первоначально имевшая целью создать конкуренцию тамоксифену на рынке препаратов для лечения рака молочных желез, была перенаправлена на лечение и профилактику остеопороза у женщин в постменопаузе. Доклинические данные показали, что он сберегает костную ткань, снижает ЛПНП, холестерин, демонстрируя в то же время минимальное эстрогенное действие на матку и молочные железы. Другие СМЭР, включая базедоксифен, находятся в настоящее время в разработке.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение представляет режимы введения с длительными интервалами введения (реже, чем раз в сутки) для СМЭР базедоксифена (1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, в частности, ацетата базедоксифена, которые изменяются в пределах от введения базедоксифена в каждый второй день до введения базедоксифена один раз в неделю.

В соответствии с описанием термин “режим введения с длительным интервалом” означает введение, меняющееся в пределах от введения каждый второй день до одного раза в неделю.

В соответствии с описанием, термин “базедоксифен” означает базедоксифен, его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, если он не модифицирован иначе в конкретную соль или пролекарство.

Получение базедоксифена и его фармацевтически приемлемых солей описано в патенте США 5998402, который включен в описание в виде ссылки. Базедоксифена ацетат оценивали в клинических испытаниях, применяя дозировки 10, 20 и 40 мг/сутки. На основании результатов этих испытаний прогнозируется, что дозы между 5 и 80 мг/сутки будут обеспечивать удовлетворительные результаты.

Свойство базедоксифена, позволяющее успешно применять его при режиме длительного интервала между введениями дозы, было установлено при фармакологическом испытании in vivo стандартным методом, при котором оценивали минеральную плотность кости (МПК), изменение веса тела и вес матки, применяя базедоксифен ацетат в качестве показательного соединения данного изобретения. В следующем ниже кратко описаны использованная методика и результаты, полученные при стандартной процедуре фармакологического испытания.

Самок крыс Spragus Dawley CD с удаленными яичниками (ovx) или с имитацией удаления яичников получали через 1 день после хирургического вмешательства с Taconic Farm (вес в интервале 240-275 г). Их помещали по 3 или 4 крысы/клетку в комнату с режимом 14/10 (свет/темнота) и обеспечивали пищей (корм для крыс Purina 500) и водой по их желанию. Лечение при всех исследованиях начинали через 1 день после поступления животных, и дозу препарата вводили или каждый день, или один раз в неделю, как указано, в течение 6 недель. Группа подобранных по возрасту крыс, с имитацией операции, не получающие какого-либо лечения, служили в качестве интактной, имеющей насыщенный уровень эстрогенов контрольной группой для каждого исследования. Все препараты для лечения готовили в 1% растворе твин 80 в нормальном физиологическом растворе в определенной концентрации, так что объем для лечения составлял 0,1 мл/100 г веса тела.

Через пять недель после начала лечения и за одну неделю до прекращения исследования производили оценку минеральной плотности кости [МПК]. МПК проксимального отдела большой берцовой кости [ПБК] и четвертого поясничного позвонка (L4) измеряли у анестезированных крыс, используя абсорбциометр с рентгенографией двойной энергии (Eclipse XR-26, Norland Corp.Ft. Atkins, WI). Измерения абсорбциометром с рентгенографией двойной энергии [ДРА] для каждой крысы выполняли следующим образом: за пятнадцать минут перед измерениями ДРА крысам делали анестезию с помощью внутрибрюшинной инъекции 100 мг/кг кетамина (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) и 0,75 мг/кг ацепромазина (acepromazine) (Aveco, Ft.Dodge, IA). Крысу помещали на акриловый столик под ДРА сканнер, перпендикулярный ее направлению; конечности вытягивали и привязывали бумажной веревкой к поверхности столика. Предварительное сканирование выполняли при скорости сканирования, равной 50 мм/сек с разрешением сканирования 1,5 мм × 1,5 мм, для определения области, представляющей интерес в ПБК и L4. Применяли программное обеспечение для небольших объектов при скорости сканирования, равной 10 мм/сек с разрешением 0,5 мм × 0,5 мм для конечных измерений МПК. Программное обеспечение позволяет оператору определить область шириной 1,5 см, которая покрывает всю длину L4. МПК для соответствующих сайтов рассчитывали с помощью программного обеспечения как функцию истощения двойного пучка (46,8 КэВ и 80 КэВ) рентгеновского излучения, генерируемого источником под субъектом, и детектором, движущимся вдоль определяемой области над субъектом. Данные для МПК значений (выраженных в г/см²) и отдельные картины сканирования сохраняли для статистического анализа.

Через одну неделю после оценки МПК крысам производили эвтаназию удушением двуокисью углерода. Матки удаляли и производили взвешивание. В следующих таблицах обобщены результаты, которые были получены. У группы с имитацией не удаляли яичники; у всех других групп яичники удаляли. В таблице 1 базедоксифена ацетат обозначен как БЗА.

Таблица 1 Воздействие N МПК^а целого Трабекулярная МПК^а Δ веса^b тела Вес матки Имитация 8 681,96±10,5* 552,71±16,8* 47,4±4,6* 594,0±73,0* Носитель 8 550,51±20,8 359,93±27,8 91,6±9,3 99,7±5,1 БЗА 0,3 мг/кг, 7х/неделю 8 604,33±18,6* 425,90±26,3* 60±5,6* 140,3±6,3 БЗА 0,3 мг/кг, 1х/неделю 8 556,56±20,5 361,93±34,5 80,5±2,0 131,3±7,0 БЗА 1,0 мг/кг, 1х/неделю 8 562,90±7,7 353,03±15,7 71,3±4,8* 149,9±5,0 БЗА 3,0 мг/кг, 1х/неделю 8 589,36±10,9 427,00±10,0* 59,3±7,0* 127,3±10,9 ^а Среднее (мг/см³) ± СКО
^b Среднее (г) ± СКО
^с Среднее (мг) ± СКО
*р<0,05 по отношению к соответствующему носителю

Результаты, полученные при стандартной методике фармакологического испытания с использованием базедоксифена ацетата в качестве репрезентативного соединения, показывают, что базедоксифен можно вводить с длительными интервалами при сохранении эффективных результатов. На основании результатов, представленных выше, базедоксифен можно вводить согласно режиму с удлиненными интервалами, изменяемыми в пределах от одного раза каждые два дня (через день) до одного раза в неделю. Доза при данном режиме введения может быть дана сразу или за много раз в один и тот же день. На основании индивидуальных потребностей пациента базедоксифен можно вводить каждый седьмой день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, каждый шестой день или каждый седьмой день (один раз в неделю). Период введения может быть также отрегулирован в зависимости от потребностей пациента, и кроме того, может быть рассмотрен так, чтобы осуществляться в соответствии с режимом с длительными интервалами введения. Например, дозировка может быть такой, что препарат дается один раз через день, а затем после медицинского наблюдения может быть скорректирована так, чтобы введение производилось каждый третий день и один раз в неделю. При введении таким образом все же считается, что введение происходит согласно режиму с удлиненными интервалами. Предпочтительно, чтобы режим с длительными интервалами представлял собой введение один раз в неделю, когда еженедельная доза дается в один день, или в виде разовой дозы, или разделенной на две или более доз в течение одного и того же дня. Предпочтительно, когда суточная дозировка у людей при пероральном приеме находится между 5 и 80 мг. Когда базедоксифен вводят один раз в неделю, предпочтительно, чтобы доза для однократного введения в неделю была в 3-15 раз больше суточной дозы. Соответственно, предпочтительно, чтобы доза для однократного приема в неделю при пероральном введении составляла от 15 до 1200 мг, принимаемых один раз в неделю; причем доза принимается за один раз или более раз в течение дня введения. Когда базедоксифен вводят в соответствии с режимом 1 раз в каждый второй день (через день), предпочтительно, чтобы суточная дозировка составляла от суточной дозы до 5-кратной суточной дозы. Соответственно, предпочтительно, при режиме введения в каждый второй день, чтобы дозировка при пероральном приеме находилась между 5 и 400 мг, принимаемыми 1 раз в каждый второй день, причем дозу принимают за один прием или более в течение дня приема. Предпочтительно, чтобы длительным интервалом введения было введение один раз в неделю.

Применение базедоксифена описано в патенте США 5998402, который включен в описание в виде ссылки. Такое применение включает связанные с холестерином уровни холестерина, триглицеридов, Lp(а) или ЛПНП; снижение или лечение гиперхолестеринемии или гиперлипидемии. Базедоксифен пригоден для лечения и подавления потери костной ткани, которая может быть результатом нарушения баланса образования новой костной ткани и резорбции более старой ткани у индивидуумов, приводящему к сетчатой потере кости. Такое истощение костной ткани происходит у ряда лиц, особенно у женщин в постменопаузе, женщин, которые перенесли билатеральную оофорэктомию, тех, кто получает или получал продолжительную кортикостероидную терапию, тех, у кого присутствует гонадная дисгенезия и страдающих синдромом Кушинга. В особых случаях недостатка костной ткани, включая зубы и кости рта, восполнение также может быть обращено с использованием этих соединений у индивидуумов с переломами костей, дефектным строением костей и у тех, кто подвергся связанными с костями хирургическим операциям и/или имплантации протеза. В дополнение к этим проблемам, описанным выше, базедоксифен можно использовать при лечении остеоартрита, гипокальцемии, гиперкальцемии, деформирующего остоза (болезни Педжета), остеомаляции, размягчения костей, множественной миеломы и других форм рака, обладающих повреждающим действием на костную ткань.

Базедоксифен пригоден также для лечения многих заболеваний, которые являются результатом действия эстрогенов и избытка или недостаточности эстрогенов, включая, среди прочего, остеопороз, гипертрофию простаты, болезненное облысение, вагинальную и кожную атрофию, акне, дисфункциональное маточное кровотечение, полипы эндометрия, доброкачественное заболевание молочных желез, лейомиомы матки, аденомиоз, рак яичников, бесплодие, рак молочных желез, эндометриоз, рак эндометрия, синдром поликистоза яичников, сердечно-сосудистое заболевание, контрацепция, болезнь Альцгеймера, снижение познавательной способности и другие расстройства ЦНС, а также некоторые виды рака, включая меланому, рак простаты, рак толстого кишечника, рак ЦНС. Кроме того, базедоксифен можно использовать для контрацепции у женщин в пременопаузе, а также для гормонозаместительной терапии у женщин в постменопаузе или при других состояниях с дефицитом эстрогенов, когда дополнение эстрогенов оказало бы благотворное действие. Базедоксифен можно также использовать для лечения болезненных состояний, когда аменорея является благотворной, таких как лейкемия, эндометриальные иссечения, хроническое почечное или печеночное заболевание или нарушения или расстройства коагуляции.

Предпочтительно, чтобы базедоксифен вводился перорально. Пероральные препараты, содержащие активные соединения данного изобретения, могут включать любые обычно применяемые пероральные формы, включая таблетки, капсулы, защечные формы, пастилки, лепешки и жидкости для перорального приема, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активных соединения(ий) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые сорта крахмала (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошковые формы целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, мука разных видов, желатины, камеди и т.д. Подходящие таблеточные препараты могут быть изготовлены обычным прессованием, методами влажной грануляции или сухой грануляции и с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей, связывающих средств, смазывающих веществ, дезинтегрирующих агентов, суспендирующих или стабилизирующих веществ, включая, но не ограничиваясь этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухой крахмал и порошковый сахар. Для пероральных препаратов можно использовать стандартные препараты с задержанным или отсроченным высвобождением, чтобы изменить всасывание активного(ых) соединения(ий). Препараты в виде суппозиториев могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением разных видов воска или без него, чтобы изменить температуру плавления суппозиториев, и глицерин. Можно также использовать водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с разным молекулярным весом.

Твердые пероральные препараты, предпочтительно в виде покрытых пленкой таблеток или капсул, пригодные для данного изобретения, включают описанные активные фармакологические средства в сочетании с системами носителей и наполнителей, имеющие компоненты:

а) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5% до примерно 82% от веса препарата, предпочтительно, между примерно 30% и примерно 80% от веса препарата, из которых от примерно 4% до примерно 40% от веса препарата составляет один или более из фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов;

b) необязательно, смачивающее вещество, составляющее от примерно 0,2 до примерно 5% от веса композиции, такое как выбранное из группы из лаурилсульфата натрия, полиоксиэтиленсорбитановых сложных эфиров жирных кислот, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена, сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленового касторового масла, докузата натрия, соединений четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот;

с) смазывающее вещество, составляющее от примерно 0,2% до примерно 10 вес.% композиции, такое как выбранное из группы из стерата магния или стеаратов других металлов (например, стеарат кальция или стеарат цинка), сложных эфиров жирных кислот (например, натрийстеарилфумарат), жирных кислот (например, стеариновая кислота), жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, разных видов парафина, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия; и

d) необязательно, глидант (вещество, способствующее скольжению), составляющий от примерно 0,1% до примерно 10 вес.% композиции, выбранное из известных специалистам, включая выбранное из группы из двуокиси кремния, талька, стеаратов металлов, силиката кальция или лаурилсульфатов металлов.

Несмотря на то, что препараты, описанные здесь, можно применять в непокрытой или в неинкапсулированной твердой форме, предпочтительно, когда конечные композиции являются покрытыми или инкапсулированными. Фармакологические композиции могут быть, необязательно, покрыты пленочным покрытием, предпочтительно, составляющим от примерно 0,3% до примерно 8% по весу от всей композиции. Пленочные покрытия, пригодные для данных препаратов, известны специалистам и в основном состоят из полимера (обычно полимера целлюлозного типа), красителя и пластификатора. В состав пленочного покрытия можно включать дополнительные ингредиенты, такие как смачивающие вещества, сахара, вкусовые добавки, масла и смазывающие вещества для придания некоторых характеристик пленочному покрытию. Композиции и препараты, представленные здесь, могут также комбинироваться и перерабатываться в твердом виде, затем помещаться в капсульную форму, такую как желатиновые капсулы.

В качестве компонента наполнителя, указанного выше, можно использовать известные специалистам компоненты наполнителей или связывающих веществ для твердых пероральных препаративных форм. Фармацевтически приемлемые наполнители или связывающие вещества, выбранные из известных специалистам, включают, но не ограничиваются этим, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, порошковую целлюлозу, мальтодекстрин, сорбит, крахмал или ксилит.

В сочетании с ними или вместо веществ, перечисленных выше в отношении компонента наполнителя, в данных препаратах используют дезинтегрирующие вещества. Эти дезинтегрирующие вещества могут быть выбраны из известных специалистам, включающих предварительно желатинированный крахмал и натрийгликолят крахмала. Другие подходящие дезинтегрирующие агенты включают натрийкроскармеллозу, кросповидон, крахмал, альгиновую кислоту, альгинат натрия, глины (например, вигам [veegum] или ксантановая камедь), целлюлозные хлопья, ионообменные смолы или шипучие системы, такие как те, в которых используются пищевые кислоты (такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, эриторбиевая кислота, глютаминовая кислота и янтарная кислота) и щелочной карбонатный компонент (такой как бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат калия, карбонат аммония, и т.д.). Приемлемые дезинтегрирующие агенты будут составлять примерно от 4% до примерно 40% по весу, предпочтительно, от примерно 15% до примерно 35%, более предпочтительно, от примерно 20% до примерно 35%. Некоторые компоненты могут обладать многими функциями в препаратах данного изобретения, действуя, например, как в качестве как наполнителя, так и дезинтегратора, такой компонент можно назвать наполнителем-дезинтегрирующим агентом, и его функция в конкретном препарате может быть единственной, даже хотя его свойства могут позволить множественную функциональность.

Фармацевтические препаративные формы и системы носителя или наполнителя здесь предпочтительно содержат также антиоксидант или смесь антиоксидантов, наиболее предпочтительно, аскорбиновую кислоту. Другие антиоксиданты, которые можно использовать, включают аскорбат натрия и аскорбилпальмитат, предпочтительно, в сочетании с некоторым количеством аскорбиновой кислоты. Предпочтительно, интервал для антиоксиданта(ов) составляет от примерно 0,5% до примерно 15% по весу, наиболее предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 5% по весу.

Препараты данного изобретения включают фармацевтические препаративные формы, содержащие фармацевтически эффективное количество активного фармакологического средства и систему носителя или наполнителя, содержащую:

а) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 50% до примерно 87% от препарата, причем от примерно 4% до примерно 40% по весу составляет одно или более из дезинтегрирующих веществ;

b) смачивающее вещество, составляющее от примерно 0,5 до примерно 2,7% препарата;

с) смазывающее вещество, составляющее от примерно 0,2% до примерно 5,5% препарата; и

d) глидант, составляющий от примерно 0,1% до примерно 5,5% (вес.) препарата.

Проценты, вышеуказанные в отношении препаратов, представляют проценты по весу от веса всех компонентов, перечисленных с а) по d). Препараты, представленные выше, также предпочтительно содержат, необязательно, антиоксидантный компонент, предпочтительно, аскорбиновую кислоту, в концентрации от примерно 0,5% до примерно 5,5 вес.% от веса препарата. Препараты также предпочтительно заключены в фармацевтически приемлемой капсуле, такой как желатиновая капсула, или покрыты пленочным покрытием, составляющим от примерно 0,3 до примерно 8 вес.% от веса препарата.

Данное изобретение также включает системы фармацевтического носителя или наполнителя, пригодные для фармацевтических композиций с использованием в качестве активного ингредиента одного или более из описанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Эти системы фармацевтического носителя или наполнителя содержат, по весу:

а) компонент наполнителя и дезинтегрирующего вещества, составляющий примерно от 54% до примерно 80% от препарата, причем дезинтегрирующее(ие) вещество(а) в нем составляет(ют) от примерно 4% до примерно 40 вес.% от веса препарата;

b) смачивающее вещество, составляющее от примерно 0,55% до примерно 2,5% препарата;

с) смазывающее вещество, составляющее от примерно 0,2% до примерно 5,5% препарата; и

d) глидант, составляющий от примерно 0,1% до примерно 5,0% препарата.

Более предпочтительные системы носителя или наполнителя, представленные выше, также, необязательно, предпочтительно содержат антиоксидантный компонент, предпочтительно аскорбиновую кислоту в концентрации от примерно 0,1% до примерно 5,0% по весу.

Системы носителя или наполнителя данного изобретения включают:

а) компонент наполнителя и дезинтегрирующего вещества, который описан выше, составляющий примерно от 50% до примерно 87% от препарата, причем дезинтегрирующие агенты составляют от примерно 25% до примерно 35% от веса препарата;

b) смачивающее вещество, составляющее от примерно 0,55% до примерно 2,7% препарата;

с) смазывающее вещество, составляющее от примерно 0,2% до примерно 5,5% препарата; и

d) глидант, составляющий от примерно 0,1% до примерно 5,5% препарата;

е) антиоксидантный компонент, предпочтительно аскорбиновую кислоту, в концентрации от примерно 0,1% до примерно 5,5% по весу.

Пример 1. Базедоксифена ацетат - Быстрорастворимые препараты

Таблица 2 Ингредиент Без аскорбиновой кислоты С аскорбиновой кислотой Базедоксифена ацетат, микронизированный* 10,00 10,00 Лактоза НФ, быстротекучая 33,10 31,60 Микрокристаллическая целлюлоза, НФ (Авицел [Avicel] РН101) 25,00 25,00 Крахмал 1500 20,00 20,00 Лаурилсульфат натрия, НФ 1,50 1,50 Натрийгликолят крахмала 10,00 10,00 Аскорбиновая кислота, USP (ФСША) - 1,5 Силоид (Syloid) 244 FP (ФФ) 0,15 0,15 Стеарат магния 0,25 0,25 *Количество в составе доводится до фактической активности базедоксифена в виде свободного основания. Соответствующая корректировка производится с помощью лактозы.

Препараты, представленные выше, в таблице 2, были получены путем включения части наполнителей при грануляции, и часть добавляют также на конечных стадиях смешивания в виде сухих порошков. Получаемый профиль растворения для препаратов показал почти 90% высвобождения лекарственного вещества через 30 минут. Таким образом, уникальная комбинация дезинтегрирующих агентов и растворимых разбавителей плюс включение как гранулированных, так и порошковых твердых веществ в композицию обеспечивает самое быстрое высвобождение лекарственного средства.

Влажное гранулирование препаратов, которые описаны в таблице 2, можно осуществлять путем смешивания лекарственного средства и аскорбиновой кислоты с частью лактозы, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинированного крахмала и натрийгликолята крахмала. Лаурилсульфат натрия растворяют в воде и используют для грануляции смеси порошков в смесителе с высоким усилием сдвига. Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до влажности, равной 2-3%. Размер частиц высушенного гранулята контролируют путем пропускания через мельницу, оборудованную режущими лопастями и используя сито с номером 20 или 30. Двуокись кремния и оставшуюся лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и натрийгликолят крахмала смешивают с молотым гранулятом в барабанном смесителе. Целевую смесь готовят путем добавления стеарата магния в барабанный смеситель и перемешивания. Прессование осуществляют на роторном таблеточном прессе, используя технологическую оснастку соответствующего размера. Покрытие выполняют в котлах для нанесения покрытия и нанося покрывающую суспензию для достижения соответствующего пленочного покрытия.

Пример 2. Модифицированный препарат базедоксифена,

вес.%

Таблица 3 Ингредиент 5% гранулирование Базедоксифена ацетат, микронизированный^а 5,00 Лактоза NF (НФ) 41,00 Микрокристаллическая целлюлоза, НФ 35,00 Предварительно желатинированный крахмал НФ 10,00 Лаурилсульфат натрия, NF (НФ) 1,50 l-Аскорбиновая кислота, USP (ФСША) 1,50 Натрийгликолят крахмала, НФ 5,50 Стеарат магния, НФ 0,50 Очищенная вода, USP^b qs ^аКоличество в составе доводится до фактической активности базедоксифена в виде свободного основания. Соответствующая корректировка производится с помощью лактозы.
^bИспользуется в процессе, но не содержится в целевом продукте.

Пример 3 - Базедоксифена ацетат при 5% гранулировании

Предпочтительная система носителя или наполнителя для образования гранулята из от примерно 2 до примерно 8% по весу одного из фармакологически активных веществ данного изобретения, предпочтительно примерно 5%, может быть получена с использованием компонентов носителя или наполнителя с весовым процентным содержанием: лактозы - от примерно 32% до примерно 38%, микрокристаллической целлюлозы - от примерно 32% до примерно 38%, предварительно желатинированного крахмала - от примерно 12% до примерно 16%, аскорбиновой кислоты - от примерно 1% до примерно 2%, лаурилсульфата натрия - от примерно 1% до примерно 2%, натрийгликолята крахмала - от примерно 4% до примерно 8%, двуокиси кремния - от примерно 0,1% до примерно 0,2% и стеарата магния - от примерно 0,3% до примерно 0,7%.

Препаративная форма данного изобретения с использованием базедоксифена в качестве активного ингредиента при 5% гранулировании получают, используя в гранулированной части компонентов и сухой части, компоненты, перечисленные ниже.

№ продукта Ингредиенты мг/элемент Гранулированная часть 1. Базедоксифена ацетат 5,00 2 Лактоза NF (НФ) 26,60 3. Микрокристаллическая целлюлоза, НФ 25,00 4. Предварительно желатинированный крахмал НФ 10,00 5. Аскорбиновая кислота, USP 1,50 6. Лаурилсульфат натрия, NF (НФ) 1,50 7. Натрийгликолят крахмала, НФ 4,00 8. Очищенная вода, USP Q.S.     ―     73,60 Сухая часть 9. Лактоза НФ (быстро текучая) 9,75 10. Микрокристаллическая целлюлоза, НФ 10,00 11. Предварительно желатинированный крахмал НФ 4,00 12. Натрийгликолят крахмала, НФ 2,00 13. Двуокись кремния НФ 0,15 14. Стеарат магния 0,50     ―     100,00

Пленочное покрытие белое Opadry I (YS-1-18027-A) наносили на таблетки, которые прессовали следующим образом:

Таблица 4 Доза базедоксифена вес таблетки, мг мг пленочного покрытия, нанесенного/таблетку 5 мг 100 6,0 10 мг 200 8,0 20 мг 400 13,0

Подразумевается, что каждый из патентов, заявок и печатных публикаций, включая книги, упомянутых в данном патентном документе, включены тем самым в виде ссылки во всей их полноте.

Как поймут специалисты в данной области, могут быть произведены многочисленные изменения и модификации в отношении предпочтительных вариантов данного изобретения, не отходя от существа данного изобретения. Подразумевается, что все такие изменения попадают в объем данного изобретения.

Данная группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения остеопороза. Для этого вводят селективный модулятор эстрогеновых рецепторов базедоксифен. При этом эффективное лечение обеспечивается введением этого препарата в дозах от 5 мг до 400 мг в режиме с длительными интервалами введения - от одного раза в два дня до одного раза в неделю. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ лечения или ингибирования потери костной ткани у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества базедоксифена от 5 до 400 мг согласно режиму с длительными интервалами введения от через один день до один раз в неделю.

2. Способ по п.1, в котором базедоксифен является ацетатом базедоксифена.

3. Способ по п.2, в котором базедоксифен вводят один раз в неделю.

4. Способ по п.2, в котором базедоксифен вводят через день.

5. Способ лечения или ингибирования остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества базедоксифена от 5 до 400 мг согласно режиму с длительными интервалами от через один день до один раз в неделю.

6. Способ по п.5, в котором базедоксифен является ацетатом базедоксифена.

7. Способ по п.6, в котором базедоксифен вводят один раз в неделю.

8. Способ по п.6, в котором базедоксифен вводят в каждый второй день.

9. Применение базедоксифена для изготовления лекарственного препарата для лечения или ингибирования потери костной ткани у млекопитающего; причем указанный лекарственный препарат адаптирован для введения в режиме с длительными интервалами введения от через один день до один раз в неделю.

10. Применение базедоксифена для изготовления лекарственного препарата для лечения или ингибирования остеопороза у млекопитающего; причем указанный лекарственный препарат адаптирован для введения в режиме с длительными интервалами введения от через один день до один раз в неделю.

11. Применение по любому одному из пп.9 и 10, причем базедоксифен является ацетатом базедоксифена.

12. Применение по любому одному из пп.9, 10 и 11, где лекарственный препарат адаптирован для введения млекопитающему один раз за каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.

13. Применение по любому одному из пп.9, 10 и 11, причем лекарственный препарат адаптирован для введения один раз в неделю.

14. Применение по любому одному из пп. с 9, 10, и 11, где лекарственный препарат адаптирован для введения в каждый второй день.

15. Способ по п.2, где эффективное количество базедоксифена составляет от 5 до 40 мг.

16. Способ по п.6, где эффективное количество базедоксифена составляет от 5 до 40 мг.