ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ В ВОДЕ ТАБЛЕТКИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ГРАНУЛЫ И ДИСПЕРГИРУЮЩИЙ АГЕНТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК Российский патент 1998 года по МПК A61K9/20 A61K33/06 

Описание патента на изобретение RU2106861C1

Настоящее изобретение относится к композиции диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение.

Терапевтически активные соединения или лекарства часто взводят в организм пациентов в форме таблетки, в случае - когда лекарство предназначено для перорального введения в организм, поскольку таблетки являются особенно удобной фармацевтической формой для производства, хранения и употребления. Однако, в случае введения таких таблеток в организм пациентов, у которых возможны затруднения при глотании таблеток (например, у детей или у более серьезно больных пациентов), могут возникнуть проблемы, в особенности это часто происходит при приеме таблеток больших размеров, обусловленных большими количествами лекарств, которые должны содержаться в каждой из таблеток. Решением таких проблем явилось бы изготовление такой композиции в форме таблетки, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, включающей лекарство, которую затем может выпить пациент.

Известные диспергируемые в воде таблетки включают в себя пенящиеся композиции, которые образуют газ, что приводит к быстрому разрушению таблетки, но их производство дорогостоящее и требует соблюдения строгих правил такого производства, в других известных диспергируемых в воде таблетках использованы дезинтегрирующие агенты, в частности микрокристаллическая целлюлоза, которая входит в состав диспергируемых таблеток препарата "Фелден R". Авторами настоящего изобретения были проведены испытания хорошо известных дезинтегрирующих агентов (вводимых как внутрь, так и снаружи в предварительно сформированные гранулы), в частности, натрийгликолатакрахмала (например, препарат "Эксплотаб"), структурированного повидона (например, препарата "Коллидон CL") и структурированной карбоксиметилцеллюлозы натрия (например, продуктов "Старч", "Ависел PH 102" и "Ac-Di-Sol") в таблетке ацикловира, но было установлено, что они состоят из композиции, которая не обладает удовлетворительной диспергируемостью в воде. Кроме того, авторами настоящего изобретения была испытана ионообменная смола (Амберлит I RP88) в качестве дезинтегрирующего агента и с целью повысить смачиваемость таблетки водой, усилить проникновение в нее воды в процессе диспергирования авторами были введены поверхностно-активные вещества [например, лаурилсульфат натрия и декузат натрия] , но во всех продолжительность дезинтеграции оказалось значительной.

После длительных поисков и исследований авторами изобретения в настоящему времени было установлено, что применение набухающей внутри гранулята композиции для изготовления таблетки позволяет получить таблетку, которая обладает хорошей диспергируемостью в воде, образуя дисперсию, которую способен выпить пациент.

Ранее уже были подвергнуты исследованиям такие набухающие глины, как Вигам ® и другие магнийалюминийсиликаты, которые были предложены для использования в качестве дезинтегрирующих агентов, наполнителей и смазывающих веществ в производстве таблеток, предназначенных для набухания, а на диспергируемых в воде таблеток [Рубенштейн, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), дезинтеграторы см. на с. 312 и 314]. Более того, отсутствует какое-либо предположение о том, что глина могла бы оказаться приемлемой для удовлетворения более строгим требованиям, предъявляемым к диспергируемым таблеткам. Что касается таблеток для набухания, то необходимо только, чтобы продолжительность их дезинтегрирования в воде составляла менее 15 мин и чтобы они при дезинтегрировании в воде образовывали частицы, которые проходят через сито с размерами ячеек 2,00 мм [Британский стандарт испытания в фармакопее набухающих таблеток]. Столь длительное время дезинтегрирования и большие размеры частиц полностью неприемлемы для диспергирующихся таблеток.

Даже в том случае, когда набухающие глины предлагаются в качестве дезинтегрирующих агентов для набухания таблеток, их не считают весьма подходящими для такой области применения, поскольку благодаря своему не совсем белому цвету они часто видоизменяют окраску таблетки и их эффективность уступает эффективности других дезинтегрирующих агентов [Бэнкер и Андерсон - Theory and Practice of Industrial Pharmacy с. 328 (1986) и Бхаргва и др. Drug Development and Industrial Pharmacy 17(15), 2003-2102 (1991)]. В самом деле, из десяти дезинтегрирующих агентов, которые перечислены Маршаллом и Рудником в работе Nioderb Pharmaceutics (1990), с. 374, бентонит является наименее набухающим. В выше приведенным ссылках на учебники отсутствуют какие-либо упоминания о том, каким образом набухающую глину следует вводить, то есть вводить ее внутрь гранулы или вне гранулы. В первом случае глину следовало бы добавлять в смесь, из которой формируют гранулят, а в последнем случае глину необходимо добавлять в предварительно сформированный гранулят.

В журнале [J. Pharm. Sci., 55, 1244 (1966) Уэй и др.] представили обзор нижеследующих работ, относящихся к набухающим глинам, в частности к продуктам Вигам и бентонит, в качестве дезинтегрирующих агентов: Уэй и др. J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Грэнберг и др., J Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Гросс и др., J. Am Phapm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Фирузабадьян и др., J. Am Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Уорд и др., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Нэйр и др., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) и Пейтел и др. , Indian J. Pharm., 19 янв. 1957 г. Затем Уэй и др., сопоставили продукты Вигам трех сортов, оценивая как внегранульное, так и внутригранульное добавление, и пришли в заключению о том, что "глины не являлись хорошими дезинтегрирующими агентами в случае мокрого гранулирования" (то есть внутригранульного добавления), вследствие чего они рекомендовали внегранульное добавление. Более того на с. 19 в работе сотрудников фирмы "Р.Т.Вандербилт энд Ко" (производитель продуктов Вигам) под названием "Вигам - универсальный компонент для фармацевтических композиций" описание композиции таблетки, в состав которой продукт "Вигам" добавляют после гранулирования (таблетка NO.2). В этой публикации отсутствуют какие-либо ссылки на композицию таблеток, в которую продукт "Вигам" добавляют в процессе гранулирования.

В противоположность вышеуказанным рекомендациям авторами настоящего изобретения было установлено, что удовлетворения требованиям стандарта Британской фармакопеи (БФ) на диспергируемые таблетки (в настоящее время установленная продолжительность диспергирования составляет 3 мин или меньше) набухающую глину, в частности продукт "Вигам", следует добавлять в процессе гранулирования. В том же случае, когда набухаемую глину добавляют только после гранулирования, продолжительность диспергирования оказывается чересчур большой для удовлетворения требованиям вышеуказанного стандарта.

Использование продукта "Вигам" и других набухающих глин так, как это изложено выше, позволило авторам настоящего изобретения приготовить вододиспергируемые таблетки, которые содержат различные терапевтически активные соединения. Получаемые таблетки можно легко диспергировать в воде с образованием дисперсии, которая может быть легко выпита пациентом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается диспергируемая в воде таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, активирусное нуклеозидное производное (например, ацикловир), нефтехиноновое средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное (например, ламотригин) и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет изготовить таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует нормативам на испытание диспергируемых таблеток, как это определено British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, с.895.

Вышеуказанное терапевтически активное соединение, используемое в составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, в дальнейшем носит название "активнодействующее соединение".

В соответствии с настоящим изобретением предлагается, кроме того, способ изготовления диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохинонное средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, при осуществлении которого вышеуказанное активнодействующее соединение совмещают с вышеупомянутой глиной, формируя диспергируемую в воде таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует методу испытаний диспергируемых таблеток, как это определено требованиями Британской фармакопеи, 1988 г., т. 11, с. 895.

По предпочтительному варианту указанный способ включает в себя стадии:
a) смешения в сухом тонкодисперсном состоянии активнодействующего соединения с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, возможно с добавлением одного или нескольких других фармацевтических наполнителей или основ для приготовления лекарства;
b) добавления фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси;
с) гранулирования полученной влажной смеси с формированием гранул;
d) сушки гранул и возможного смешения этих гранул с другими возможными наполнителями или основами для приготовления лекарств, в частности со смазочными добавками, добавками, обеспечивающими скольжение, ароматизирующими или вкусовыми добавками и дезинтегрирующими агентами;
e) прессования гранул с формованием таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами ячеек 710 мкм, что соответствует испытанию для диспергируемых таблеток согласно Британской фармакопеи.

Помимо скорости диспергирования в воде таблетки, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, обладает дополнительным достоинством, состоящим в том, что она удовлетворяет требованиям испытания согласно Британской фармакопее (БФ) для диспергируемых таблеток в отношении продолжительности диспергирования и качества дисперсий (то есть эта последняя проходит через сито с размером ячеек 710 мкм).

По предпочтительному варианту продолжительность диспергирования таблетки в соответствии с настоящим изобретением должна составлять менее 2 мин, более предпочтительно - менее примерно 1,50 мин, а наиболее предпочтительно - менее приблизительно 1 мин.

Дополнительное преимущество таблеток в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что благодаря образованию относительно тонкой дисперсии время растворения таблетки сокращается, вследствие чего абсорбирование лекарства током крови может происходит со значительно более высокой скоростью. Кроме того, кратковременная продолжительность диспергирования и относительно тонкие дисперсии, которые образуют таблетки, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются также достоинствами для глотаемых таблеток. В соответствии с настоящим изобретением таблетки могут быть, таким образом, предназначены как для диспергирования в воде, так и для непосредственного глотания. Таблетки, которые в соответствии с настоящим изобретением предназначены для набухания, по предпочтительному варианту должны быть снабжены пленочным покрытием, которое способствует проглатыванию. Однако продолжительность диспергирования таких покрытых пленкой таблеток увеличивается до 5 мин, как это определено в соответствии с вышеупомянутым испытанием БФ.

Настоящим изобретением дополнительно предлагается диспергируемая в вое и снабженная пленочным покрытием таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбранное из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное, нафтохинонное средство против простейших аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфометоксазолом) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет получить снабженную пленочным покрытием таблетку, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует испытанию Британской фармакопеи для диспергируемых таблеток, где варьирование указанного периода времени в процессе испытания составляет от 3 до 5 мин. В данном подборном описании содержатся ссылки на таблетки, которые относятся к таблеткам, как содержащим пленочные покрытия, так и не содержащим такого планочного покрытия.

После прохождения дисперсии через сито с размерами ячеек 710 мкм не должно оставаться практически никакого остатка за исключением фрагментов не растворившегося покрытия или оболочки таблетки, которые остаются на сите или прилипают к нижней поверхности диска, если такой диск был использован, причем в том случае, когда остается какой-либо остаток, он должен представлять собой мягкую массу, не содержащую никакой осязаемой твердой, не подвергшейся смачиванию сердцевины.

Распределение частиц по размерам в дисперсии, в особенности, в том случае, когда активнодействующим соединением является ацикловир, приведено в табл. 1, причем рост предпочтительности величин представлен в направлении слева направо.

Примеры активнодействующих соединений, которые использованы в таблицах в соответствии с настоящим изобретением, перечислены ниже совместно с соответствующими патентными публикациями (в соответствующих примерах), в описаниях, в которых указано каким образом их можно получить, а также те инфекционные заболевания или медицинские ситуации, в отношении которых их следует применять (введены в данное описание в качестве ссылок): ацикловир (патент Великобритании N1523865), ламотригин ( EP N 021121 и 247829), диазепам, парацетамол (оба технически доступны), 1-/бета-D-арабинофурнозил/-5-пропи-1-инилурацил (европейский патент N 0272065), 2-[4-/4-[хлорфенил/-циклогексил/] -3-гидрокси-1,4-нафтахинон (EP N 0123238), аллопуринол (патент Великобритании N 1445983).

Примеры других активнодействующих веществ охватывают 3'-азидор-3'-дезокситимидин (европейский патент N 0196185), 5-проп-1-инил-/5-триметилацетил-бета-d-арабинофуранозил/-урацил (европейский патент N 0375164), 2-/2-амино1,6-дигидро-6-оксо-9H-[пурин-9-ил] -метокси/- этилвалинат (европейский патент N 0308065), 2', 3'-дидезокси-5-этинил-3'-фторуридин (европейский патент N 0356166), 5-хлор-1-/2,3-дидезокси-3-фтор-бета-эритропентофуранозил/-урацил (европейский патент N 0305117 и европейский патент N 0317128), пенцикловир, то есть 9-[4-окси-3-/оксиметил/-бутил]гуамин (европейский патент N 141927), фамцикловир, то есть 2-амино-9-[4-ацетокси-3-/ацетоксиметил/-бутил] -пурин (европейский патент N 0182024) и E-5-/2бромвинил/-1-бета-арабинофуранозилурацил (европейский патент N 0031128), декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуаифенезин, дигидрокодеин, кодеинфосфат и аскорбиновую кислоту.

Предпочтительным активнодействующим веществом является ламотригин, то есть (3,5-диамино-6-[2,3-дихлорфенил] 1,2,4-триазин, более предпочтительно ацикловир или фармацевтически приемлемые соли этих соединений, которые характеризуются приемлемой диспергируемостью в воде. Так, например, приемлемой солью ламотригина являются изетионатная соль (то есть 2-гидроксиметансульфонат).

Следует иметь в виду, что ссылка на любое активнодействующее вещество относится также и к его любым фармацевтически приемлемым солям.

Используемый в данном описании термин "набухающая глина" охватывает слоистые глины (в частности смектиты), пористые волокнистые глинистые материалы и синтетические глинистые материалы, которые по всей структуре относятся к слоистым глинам и пористым волокнистым глинам.

Используемый в данном описании термин "слоистые глины" охватывает практически гомогенные слоистые глины и их смеси, а также слоистые глины с перемещающимися или смешанными слоями. К практически гомогенным слоистым глинам относятся глины смектитной группы, например глины диоктагедрального и триоктагедрального типов. К примерам диоктагедральных смектитов относятся материалы монтмориллонитной группы (монтмориллоноиды); алюминосиликаты магния и других элементов (например, кальция), в частности продукт "Вигам" в его различных вариациях, в частности продукты "Вигам", "Вигам HV", "Вигам F" и "Вигам WG"); альмасилат; фуллерова земля (например суррейская пыль); американская фуллерова земля; бентонит; бейделлит; четомонтмориллонит; вайоминский монтмориллонит; монтмориллонит Юты; монтмориллониты Tcitcilia и Chambers, а также богатые железом смектиты, в частности, такие как нонтрит (например, гарфилдский нонтрит) и ферриансмектиты.

Примерами триоктагедральных смектитов (также известны как сапониты) являются швайнфордит, гекторит, стевензит. Примерами смектитов, содержащих много необычных элементов, служат вольконзит, медмонтит, сауконит, никелевые смектиты и ванадиевые смектиты. Наравне с материалами монтмориллонитной группы могут быть также использованы родственные смектиты, в частности вермикулиты.

Термин "слоистые глины с перемежающимися или смешанными слоями", который использован в данном описании, служит для обозначения глин, которые включают в себя различные слои, размещенные с образованием или неоднородной структуры. Наиболее обычные примеры таких глин обычно состоят из двух компонентов, содержащихся в практически равных пропорциях и носящих заданные минералогические наименования, в частности ректорит (слюда-смектит), гидробиотит (биотит-вермикулит), корренситен (хлорит-смектит), аллетит (тальк-сапонит). Более неоднородные структуры включают в себя иллит-смектит, хлорит-смектит и каолинит-смектит. Дополнительными примерами глин с перемежающимися слоями являются тозудит, тарасовит, аллеврдит, японский бентонит ("кислые глины"), кислая глина AWAZU и каолинит-смектит. К другим глинам со смешанными слоями могут относится минералы одного или нескольких нижеследующих видов: клинхлор, шамозит, нимит, турингит, судоит и коокеит. Известны смектиты со смешанными слоями, например интердиспергированные монтмориллонитные и беиделлитные слои. Слои глин со смешанными слоями могут быть как гомогенными, так и негомогенными.

Термин "пористые волокнистые глины" охватывает палигорскит и сепиолит, например такие, как аттапульгит и американскую фуллерову землю.

Термин "синтетические глинистые материалы" использован в данном описании для обозначения материалов, которые по структуре относятся к слоистым глинам и пористым волокнистым глинам, в частности к синтетическому гекториту (литиймагнийнатрийсиликат), например к лапониту лапониту®.

Необходимо иметь в виду, что рамками настоящего изобретения охватывается возможность применения индивидуально или в сочетании в составе глин со смешанными слоями нижеследующих классов глин: каолиниты, серпентины, пирофиллиты, тальк, слюда и хрупкая слюда, хлориты, смектиты и вермикулиты, палигорскиты и сепиолиты. Другими филлосиликатами (глинистыми минералами), которые могут быть использованы в таблетках с настоящим изобретением, являются аллофан и имоголит.

Характеристики глин вышеприведенных типов изложены в нижеследующих литературных ссылках: Chemistry of Clay and Clay Minerals издательство А.С.О. Ньюман, Mineralogical Society Monograph N 6, 1987, глава I; С.У.Буйли, Summary of recommendation of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85-93; and A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy. 1987, глава 1, П.Л.Халлом.

Приемлемая набухающая глина представляет собой фармацевтически приемлемую кристаллическую минеральную глину со структурой решетки, которая при гидратации расширяется, предпочтительнее фармацевтически приемлемую смектитную или аттапульгитную глину, особенно монтмориллоноид, более предпочтительно, тем не менее, монтмориллоноид, выбранный из класса, который охватывает монтмориллонит, сауконит, вермикулит, бентонит и шекторит, однако еще более предпочтительно алюминиймагнийсиликат, а наиболее предпочтительно продукт " Вигам® " .

Термин "смектит" в данном описании использован в отношении таблеток настоящего изобретения для обозначения смектитов, примеры которые приведены выше, а также со ссылкой на работу О'Брайана П. и Уил"ямсона К.Дж. в журнале "Clays and Clay Minerals", т. 38, N 3, с.322-326, 1990 и на другие ссылки на номенклатуру глин, которые упомянуты выше.

Термин "магнийалюминийсиликат", использованный в данном подробном описании в отношении таблеток настоящего изобретения, следует понимать как охватывающий алюминиймагнийсиликат, определенный в British Pharmacopoeia, т.I, с.27-28, 1988, и магнийалюмосиликат, определенный в United States Pharmacopeia National Formulary XVI, с.1943-1944, 1990. Лучше, когда указанный силикат находится в форме микродисперсного порошка с размерами частиц, соответствующих ситу N 325 меш. (диаметр отверстий 0,044 мм) американского стандарта на сита, вязкость водной дисперсии которого концентрацией 5,5% (масса/объем) составляет 250 сП (±25%), кислотоакцепторная способность (объем в миллилитрах 0,1н. соляной кислоты, который требуется для снижения величины pH 1 г материала для 4) составляет 6-8; причем такой материал технически доступен в виде продукта "ВИГАМ F" (фирма Р.Т.Вандурбилт Ко". Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США; фирма "К энд К-Грифф кемикал Лтд., Кройдон, графство Суррей CR9 3QL Англия).

Количество набухающей глины, которую используют в составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, зависит от массы таблетки. Эксперименты с ацикловиром показывают, что для изготовления таблетки с настоящим изобретением на 100-миллиграммовую таблетку можно использовать количества, которые составляют всего 0,25 мас.% от общей массы таблетки, тогда как на таблетку массой приблизительно от 1000 до 1200 мг упомянутое количество может достигать 60 мас. %, лучше 50 мас.%, предпочтительнее до 40 мас.%. Однако максимальную процентную массовую доля глины, которую можно вводить в состав таблетки любой заданной массы, могут ограничивать другие практические соображения, в частности - неудовлетворительность сыпучести и способности подвергаться прессованию. В ходе экспериментов, произведенных авторами изобретения, при изготовлении таблетки общим весом 1100 мг для заданных тонкости дисперсии и скорости диспергирования использовали до 40 мас.% набухающей глины.

Таким образом, для диспергируемой таблетки, содержащей активнодействующее соединение, которое определено выше, в частности ацикловир или ламотригин, внутригранульное количество набухающей глины, в частности кристаллической минеральной глины, например магнийалюмосиликата, обычно должно находится в нижеследующих общих интервалах 0,25 - 60 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 50 мас. %, более предпочтительно 0,5 - 50 мас.%, более предпочтительно 0,5 - 50 мас. %, еще более предпочтительно 1 - 50 мас.%, тем не менее еще более предпочтительно 1 - 40 мас.%, однако еще более предпочтительно от 2 до 20 мас.%, гораздо более предпочтительно 2,5 - 20 мас.%, а еще более предпочтительно 3 - 10 мас. %, тогда как наиболее предпочтительно 5 - 10 мас.%, а наиболее желательно приблизительно 5 мас.%.

Таблетки в соответствии с настоящим изобретением обычно содержат заданное количество активнодействующего вещества, зависящее от индивидуальных свойств такого вещества, желательной дозы и общего веса таблетки.

В том случае, когда в качестве активно действующего вещества, используют ацикловир, таблетки обычно содержат 100 - 100 мг, предпочтительнее 200 - 800 мг, в частности 400 - 800 мг, такого соединения. По усмотрению врача и в соответствии с возрастом и состоянием пациента, а также в зависимости от конкретного заболевания, от которого назначено лечение, эти дозы можно вводить в организм по одному или несколько раз в день, например, до пяти раз в день. В случае таблетки ацикловира, общий вес которой составляет приблизительно 1000 - 1200 мг, содержащей примерно от 750 до 850 мг ацикловира, количество набухающей глины, например продукта "Вигам F", по предпочтительному варианту при внутригранульном введении, должно составлять 40 - 120 мг.

В том случае, когда активнодействующее вещество представляет собой ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль, таблетки в соответствии с настоящим изобретением обычно содержат 2,5 - 500 мг, желательно 5 - 250 мг, ламотригина в пересчете на ламотригиновое основание. В предпочтительных вариантах в пересчете на такое основание указанные дозированные формы должны включать в себя 5, 12,5, 25, 50, 100, 150, 200 и 250 мг вещества. В случае таблеток общего веса приблизительно 55 - 65 мг, содержащих примерно по 5 мг ламотригина, набухающая глина, например Вигам F, по предпочтительному варианту должна содержаться в количестве 2 - 4 мг, в особенности приблизительно 3 мг. Подобным же образом в случае таблетки весом приблизительно 220 - 350 мг, содержащей 80 - 120 мг (предпочтительнее 100 мг) ламотригина, доля набухающей глины, например Вигама F, в предпочтительном варианте должна составлять 5 - 20 мг, в особенности приблизительно 12 мг.

Обычно таблетки в соответствии с настоящим изобретением содержат активнодействующее соединение в нижеследующих процентных пропорциях:
ацикловир (-) 20 - 90 мас.%, предпочтительно 45-85 мас.%;
ламотригин (-) 3 - 90 мас.%, предпочтительнее 5 - 40 мас.%.

1-/бета-D-арабинофуранозид/-5-пропинил-1-инилурацил - 10 - 90 мас.%, предпочтительнее 65 - 80 мас.%.

парацетамил (-) 50 - 90 мас.%, предпочтительнее 60 - 75 мас.%.

2-[4-/4/хлорфенил/-циклогексил] -3-окси-1,4 - нафтохинон- 50 -85 мас.%, предпочтительнее 60 - 75 мас.%.

аллопуринол 25 - 80 мас.%, предпочтительнее от 45 до 65 мас.%.

диазепам (- 4 - 30 мас.%, предпочтительнее 8 - 16 мас.%.

псевдоэфедрин (-) 5 - 50 мас.%, предпочтительнее 15 - 30 мас.%.

декстрометорфан (1) 2 - 20 мас.%, предпочтительнее 5 - 15 мас.%.

трипролидин, кодеинфосфат, дигидрокодеин, аскорбиновая кислота 10 - 50 мас.%, предпочтительнее 2 - 30 мас.%.

акривастин (-) - 10 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%.

гуайфенезин (-) 10 - 40 мас.%, предпочтительнее 15 - 30 мас.%.

ибупрофен (-) 20 до 90 мас.%, предпочтительнее 65 - 85 мас.%.

В том случае, когда активнодействующее вещество (в частности, ацикловир) содержится в таблетках в соответствии с настоящим изобретением в количестве по меньшей мере 60 мас.%, продолжительность диспергирования, как это было неожиданно установлено авторами настоящего изобретения, остается практически постоянной во всем интервале твердости таблетки. Это оказалось значительным достижением в регулировании качества, поскольку в промышленном производстве существенным является поддержание постоянной твердости таблеток. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаемые таблетки могут сочетать в себе достаточные твердость и рассыпчатость, вследствие чего их можно легко снабжать пленочным покрытием. Таблетка в соответствии с настоящим изобретением должна обладать рассыпчатостью приблизительно 2% или меньше, предпочтительнее 0,5% или меньше.

В ходе экспериментов авторами было установлено, что добавление - к тому количеству набухающей глины, которое уже имеется в гранулах таблетки, дополнительного количества набухающей глины может производиться вне самих гранул. При очень малых внутригранульных количествах (в частности, 1 мас.% или меньше) более значительные внутригранульные количества (в частности, приблизительно 10 мас. % или больше) могут сокращать продолжительность диспергирования, но, как правило, внегранульное добавление оказывает слабое или не оказывает никакого влияния на продолжительность диспергирования. Максимальное процентное содержание глины внутри гранул и, возможно, вне гранул может быть ограничено и другими практическими соображениями, в частности ухудшенными свойствами сыпучести и способности к прессованию.

Другие компоненты лекарств, которые приемлемы для введения в состав таблеток в соответствии с настоящим изобретением, охватывают нижеследующие материалы:
a)связующие вещества и клеи. Авторами настоящего изобретения было установлено, что, например, в случае таблеток на основе ацикловира, если количество набухающей глины, в частности Вигама F, содержащееся в гранулах, является достаточным, в самостоятельном связующем компоненты нужды нет (то есть глина выполняет функции связующего). Однако в предпочтительном варианте следует вводить отдельный связующий компонент в количестве, которое позволяет изготовлять таблетки с удовлетворительной твердостью и удовлетворительными характеристиками диспергируемости. Это количество связующего компонента варьируется в зависимости от общего состава таблетки и типа используемого связующего, но обычно функциональные пределы для большинства таблеток настоящего изобретения составляют от 0 до 25 мас.%. Для введения в состав таблеток, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, приемлемы нижеследующие связующие материалы в нижеследующих количествах. Приводят концентрацию связующего компонента в гранулируемой текучей среде в процентах мас. /объем в весовых процентах в таблетке с варьированием в соответствии с объемом гранулируемого раствора, используемого для формования удовлетворительной таблетки. Примерами связующих компонентов служат: смесь растворов камедей акации 0 - 25% мас./объем, предпочтительнее 1 - 5% мас./объем, альгиновая кислота 0 - 20,0% мас./объем, предпочтительнее 1 - 5% мас./объем, поливинилпирролидон (провидон) 0 - 15,0% мас./объем, предпочтительнее 0,5 - 5% мас. /объем, желатина 0 - 20,0% мас./объем, предпочтительнее 1 - 5,0% мас./объем, сахароза 0 - 70,0% мас. /объем, предпочтительнее 2,0 - 20,0% мас./объем, крахмальный растительный клей 0 - 10,0% мас./объем, предпочтительнее 0,5 - 5,0% мас./объем, крахмал, набухающий в холодной воде, 0 - 10,0% мас./объем, предпочтительнее 0,5 - 5,0% мас./объем, крахмальный клейстер 0 - 10,0% мас. /объем, предпочтительнее 5,0 - 10,0% мас./объем, альгинат натрия 0 - 5,0% мас. /объем, предпочтительнее 1,0 - 3,0% мас./объем, сорбит 0 - 10,0% мас. /объем, предпочтительнее 3,0 - 10,0% мас./объем, трагакант 0 - 20% мас. /объем, предпочтительнее 5,0 - 10,0% мас./объем, глюкоза 0 - 50%, предпочтительнее 5 - 25% мас./объем, оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) 0 - 10% мас. /объем, предпочтительнее 1,0 - 5,0% мас./объем, магнийалюмосиликат 0 - 40% мас. /объем, предпочтительнее 2 - 10% мас./объем, крахмальный клейстер 0 - 25% мас./объем, предпочтительнее 5 - 15% мас./объем, поливинилпирролидон 0 - 15% мас./объем, предпочтительнее 3 - 10% мас./объем, натрий найтрикарбоксиметилцеллюлоза 0 - 10% мас./объем, предпочтительнее 1 - 6% мас./объем, декстрин 0 - 50% мас./объем, предпочтительнее 5 - 25% мас./объем, этилцеллюлоза 0 - 10% мас./объем, предпочтительнее 1 - 6% мас./объем, полиэтиленгликоль 0 - 5% мас./объем, хьюаровая камедь 0 - 10% мас./объем, предпочтительнее 1 - 5% мас./объем, зеин 0 - 30% мас./объем, предпочтительнее 1 - 10% мас./объем, оксиэтилцеллюлоза от 0 - 5% мас./объем, предпочтительнее 2 - 4% мас./объем, оксипропилцеллюлоза до 5% мас./объем, предпочтительнее 2 - 4% мас./объем, метилцеллюлоза до 20% мас./объем, предпочтительнее 1 - 10% мас./объем, полиметакрилаты до 25% мас./объем, предпочтительнее 5 - 10% мас./объем, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 0 - 20% мас./объем, предпочтительнее 5 - 10% мас. /объем. ; b) дезинтегрирующие агенты. Таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в отсутствии отдельных дезинтегрирующих агентов, хотя их включение может оказаться выгодным для придания им дезинтегрируемости в воде как дополнение к диспергируемости, вызываемой вышеупомянутой глиной. Примеры приемлемых дезинтегрирующих агентов, которые при желании могут быть введены в таблетку в соответствии с настоящим изобретением, охватывают: микрокристаллическую целлюлозу (например, продукт "Ависел R"/ 0 - 30 мас. %, предпочтительнее 5 - 10 мас.%, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (например, продукт "Нимсел R") 0 - 5 мас.%, предпочтительнее 1 - 2 мас.%, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 0 - 20 мас.%, предпочтительнее 1 - 5 мас.%, модифицированная целлюлозная камедь (например, продукт "Ac - Di - Sol R") 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 2 - 6 мас.%, альгиновая кислота и альгинаты 0 - 10 мас. %, 2 - 5 мас.%, крахмал, набухающий в холодной воде, 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 5 мас.%, натрийгликолята крахмала (например, продукты "Эксплотаб R", "Примоджел R"), 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 5 мас.%. модифицированный кукурузный крахмал (например, крахмал 1500 R) 0 - 20 мас.%, предпочтительнее 1 - 10 мас.%, крахмал [например картофельный/кукурузный крахмал] 0 - 15 мас.%, предпочтительнее 0,2 - 10 мас.%, ионообменная смола, в частности калийполакрин (например, продукт "Амберлит IRP-88") до 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2,0 мас.%.

Работа с ламотригином и другими активнодействующими веществами подтверждает ту точку зрения, что в случае использования LHPC приемлемая дисперсия может быть получена без необходимости применения отдельного смачивающего агента/поверхностно-активного вещества;
с)наполнители. Их используют с целью наполнения таблетки для достижения приемлемого размера и содействию пригодности к прессованию, в особенности в таблетках с низкими дозами. Количество наполнителя зависит от его типа, размеров таблетки и количества активнодействующего вещества. В том случае, когда концентрация активнодействующего вещества составляет менее 60 мас.%, предпочтительнее 45 мас.%, наиболее предпочтительно менее 30 мас.%, выгодно использовать неорганический не растворимый в воде наполнитель. Примерами водонерастворимых наполнителей (которые могут быть использованы в обычных количествах 0 - 95 мас.%) являются растворимая лактоза, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстроза, маннит, хлористый натрий, сорбит, ксилит натрия F. Примеры не растворимых в воде наполнителей [которые могут быть использованы обычно в количествах 0 - 93 мас.%] охватывают карбонат кальция, карбонат магния, фосфат кальция [например, двух- и трехосновный фосфат кальция] , сульфат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, набухающий в холодной воде крахмал 5 - 75%, крахмал, сульфат бария, трисиликат магния, гидрат окиси алюминия.

Введение в состав наполнителя, который характеризуется отрицательной теплотой растворения в воде, например, маннита, сорбита и ксилита, позволяет получить таблетку, которая помимо диспергируемости в воде особенно приемлема для жевания во рту, причем растворение такого компонента лекарства в слюне дает ощущение приятной прохлады;
d) смазывающие добавки. Обычно смазывающие добавки используют в минимально возможных количествах. Ниже приведены примеры смазывающих добавок с указанием их содержания в весовых процентах, которые приемлемы для изготовления таблеток: стеараты (например, стеарат магния или кальция) 0,2 - 5 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.%, тальк 0,19 - 5 мас.%, предпочтительнее 1 - 2 мас.%, полиэтиленгликоль 0,19 - 5 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%, жидкий парафин 0,18 - 5 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%, лаурилсульфат натрия 0,19 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, лаурилсульфат магния 0,12 - 5 мас.%, предпочтительнее от 1 - 2 мас.%, коллоидная двуокись кремния 0,1 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 1,0 мас.%, пальмитостеарат о 0,01 до 5 мас. %, предпочтительнее 1 - 3 мас.%, стеариновая кислота 0,01 - 5 мас.%, предпочтительнее 1 - 3 мас.%, стеарат цинка 0,01 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 1,5 мас.%, гидрогенизованное растительное масло 0,5 - 5 мас.%, предпочтительнее 1 - 3 мас.%. Более приемлемая минимальная величина составляет 0,25%.

e) смачивающие агенты /поверхностно-активные вещества. Ниже приведены примеры приемлемых концентраций: додецилсульфат натрия 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, лаурилсульфат натрия 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 3,0 мас.%, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (продукты "Твинз") 0 - 3 мас.%, предпочтительнее 0,05 - 1,0 мас.%, полиоксиэтиленстеарата 0 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,05 - 1,0 мас.%, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (продукты "Спанс") 0 - 3 мас.%, предпочтительнее 0,05 - 1,0 мас.%;
f) агенты, придающие скольжение, например тальк от 0 до 5 мас.%, предпочтительнее 1 - 2 мас.%, крахмал 0 - 15 мас.%, предпочтительнее 2 - 10 мас. %, стеарат магния до 5%, предпочтительнее 0 - 2,0 мас.%, производные двуокиси кремния обычно 0 - 1 мас.%, предпочтительнее 0,2 - 0,5 мас.%, в частности коллоидная двуокись кремния (например, продукт "Аэросил") 0 - 0,5 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 3 мас.%, пирогенная двуокись кремния 0 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.%, гидратированный кремнийалюминат натрия 0 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 1 мас.%, коллоидная двуокись кремния 0 - 0,5 мас.%;
g) ароматические (вкусовые) добавки используют, например, в нижеследующих приблизительных количествах: 0 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 2 мас.%, включая сюда апельсин, вишню и клубнику, малину, виноград и яблоко;
h) подслащивающие вещества, например сахарин натрия 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 5,0 мас.%, аспартам 0 - 10 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 5,0 мас. %, кондитерский сахар 0 - 30 мас.%, предпочтительнее 5 - 20 мас.%, сорбит 25 - 90 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%, сахароза 0 - 85 мас. %, предпочтительнее 0,5 - 20 мас.%, ксилит 0 - 20 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%.

Такие материалы можно вводить на соответствующих стадиях процесса изготовления совместно с любыми другими добавками (например, с красителями).

Сущность изобретения далее проиллюстрирована с помощью нижеследующих таблеток, общие составы которых подобраны с учетом вышеприведенных информации и основных принципов, причем любой специалист в данной области, который ознакомлен с вышеприведенными информацией и основными принципами, окажется в состоянии изготовить в соответствии с настоящим изобретением таблетку конкретного состава.

Компонент - Его концентрация в таблетке, мас.%:
Активнодействующее вещество - 5 - 90
Набухающая глина от 0,25 до 60 (предпочтительнее) - 0,25 - 50
Связующая добавка - 0 - 25
Дезинтегрирующий агент - 0 - 20
Водорастворимый наполнитель - 0 - 95
Нерастворимый в воде наполнитель - 0 - 95
Смачивающий агент - 0 - 5
Смазывающая добавка - 0,1 - 5
Красители, ароматические (вкусовые) и подслащивающие добавки - 0 - 10
Приблизительный вес таблетки 50-2000 мг
Далее проиллюстрированы другие аспекты таблеточных препаратов.

Приемлемые результаты достигают сухим смешением, которое проводят при продолжительности смешения 5 - 25 мин, предпочтительнее приблизительно 10 мин.

Так, например, набухающую глину можно подвергнуть сухому смешению с активнодействующим веществом и другими компонентами лекарственного препарата, а затем добавить грануляционный раствор или же вначале в грануляционном растворе можно диспергировать глину и другие компоненты лекарственного препарата, а затем добавить дисперсию к активнодействующему соединению и другим компонентам лекарственного препарата гранулированием.

В предпочтительном варианте в качестве жидкости, предназначенной для увлажнения сухой смеси перед стадией гранулирования, следует использовать водную жидкость, например воду или смесь воды с приемлемым спиртом, в частности этанолом или изопропанолом.

Приемлемая продолжительность мокрого смешения или гранулирования (в зависимости от типа используемой смеси) составляет 5 - 20 мин.

Приемлемые продолжительность сушки гранул и условия, (которые варьируются в соответствии с типом применяемого оборудования и размерами гранул данной партии), составляют приблизительно 50 - 80oC (при применении такой сушилки, как установка с жалобами или с псевдоожиженным слоем) и определяются необходимостью достичь влагосодержания обычно менее приблизительно 4%.

Обычно приемлемые вес прессованной массы и конечная твердость таблетки варьируются в зависимости от размеров таблетки, но обычно приемлемые величины равны приведенным в табл. 2.

Такие таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, например из оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или двуокиси титана, и/или насечкой, и/или могут быть отполированы, например, с использованием полиэтиленгликоля 8000. В том случае, если таблетки снабжены пленочным покрытием, это позволяет упростить их проглатывание или жевание (то есть таблетки оказываются приемлемыми либо для диспергирования в воде, либо для прямого глотания или жевания), но при этом продолжительность диспергирования увеличивается.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также:
a) гранулы, содержащие активнодействующее вещество и фармацевтически приемлемую набухающую глину, приемлемые для применения при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению;
b) применение гранул, которые определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению; после гранулирования и перед прессованием возможно добавление дополнительного количества набухающей глины;
c) применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде таблетки, содержащей активнодействующее вещество (как определено выше);
d) применение в медицинской терапии человека диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя активнодействующее вещество (как это определено выше) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины внутри гранул этой таблетки.

Приемлемая набухающая глина настоящего изобретения представляет собой фармацевтически приемлемой кристаллическое минеральное соединение, в частности алюминиймагнийсиликат (например, продукт "Вигам").

Терапевтическое применение таблетки настоящего изобретения включает в себя как лечение, так и профилактику.

Было установлено, что настоящее изобретение может быть использовано в конкретной области применения в сочетании с ламотригином вследствие нестабильности ламотригина в течение длительного периода времени в воде. Более того, было установлено, что диспергируемые таблетки, содержащие ламотригин, образуют более тонкую дисперсию, чем те таблетки, в составе которых использованы более обычные дезинтегрирующие агенты, в частности продукт "Эксплотаб".

Дополнительные аспекты настоящего изобретения, проиллюстрированные в отношении ламотригина, перечислены ниже:
e) гранулы, приемлемые для использования при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающие в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;
f) применение гранул, как они определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, где предусмотрена возможность добавления дополнительного количества кристаллического минерального глинистого компонента после гранулирования и перед прессованием;
g) применение фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемой соли;
h) диспергируемая в воде таблетки, включающая в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной с решетчатой структурой, которая расширяется в процессе гидратации, в качестве диспергирующего агента; ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль совместной с минеральной глиной находятся внутри таблетки в гранулированной форме;
i) Способ изготовления ламотригиновой диспергируемой в воде таблетки, при осуществлении которого предусмотрены стадии:
сухого смешения в тонкодисперсном виде ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной, которую можно выбрать из класса, охватывающего аттапульгитные, смектитные и монтмориллоноидные глины или магнийалюмосиликат;
возможного добавления других фармацевтических компонентов, в частности наполнителей (например, лактозы, ависела или маннита), дезинтегрирующих агентов, связующих компонентов и тому подобного;
добавления некоторого количества фармацевтически приемлемой жидкости, достаточного для увлажнения смеси;
гранулирования образовавшейся влажной массы;
сушки гранул и смешения гранул с возможными смазывающими компонентами, агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами и тому подобным, формования смеси в таблетки;
j) применение в медицине человека диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;
k) способ лечения человека при расстройствах центральной нервной системы, при осуществлении которого предусмотрено введение в организм диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую сорль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента.

Особенно предпочтительными таблетками являются те, которые в качестве основы содержат ламотригин.

Вышеуказанные таблетки могут быть использованы в медицине человека при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности при лечении приступов эпилепсии. Их можно принимать по одному или несколько раз в день, например до пяти раз в день, по усмотрению лечащего врача и в зависимости от возраста и состояния пациента, в особенности в зависимости от заболевания, которое необходимо лечить, выбранной единичной дозировки и общей требуемой дозы. Приемлемая ежедневная доза для лечения эпилептических приступов обычно находится в интервале 5 - 500 мг, чаще в пределах 25 - 400 мг, в пересчете на активнодействующую основу.

Желательно, чтобы физические размеры указанных таблеток были таковыми, которые позволяли бы их диспергировать перед глотанием в приемлемо малом объеме воды. Так, например, таблетка, содержащая 5 мг /в пересчете на активнодействующую основу) ламотригина или его соли, дозу, которая особенно приемлема для педиатрического применения, должна быть достаточно мала для диспергирования в объеме воды, который удерживается стандартной 5-миллилитровой медицинской ложкой.

Очень хорошо, когда таблетки настоящего изобретения, содержащие ламотригин (или его соль), включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины совместно с дополнительными возможными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарств, перечисленными выше, например со связующими композициями, смазывающими добавками, наполнителями, дезинтегрирующими агентами и тому подобным.

Успешные результаты достигаются, когда в таких таблетках эти компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ламотригин 2 - 90 мас.%, предпочтительнее 5 - 40 мас.%; набухающая глина 0,25 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Ниже приведена возможная приемлемая композиция диспергируемой таблетки, содержащей 25 - 200 мг ламотригина.

Ламотригин 30 - 50 мас.%, предпочтительнее 35 - 45 мас.%.

Карбонат кальция 26 - 46 мас.%, предпочтительнее 31 - 41 мас.%.

LHPC-LHII или микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH 101") 5 - 30 мас.%, предпочтительнее 5 - 15 мас.%.

Магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F или бентонит) 0,25 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Повидон - от 0,25 до 5,0 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, или
Крахмал, набухающий в холодной воде, 1,0 - 8,0 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%.

Натрийгликолят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0 - 5 мас.%.

Стеарат магния 0,25 - 2 мас.%. предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% полиэтиленгликоля 8000 - 0,1 до 0,5 мас. %, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав диспергируемой таблетки, содержащей 5 - 50 мг ламотригина (концентрация компонентов выражена в мас.%): ламотригин 3 - 13, предпочтительнее 5 - 11; лактоза или карбонат кальция 50 - 60, предпочтительнее 53 - 69; микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH101") или LHPC-LHII 20 - 35, предпочтительнее 24 - 30; натрийгликолят крахмала 0 - 8, предпочтительнее 0 - 5; магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) - 0,25 - 30, предпочтительнее 0,25 - 10; повидон K30 0,25 - 5,0, предпочтительнее 0,5 - 2,0, или набухающий в холодной воде крахмал 1,0 - 8,0, предпочтительнее 2 - 5; докузат натрия 0 - 0,5, предпочтительнее 0,5 - 0,15; сахарин натрия 0 - 3, предпочтительнее 0,5 - 2; стеарат магния 0,25 - 2, предпочтительнее 0,25 - 1 и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2,0 предпочтительнее 0,25 - 1 полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5, предпочтительнее 0,1 - 0,2.

Как указано выше, настоящее изобретение особенно приемлемо в отношении композиции диспергируемых в воде таблеток, которые в качестве активнодействующего вещества содержат ацикловир.

Ацикловир представляет собой соединение, которое, как это было установлено, обладает сильным воздействием против вирусов семейства герпеса, в особенности простого герпеса и Lerpes varicella zoster. Такое действие было продемонстрировано выдающимся успехом ацикловира при терапевтическом лечении клинического состояния, в частности при лечении герпеса половых органов, вызванного вирусом Lerpes varicella zoster.

При лечении некоторых заболеваний для достижения эффективного терапевтического уровня лекарства в плазме, в особенности в том случае, когда желательно пероральное введение в организм, может оказаться необходимым введение в организм пациента ацикловира в относительно больших дозах. Так, например, при лечении опоясывающего лишая ацикловир рекомендуется вводить в организм в режиме 800-миллиграммовых дозировок по пять раз в день. В настоящее время таблеточные препараты, содержащие по 800 мг ацикловира, доступны, но относительно большой размер таблетки иногда вызывает затруднения при ее глотании пожилыми пациентами, причем такие пациенты особенно чувствительны к опоясывающему лишаю. Эту проблему позволяют разрешить диспергируемые в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением, которые дают возможность вводить в организм относительно большие дозы ацикловира в виде дисперсии для питья при пероральном пути.

Достоинства диспергируемости в воде таблеток в соответствии с настоящим изобретением, содержащий ацикловир в качестве активнодействующего вещества, особенно неожиданны, если учесть низкую диспергируемость в воде, проявляемую таблетками, которые содержат обычные дезинтегрирующие агенты, в частности натрийгликолят крахмала, структурированный повидон и структурированную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.

Тем не менее в отношении ацикловира настоящее изобретение характеризуется нижеследующими дополнительными аспектами:
i) гранулят, включающий в себя ацикловир совместно с фармацевтически приемлемы магнийалюмосиликатным соединением;
m) применение гранулята в соответствии с вышеприведенным п.е) при приготовлении диспергируемой в воде таблеточной композиции;
n) применение магнийалюмосиликата в процессе приготовления диспергируемой в воде таблеточной композиции с ацикловиром;
o) диспергируемая в воде фармацевтическая таблеточная композиция, включающая в себя ацикловир совместно с фармацевтчиески приемлемым магнийалюмосиликатным соединением;
p) способ приготовления фармацевтической таблеточной композиции, при осуществлении которого предусмотрены смешение ацикловира с магнийалюмосиликатным соединением и, возможно, одним или несколькими дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства: гранулирование образовавшейся смеси совместно с фармацевтически приемлемой жидкостью; сушка приготовленного гранулята; возможное смешение высушенного гранулята с одним или нескольким дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства и последующее прессование высушенного гранулята с формованием таблеток; жидкость, используемая на вышеуказанной стадии гранулирования, в предпочтительном варианте представляет собой водную жидкость, например водную этанольную смесь; готовые таблетки в дальнейшем могут быть покрыты пленкой, например из оксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титана или полиэтиленгликоля и, если желательно, отполированы, например, полиэтиленгликоль 8000.

Полезно, когда таблетки в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ацикловир, включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины, возможно совместно с дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства, упомянутыми выше, в частности с дезинтегрирующими агентами, связующими компонентами, наполнителями, смазочными компонентами и тому подобным.

Полезно, когда в таких таблетках компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ацикловир 40 - 98 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%, набухающая глина 0,5 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав ацикловирной диспергируемой таблетки, содержащей 200 - 800 мг ацикловира:
ацикловир - от 70 до 90 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%;
повидон или крахмал, набухающий в холодной воде, 0,25 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%;
магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) 0,5 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%;
микрокристаллическая целлюлоза (продукт "Ависел PH101" или LHPC-LHII) 5 - 25 мас.%, предпочтительнее 5 - 15%;
натрийглюколят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0,5 мас.%;
стеарат магния 0,25 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.% и, если возможно, снабженные пленочным покрытием из продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.%;
полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас. %.

Сущность изобретения проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров (см. табл. 3 - 10). Примеры с 1 по 6 и 29 являются сравнительными, тогда как примеры 7 - 28, 30 и 31 иллюстрируют процессы приготовления таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых в качестве активнодействующего вещества содержится ацикловир.

В соответствии с настоящим изобретением с целью иллюстрации того, что продолжительность дезинтегрирования остается постоянной при различной твердости таблетки композицию примера 7 подвергали прессованию с усилиями приблизительно 8 кфунтов, 3629 кг (7a), 12 кфунтов, 5443 кг (7b) и 18 кфунтов, 8165 кг (7c); результаты, которые были получены, представлены ниже.

Примеры 32 - 40 иллюстрируют получение таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых активнодействующим веществом является ламотригин (см. табл. 11 и 12).

Примеры композиций таблеток, включающие в себя другие активизирующие вещества, приведены в табл. 13.

Способ получения. Таблетки, представленные в примерах 1-45, были изготовлены в соответствии с нижеследующим общим способом:
a) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением продукта "Повидон" (поливинилпирролидона K30, докузата натрия (если предусмотрено это использование) и стеарата магния;
b) повидон/поливинилпирролидон K30 и докузат натрия (если предусмотрено его использование) растворяли в 50%-ном водном спиртовом растворе, готовя раствор для гранулирования;
c) раствор для гранулирования добавляли в сухую смесь с приготовлением гранул;
d) влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем;
e) затем гранулы просеивали через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;
f) высушенные гранулы смешивали со стеаратом магния и подвергали прессованию с формованием таблеток.

В случае использования ароматических (вкусовых) добавок их вводили на вышеуказанной стадии смешения (f).

Этот общий способ проиллюстрирован в отношении нижеследующих конкретных примеров.

Пример 8 (таблетки без покрытия):
a) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью аппарата "Диозна P100" (смеситель-гранулятор с высоким сдвиговым усилием) в течение 3 мин;
b) повидон/поливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном спиртовом растворе, приготовив раствор для гранулирования;
c) раствор добавляли до достижения количества приблизительно 300 мл на каждый килограмм веса сухой смеси для приготовления гранул. Сухое смешение проводили в течение примерно 5 мин;
d) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдокипящим слоем Аэроматик T3 при температуре 70oC в течение приблизительно 30 мин. Влагосодержание гранул составило приблизительно 4%;
e) далее гранулы просеяли через сито с диаметром отверстий 1000 мкм с помощью просеивателя Джексона Крокатта N 7;
f) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью цангового смесителя в течение приблизительно 10 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторной таблет-машины Мейнестри D3, которая была снабжена пуансонами caplet-формы длиной приблизительно 19,3 мм и шириной 9,0 мм. Таблетки получали прессованием таким образом, чтобы вес каждой составлял 1052 мг±2%.

Такой гранулят можно использовать для изготовления диспергируемых таблеток с другими дозами ацикловира, например по 200 и 400 мг, путем прессования высушенных гранул с формованием таблеток весом соответственно по 263 и 256 мг с помощью круглых пуансонов, диаметры которых составляют соответственно 11,0 и 8,6 мм.

Пример 9 (таблетка с пленочным покрытием).

Осуществление стадий с a) по f), которые описаны в примере 8, повторили с получением таблетки без покрытия, которую затем снабдили пленочным покрытием в соответствии с нижеследующей процедурой.

Для этой цели применили установку для нанесения пленочного покрытия Мейнестри Акселлакота 10. Суспензию для нанесения покрытия напыляли на сердцевины таблеток с таким расчетом, чтобы прирост их веса находился в интервале 0,5-1,0, с соблюдением следующих приемлемых параметров:
скорость вращения лотка - 8,5 об./ми,
расход материала при опрыскивании - 20 г/мин,
температура на входе - 75oC,
температура на выходе - 53oC.

Затем на таблетки с пленочным покрытием наносили полирующее покрытие из продукта "Полиэтиленгликоль 8000" с дополнительным приростом веса 0,1-0,2%.

Примеры с 13 - 15. В ходе проведения эксперимента примера 13 Ацикловир, Ависел pH101, натрийгликолят крахмала и Вигам F подвергли сухому смешению в смесителе. После добавления достаточного объема 50%-ного водного раствора спирта (IMS) смесь подвергли гранулированию. Приготовленные гранулы высушили, смешали со стеаратом магния, а затем подвергли прессованию с формированием таблеток.

Пример 14. Процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, осуществляют полностью, за исключением того, что гранулирование сухой смеси проводят с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта. Нанесение покрытия на отформованные таблетки можно проводить путем обработки таблетки дисперсией белого продукта "Опадри" в очищенной воде и сушки снабженных покрытием таблеток, которые в дальнейшем полируют с использованием раствора полиэтиленгликоля 8000, USNF в 50%-ном водном растворе спирта (IMS).

В ходе проведения эксперимента примера 15 процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, повторяют полностью, за исключением того, что операцию гранулирования сухой смеси с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта.

Пример 33:
a) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением Повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью смесителя Мортона c-образными лопастями мешалки путем низкоскоростного перемешивания в течение 10 мин;
b) повидон/порливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном растворе спирта, приготовив для гранулирования;
c) раствор гранулирования добавили в количестве приблизительно по 350 мл на каждый килограмм сухой смеси, приготовив гранулы;
d) мокрое смешение провели в течение приблизительно 10 мин. Мокрые гранулы просеяли через сито с размерами отверстий 2000 мкм;
e) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем Аэроматик при температуре 70oC в течение приблизительно 25 мин;
f) затем гранулы просеяли через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;
g) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью роторного смесителя Ротомиксер в течение 5 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторного пресса Мейнести D3, снабженном круглыми пуансонами диаметром по 5,6 мм (нормальный радиус кривизны) матрицами. Прессование таблеток производили с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 62,55 мг±2%.

На вышеуказанной стадии g) смешения могут быть добавлены ароматизирующие (вкусовые) добавки.

Для изготовления 50-миллиграмовой таблетки осуществили ту же самую процедуру, за исключением того, что в данном случае применяли матрицу диаметром 11,8 мм, а таблетки прессовали с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 625,5 мг ± 2%.

Ламотригированные таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием с осуществлением такой же процедуры, что изложена в примере 9.

Таблетки, изготовленные в соответствии с вышеприведенными примерами, затем подвергли нижеследующим испытаниям.

Методы оценки таблеток:
1. Средний вес таблеток. На аналитических весах взвесили двадцать таблеток и рассчитали средний вес таблеток.

2. Предел прочности таблеток (килофунты, кф 454 кг). Индивидуально испытали 5 таблеток с помощью прибора для испытаний на раздавливание Шлейнигера и по результатам вычислили средний предел прочности.

3. Рыхлость (потери в процентах). 10 таблеток точно взвесили и подвергли 10-минутным испытаниям на рыхлость с помощью прибора Роча для испытаний на определение рыхлости. С таблеток удалили пыль, вновь их взвесили и потери в весе вследствие рыхлости рассчитали как процентные потери начального веса.

4. Продолжительность дисперсионного дезинтегрирования ДТ (БФ 1988). 6 таблеток подвергли испытанию в соответствии с вышеуказаной методикой БФ (без дисков) для диспергируемых таблеток. При этом использовали воды с температурой 19-21oC.

5. Качество дисперсии. В соответствии с методикой испытания на однородность дисперсии РФ для диспергируемых таблеток (БФ 1988, т. 11, с. 895) две таблетки поместили в 100 мл воды при температуре 19-21oC и дали им диспергироваться. В результате получили однородную дисперсию, которая проходила через сито с размерами отверстий 710 мкм.

Методы оценки гранул:
1. Потери при сушке (ППС). Остаточное влагосодержание гранулы (ППС) определили с использованием 3-4граммового образца с помощью анализатора влажности Компьютрэк, настроенного на 90oC и работающего в соответствии с процедурой, заданной производителем.

2. Средневесовой диаметр (СВД). 10-граммовый образец гранул подвергли 2-минутному просеиванию при приемлемых пульсации амплитудах просеивания в звуковом просеивателе Аллена Бредли в соответствии с инструкциями производителя. При этом использовали сита с размерами отверстий 710, 500, 355, 250, 150, 106 и 53 мкм. СВД рассчитывали с помощью компьютерной программы по данным о распределении частиц по размерам и общему процентному количеству просева.

Анализ размеров частиц провели с использованием дисперсии таблетки примера 9 в соответствии с нижеследующим методом.

Распределение частиц по размерам определили с помощью анализатора частиц Малверн 2600 следующим образом. Прибор настроили на анализ частиц в жидкости с применением магнитной мешалки. С этой целью использовали линзу с фокусным расстоянием 300 мм.

1. Диспергировать таблетку в 100 мл деионизованной воды.

2. Перемешать раствор в течение приблизительно 2 ч.

3. Профильтровать или центрифугировать раствор с получением жидкости, которая должна быть насыщена всеми компонентами, входящими в состав таблетки.

4. Диспергировать вторую таблетку в 50 мл ненасыщенной жидкости, выдерживая в течение 3 мин для полного диспергирования. Интенсивно перемешать и отобрать пробу дисперсии в течение 5 мин, введя в ячейку Малверн PIL, содержащую жидкость, количество, достаточное с целью обеспечить наблюдаемую величину 0,15-0,30. Проанализировать пробу.

Было получено следующее распределение частиц по размерам.

Размеры частиц (эквивалентно сферическому объему):
< 710 мкм - 100%,
< 300 мкм - 98,7%,
< 200 мкм - 86,7%,
< 130 мк - 50% (средний размер частиц).

Похожие патенты RU2106861C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-2-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-5-(2,3,5-ТРИХЛОРФЕНИЛ) ПИРИМИДИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОЙ АДДИТИВНОЙ СОЛИ 1989
  • Элистэйр Эйнсли Миллер[Gb]
  • Малькольм Стюарт Ноббз[Gb]
  • Ричард Мартин Гайд[Gb]
  • Майкл Джон Лич[Gb]
RU2079493C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И(ИЛИ) ПРОФИЛАКТИКИ ПРОТОЗОЙНОЙ ПАРАЗИТАРНОЙ ИНФЕКЦИИ, ПРИМЕНЕНИЕ АТОВАКУОНА И ПРОГУАНИЛА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ, КОМБИНАЦИЯ АТОВАКУОНА С ПРОГУАНИЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ 1993
  • Уинстон Эдвард Гаттеридж[Gb]
  • Дэвид Брайан Эштон Хатчинсон[Gb]
  • Виктория Сьюзн Лэттер[Gb]
  • Мэри Падни[Gb]
RU2108092C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА В 1992
  • Филлип Аллен Фурман
  • Джордж Роберт Пейнтер Iii[Us]
RU2104700C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ 1990
  • Сусан Мэри Далудж[Us]
RU2068849C1
ЭНАНТИОМЕРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1992
  • Сусан Мэри Далудж[Us]
RU2091386C1
ПРИМЕНЕНИЕ 5-ЭТИНИЛУРАЦИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНАКТИВАТОРА УРАЦИЛРЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ИЛИ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ 5-ФТОРУРАЦИЛА 1991
  • Спектор Томас
  • Портер Дэвид Джон Тимоти
  • Рахим Саад Джордж
RU2194511C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ 1989
  • Элистэйр Эйнсли Миллер
  • Малькольм Стюарт Ноббз
  • Ричард Мартин Гайд
  • Майкл Джон Лич
RU2121998C1
АТОВАКОН В ФОРМЕ ЧАСТИЦ, МИКРОПСЕВДООЖИЖЕННЫЕ ЧАСТИЦЫ АТОВАКОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЧАСТИЦЫ АТОВАКОНА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Алан Рой Дирн
RU2127585C1
N, N-ДИМЕТИЛ-2-[5-(2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-4-ИЛМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-ЭТИЛАМИН В ЕГО (S)- ИЛИ (R)-ФОРМЕ ИЛИ В ВИДЕ ИХ СМЕСИ, ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ИЛИ СОЛЬВАТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ КЛИНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ДЛЯ КОТОРЫХ ПОКАЗАН ПРИЕМ АГОНИСТА "5-НТ-ПОДОБНОГО" РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ УКАЗАННОГО КЛИНИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1991
  • Алан Дункан Робертсон[Gb]
  • Алан Питер Хилл[Gb]
  • Роберт Черльз Глен[Gb]
  • Грэм Ричард Мартин[Gb]
RU2110517C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2000
RU2160105C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 106 861 C1

Реферат патента 1998 года ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ В ВОДЕ ТАБЛЕТКИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ГРАНУЛЫ И ДИСПЕРГИРУЮЩИЙ АГЕНТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК

Диспергируемая в воде таблетка сформована из гранул. Гранулы содержат, мас.%: фармацевтически активное соединение 5 - 2, фармацевтически приемлемую набухающую глину 0,25 - 60 и целевые добавки - остальное. Активное соединение является выбранным из группы, включающей анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, триметоприм, триметоприм в сочетании с сульфометоксазолом. Набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки. Таблетка способна диспергироваться в воде в течение 3-минутнго периода времени. Образующаяся дисперсия состоит из частиц размером менее 710 мкм. Активное соединение является выбранным из группы, включающей анальгетическое производное пропионой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, активирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, тримотоприм, тримотоприм в сочетании с сульфометоксазолом. Набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки. Таблетка способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени. Образующаяся дисперсия состоит из частиц размером менее 710 мкм. Активное соединение предпочтительно является ацикловиром или ламотригином. Набухающая глина представляет собой аттапульгит, смектит, бентонит или глину "Veegum F". Таблетка может иметь пленочное покрытие. В этом случае предположительность ее диспергирования составляет около 2 мин. 4 с. и 40 з.п.ф-лы, 16 табл.

Формула изобретения RU 2 106 861 C1

1. Диспергируемая в воде таблетка, сформованная из гранул, содержащих фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, триметоприм, триметоприм в сочетании с сульфометоксазолом, фармацевтически приемлемая набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, причем таблетка содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.%:
Указанное фармацевтически активное соединение - 5 - 95
Фармацевтически приемлемая набухающая глина - 0,25 - 60,0
Целевые добавки - Остальное
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной и способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.
3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде в течение 2-минутного периода времени. 4. Таблетка по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 50% которых имеют размер менее 310 мкм. 5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 70% которых имеют размер менее 310 мкм, и более 50% которых - менее 200 мкм. 6. Таблетка по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей ацикловир, ламотригин, диазепам, парацетамол, 1-(β-D-арабинофуранозил) 5-пропил-1-инилурацил, 2-[4-(4-хлорфенил)-циклогексил]-3-окси-1,4-нафтохинон, аллопуринол, 3'-азидо-3'-дезокситимидин, 5-пропил-1-инил-1-(5-триметилацетил-β- D-арабинофуранозил)-урацил, 2-[2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-(пурин-9-ил)-метокси] -этилвалинат, 2',3'-дидезокси-5-этинил-3'-фторуридин, 5-хлор-1-(2,3-дидезокси-3-фтор-β-эритропентофуранозил)-урацил, пенцикловир, фамцикловир, Е-5-(2-бромвинил)-1-β-арабинофуранозилурацил, декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуайфенезин, дигидрокодеин, кодеинфосфат и аскорбиновую кислоту. 7. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит аттапульгит. 8. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит глину из монтмориллонитной группы. 9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что она содержит в качестве глины из монтмориллонитной группы смектит или бентонит или глину "Veegum F". 10. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%. 11. Таблетка по п.10, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 1 - 10 мас.%. 12. Таблетка по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически активное соединение в количестве 5 - 90 мас.%. 13. Таблетка по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 90 мас.% фармацевтически активного соединения, 0,25 - 60 мас.% фармацевтически приемлемой набухающей глины, 0,1 - 5 мас.% смазывающего вещества и целевые добавки - остальное, причем смазывающее вещество содержится вне гранул. 14. Таблетка по п.13, отличающаяся тем, что она содержит в качестве целевых добавок не более 25 мас.% связующего вещества, не более 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, не более 95 мас.% водорастворимого наполнителя, не более 95% нерастворимого в воде наполнителя, не более 5 мас.% поверхностно-активного вещества, не более 10 мас.% подслащивающих веществ, а также красители и ароматизирующие (вкусовые) добавки. 15. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир. 16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что она содержит ацикловир в количестве 50 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,5 - 40 мас.%. 17. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 200 - 800 мг ацикловира. 18. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 70 - 90 мас.% ацикловира, 0,5 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,25 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния. 19. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала. 20. Таблетка по п. 18 или 19, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%. 21. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит 75 - 85 мас.% ацикловира, 0,5 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,5 - 2 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 15 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния. 22. Таблетка по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала. 23. Таблетка по п.21 или 22, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.% или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%. 24. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир в количестве 750 - 850 мг при общей массе таблетки 1000 - 1200 мг. 25. Таблетка по п.24, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 40 - 120 мг. 26. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ламотригин. 27. Таблетка по п.26, отличающаяся тем, что она содержит ламотригин в количестве 2 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%. 28. Таблетка по п. 27, отличающаяся тем, что она содержит 25 - 200 мг ламотригина. 29. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 50 мас.% ламотригина, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 26 - 46 мас.% карбоната кальция, 5 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния. 30. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала. 31. Таблетка по п.29 или 30, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%. 32. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она содержит 35 - 45 мас.% ламотригина, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 31 - 41 мас.% карбоната кальция, 5 - 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния. 33. Таблетка по п.32, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала. 34. Таблетка по п.32 или 33, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%. 35. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 50 мг ламотригина. 36. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 3 - 13 мас.% ламотригина, 50 - 60 мас.% лактозы или карбоната кальция, 20 - 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния. 37. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала, не более 0,5 мас.% докузата натрия и не более 3 мас.% натрийсахарина. 38. Таблетка по п. 36 или 37, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%. 39. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 11 мас.% ламотригина, 53 - 59 мас.% лактозы или карбоната кальция, 24 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния. 40. Таблетка по п.39, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала, 0,15 - 0,5 мас.% докузата натрия, 0,5 - 2 мас.% натрийсахарина. 41. Таблетка по п. 39 или 40, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%. 42. Способ получения диспергируемой в воде таблетки, включающий смешение в тонкоизмельченной форме фармацевтически активного соединения с целевыми добавками и фармацевтически приемлемой набухающей глиной, добавление фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси, гранулирование образовавшейся влажной смеси с получением гранул, сушку гранул, смешение этих гранул с целевыми добавками и прессование гранул с формованием таблетки, отличающийся тем, что используют компоненты по п.1, фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул полученной таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм. 43. Гранулы для диспергируемой в воде таблетки, содержащие фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающиеся тем, что они содержат компоненты по любому из пп. 1 - 41, а фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул. 44. Применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента в диспергируемой в воде таблетке в соответствии с любым из пп.1 - 41.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2106861C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
EP, 0350701 А (FARMA RESA S.r.l.), 1990, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
"J.Pharm.Sci"
Двухтактный двигатель внутреннего горения 1924
  • Фомин В.Н.
SU1966A1
Орудие для прорезания дернины и срезания кочек 1923
  • Латышев И.И.
SU1244A1

RU 2 106 861 C1

Авторы

Кристина Эльжбета Фильден[Gb]

Даты

1998-03-20Публикация

1992-01-29Подача