СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ Российский патент 2009 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии.

Известно, что основой лечения бронхиальной астмы (БА) у детей является базисная противовоспалительная терапия, подобранная с учетом степени тяжести и периода заболевания (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика // М., 2006, с.90). В большинстве случаев адекватное лечение позволяет не только купировать проявления заболевания, но и предотвратить его прогрессирование. Однако существует небольшая часть пациентов с бронхиальной астмой, у которых стандартная базисная терапия не приводит к должному контролю над заболеванием.

Также известно, что для объективной оценки тяжести и контроля эффективности терапии бронхиальной астмы (БА) рекомендуется мониторинг высокочувствительного маркера аллергического воспаления дыхательных путей - уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) [Smith A.D. et all. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma // N. Engl. J. Med, 2005, Vol.352 (21), P.2163-73; Taylor D.R. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management // J. Allergy Clin. Immunol, 2006, Vol.117 (2), P.259-62]. Повышенный уровень NOex характерен для больных бронхиальной астмой [Alwing К. et al. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics // Eur. Resp. J., 1993, Vol.6, P.1368-1370; Харитонов С.А. и др. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии // Пульмонология, 1997, т.7, №3, с.7-13; Scientific Backgrounder. Exhaled Nitric Oxide: a noninvasive marker for inflammation // Aerocrine, 2007, p.20-57], он коррелирует с другими маркерами аллергического воспаления [Franklin P.J. et al. Exhaled NO and asthma: complex interactions between atopy, airway responsiveness, and sputum in a community population of children // Thorax, 2003, Vol.58 (12), P.1048-52; de Jongste J.C. Surrogate markers of airway inflammation: inflammometry in paediatric respiratory medicine // Paediatr. Respir. Rev., 2000, Vol.1 (4), P.354-60; Piacentini G.L. et al. Exhaled nitric oxide, serum ECP and airway responsiveness in mild asthmatic children // Eur.Respir J., 2000, Vol.15(5), P.839-43], а адекватно подобранная базисная терапия ведет к его нормализации [Taylor D.R. et all. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation // Thorax, 2006, Vol.61, p.817-27; Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей // Аллергология, 2006, №2, с.48-53].

Поскольку уровень NOex является маркером персистирующего аллергического воспаления в бронхах, нам удалось определить повышенный его уровень в сочетании с высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови у тех детей с БА, которые в последующем эффективно отвечали на назначение стандартной противовоспалительной терапии, а при мониторинге данного показателя у них можно было спрогнозировать обострение БА и своевременно откорректировать объем базисного лечения. Напротив, в группе детей с БА, отличающихся большой частотой рецидивов, высокой степенью активности заболевания в период обострения, выраженностью функциональных изменений, а также исходно низким уровнем NOex, нормальным уровнем общего IgE, высоким содержанием ЦИК и преципитирующих антител в сыворотке крови, эффективность стандартной базисной терапии была значимо ниже, а при мониторировании уровня NOex показатели сохранялись стабильно невысокими как в период обострения, так и в ремиссию заболевания. Этим пациентам требовался индивидуальный подбор противовоспалительного лечения.

Способ определения уровня NOex для оценки степени активности аллергического воспаления в бронхах хорошо известен (ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005 // Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2005, Vol.171 (8), P.912-30); однако он никем не был применен в сочетании с иммунологическими показателями для прогнозирования эффективности стандартной базисной терапии при БА у детей и выявления пациентов с БА, нуждающихся в индивидуальном подборе противовоспалительных препаратов.

Предлагаемый способ решения данной задачи служит для повышения эффективности лечения бронхиальной астмы у детей.

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что выявление повышенного уровня NOex в сочетании с высоким уровнем общего IgE указывает на возможность достижения высокой эффективности базисной противовоспалительной терапии при БА у детей, при этом мониторинг уровня NOex позволяет определить оптимальные сроки лечения, минимизировать дозы препаратов и добиться хорошего контроля над заболеванием; в то время, как выявление низкого уровня NOex при нормальном уровне общего IgE, высоком уровне ЦИК и преципитирующих антител в сыворотке крови ведет к более тяжелому течению БА у детей и низкой эффективности стандартной базисной терапии, что прогностически неблагоприятно и требует индивидуальной лечебной тактики; а мониторинг уровня NOex для оценки эффективности базисной терапии у данной категории больных является малоинформативным.

Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые предложен способ прогнозирования тяжести течения и эффективности стандартной базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

Предлагаемый способ был апробирован нами у 288 больных с БА в возрасте от 5 до 18 лет со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. При этом у всех наблюдавшихся детей, помимо стандартного клинико-лабораторного и инструментального обследования, осуществлялся динамический мониторинг уровня NOex с помощью хемилюминесцентного газоанализатора 280i (Sievers, США) в режиме on-line (при скорости потока 50 мл/с, согласно рекомендациям ATS/ERS).

У 96% детей с БА (группа наблюдения), помимо отягощенного аллергоанамнеза, характерных клинических и функциональных изменений, увеличения уровня общего IgE (521,1±32,8 МЕ/мл при норме до 110 МЕ/мл) и наличия специфических IgE к разным классам аллергенов в сыворотке крови, был значимо повышен уровень NOex как в период обострения (65,3±3,4ppb), так и в ремиссию заболевания (34,9±2,4ppb), в среднем составивший 52,1±4,6ppb (у 92% - выше 20 ppb), что достоверно превышало нормальные значения данного показателя (14,8±1,4 (9,2-21,4) ppb (1 ppb - part per billion - одна частица газа на 109 частиц воздушной смеси)). На фоне использования адекватных доз противовоспалительных препаратов (преимущественно - ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС)), параллельно с нормализацией клинико-функциональных показателей происходил дозозависимый регресс уровня NOex, при этом его мониторинг позволял определить оптимальные сроки проводимого лечения, минимизировать дозу получаемого препарата, избежав побочных эффектов от их применения, и добиться хорошего контроля над заболеванием.

Однако у 4% детей с БА (контрольная группа), имеющих характерный анамнез заболевания, наследственную отягощенность по аллергическим заболеваниям и соответствующие клинико-функциональные изменения, был выявлен нормальный уровень общего IgE (7÷62 МЕ/мл при норме до 110 МЕ/мл) в сыворотке крови в сочетании с высоким содержанием сывороточных ЦИК (0,122÷0,231 ед. опт.пл. при норме до 0,110 ед. опт.пл.) и преципитирующих антител к различным классам аллергенов (преимущественно, грибковым) в различных титрах (1:2÷1:8), в то время, как уровень NOex у этих пациентов был в пределах нормальных значений или слегка повышен (в среднем - 13,2±1,9 ppb). Этих пациентов отличала большая частота рецидивов, высокая степень активности заболевания в период обострения, выраженность функциональных изменений и недостаточная эффективность стандартных схем лечения, что, по всей видимости, объяснялось участием аллергических реакций III (иммунокомплексного) типа, при которых оксид азота в дыхательных путях синтезировался менее интенсивно, чем у пациентов с IgE-обусловленными аллергическими реакциями, для которых высокоспецифичен высокий уровень NOex. Мониторинг уровня NOex для оценки эффективности базисной терапии в этих случаях оказался малоинформативен, так как уровень NOex сохранялся стабильно невысоким вне зависимости от периода заболевания; а для лечения данных пациентов потребовался индивидуальный подбор базисной противовоспалительной терапии.

Технический результат выражается в высокой точности прогнозирования эффективности лечения, которое было предсказано у всех детей группы наблюдения и, наоборот, низкий эффект стандартной базисной терапии было предсказан у всех детей контрольной группы.

Таким образом, с помощью мониторинга уровня NOex появилась возможность выявлять детей с прогнозируемым более тяжелым течением заболевания и целенаправленно осуществлять им индивидуальный подбор противовоспалительных препаратов для достижения оптимального контроля над заболеванием.

Предлагаемый способ осуществим в процессе наблюдения за детьми с БА в условиях стационара, а при наличии соответствующей лабораторной базы - и в амбулаторных условиях.

Примеры

Пример №1. Больная А., 15 лет. Клинический диагноз: Бронхиальная астма, тяжелое течение. Наблюдалась с 12.05.05 по 24.05.05. Наследственный анамнез отягощен по аллергическим заболеваниям. С рождения страдает атопическим дерматитом, в 7 лет установлен диагноз тяжелой БА. Длительно находилась на базисной терапии комбинированными ИГКС в высоких дозах (500 мкг/с по флютиказона пропионату). При поступлении жалобы на ежедневные приступы удушья, плохую переносимость физических нагрузок. При осмотре одышки в покое, кашля нет. Грудная клетка несколько вздута. Перкуторный звук над всей поверхностью легких коробочный, дыхание равномерно ослаблено, хрипы не выслушиваются. При иммунологическом обследовании уровень общего IgE резко увеличен (2190 МЕ/мл при норме до 110 МЕ/мл), уровень ЦИК в сыворотке крови в пределах нормы (0,110 ед. опт.пл.). При рентгенографии легких определялись признаки выраженного обструктивного синдрома. По результатам функционального обследования отмечались признаки легких смешанных нарушений вентиляции (ЖЕЛ 88%, ФЖЕЛ 89%, ОФВ₁ 93%, ПСВ 86%, MOC₂₅ - 81%, MOC₅₀ - 77%, МОС₇₅ - 81%,), проба с вентолином - положительная (ОФВ₁+15%). Уровень NOex был увеличен и составил 176 ppb (при норме 10-20 ppb). По результатам обследования был подтвержден диагноз тяжелой БА, с учетом нестабильности состояния, выраженности аллергического воспаления, косвенным признаком которого являлся резко увеличенный уровень NOex, доза ИГКС была увеличена вдвое (до 1000 мкг/с по флютиказона пропионату).

На фоне получаемой терапии состояние ребенка значительно улучшилось: дыхание над легкими стало везикулярным, возросла переносимость физических нагрузок. При повторном обследовании через 5 дней уровень NOex составил 43 ppb, к моменту выписки еще через 10 дней он составил 26 ppb, в то время, как параметры функции внешнего дыхания еще оставались практически неизменными. Катамнестическое наблюдение лечения в течение года данной пациентки на фоне продолжения лечения была достигнута стабилизация состояния, а уровень NOex на фоне продолжения подобранной терапии продолжал оставаться в пределах 22-28 ppb. Таким образом, мониторирование уровня NOex у данного ребенка с тяжелой БА позволило быстро подобрать адекватную базисную терапию и достигнуть значимо лучшего контроля над заболеванием.

Пример №2. Больной И., 13 лет. Клинический диагноз: Бронхиальная астма, тяжелое течение. Наблюдался с 03.04.06 по 18.04.06. Наследственный анамнез отягощен по аллергическим заболеваниям, в раннем возрасте страдал атопическим дерматитом, в 6 лет установлен диагноз тяжелой БА. Длительно получал базисную терапию комбинированными ИГКС в высоких дозах (1000 мкг/с по флютиказона пропионату), сохранялись ежедневные приступы удушья, 2-3 раза в месяц - тяжелые. Неоднократно госпитализировался в реанимационное отделение. При поступлении жалобы на многократные ежедневные приступы удушья, ночные симптомы БА, плохую переносимость физических и психоэмоциональных нагрузок. При осмотре одышки в покое, кашля нет. Грудная клетка вздута. Перкуторный звук над всей поверхностью легких коробочный, на фоне равномерно ослабленного дыхания выслушиваются сухие рассеянные хрипы. При иммунологическом обследовании уровень общего IgE не изменен (30 МЕ/мл при норме до 110 МЕ/мл), уровень ЦИК в сыворотке крови увеличен до 0,145 ед. опт.пл., выявлены преципитирующие антитела к плесневым грибам в средних титрах (1:4). При рентгенографии легких выявлены признаки выраженного обструктивного синдрома. По результатам функционального обследования отмечались признаки значительных нарушений вентиляции по смешанному типу (ЖЕЛ 44%, ФЖЕЛ 45%, ОФВ₁ 52%, ПСВ 60%, МОС₂₅ - 68%, МОС₅₀ - 67%, МОС₇₅ - 65%,), проба с вентолином - положительная (ОФВ₁+17%). Уровень NOex составил 14,7 ppb (при норме 10-20 ppb). По результатам обследования был подтвержден диагноз тяжелой БА; с учетом нестабильности состояния была предпринята попытка смены терапии на другой комбинированный препарат с сохранением высокой дозы ИГКС (640 мкг по беклометазону), однако это повлекло учащение ночных приступов удушья. Уровень NOex при этом практически не изменился (15,3÷13,8 ppb). С учетом выявленных особенностей пациенту было предложено начать прием антилейкотриенового препарата (сингуляр, 10 мг/с) на фоне возобновления прежней схемы лечения, а также провести антифунгицидную обработку квартиры, где имелась плесень на стенах. На фоне подобранной терапии состояние ребенка улучшилось: приступы удушья стали реже (до 2-3 раз в неделю) и менее тяжелыми, возросла переносимость физических нагрузок, однако при катамнестическом наблюдении полного контроля над течением БА у данного пациента достичь не удалось.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии. Для осуществления способа прогнозирования эффективности базисной терапии бронхиальной астмы определяют уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) в сочетании с иммунологическими показателями. Высокие уровни NOex и IgE при уровне ЦИК и преципитирующих антител (ПА) в сыворотке крови в пределах нормы позволяют прогнозировать эффективность стандартной базисной терапии и высокую информативность мониторирования уровня NOex. Слегка повышенный или в пределах нормы уровень NOex при нормальном уровне IgE, высоком уровне ЦИК и преципитирующих антител (ПА) в сыворотке крови указывает на низкую эффективность стандартной базисной терапии и неинформативность мониторирования уровня NOex. Использование изобретения позволяет прогнозировать эффективность лечения в целях достижения контроля над заболеванием путем подбора оптимальной терапии с помощью мониторирования уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Способ прогнозирования эффективности базисной терапии бронхиальной астмы у детей путем оценки уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex), отличающийся тем, что дополнительно определяют уровни общего IgE, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и преципитирующих антител в сыворотке крови, при этом выявление повышенного уровня NOex в сочетании с высоким уровнем общего IgE и уровнем ЦИК и преципитирующих антител в сыворотке крови в пределах нормы указывает на возможность достижения высокой эффективности базисной терапии и высокую информативность мониторирования уровня NOex, а выявление уровня NOex в пределах нормы или слегка повышенного при нормальном уровне общего IgE и высоком уровне ЦИК и преципитирующих антител в сыворотке крови указывает на низкую эффективность базисной терапии и малую информативность мониторирования уровня NOex.