ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЕЙ, СОДЕРЖАЩИЙ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ВИДЕ СУСПЕНЗИЙ, РАСТВОРОВ, ЭМУЛЬСИЙ, РАСТВОРОВ И ЭМУЛЬСИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/12 A61K9/72 A61K31/137 A61K31/167 A61K31/56 A61K31/58 A61P11/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическим составам дозированных аэрозолей, содержащим противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий, и пригодно для лечения различных обструктивных заболеваний легких: бронхиальная астма, бронхиты, пневмонии и др.

Для лечения этих заболеваний широко используются противоастматические препараты в различных лекарственных формах, а в последние годы наиболее популярны ингаляционные аэрозоли в виде суспензий и растворов.

Среди противоастматических препаратов используют лекарственные средства из различных химических классов и с разным механизмом действия:

бронходилятаторы (β₂-агонисты, ксантины и др.), антихолинергические (ипратропиум бромид, тиотропиум и др.), противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды (будесонид, бекламетазон, флунизолид, флексотид, циклезонид и др.).

При получении аэрозолей с использованием специальных дозирующих ингаляторов для создания определенного давления применяют различные пропелленты. В последнее десятилетие в качестве пропеллентов вместо хлорфторалканов применяют гидрофторалканы: 1,1,1,2-тетрафторэтан (R 134A) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (R 227) или их смеси. Эти пропелленты отличаются по физико-химическим свойствам от ранее применяемых для этих целей фторхлоралканов.

В связи с этим для стабилизации аэрозолей в виде суспензий или растворов применяют различные сорастворители, стабилизаторы и разнообразные добавки.

Известен состав аэрозольной суспензии и технологии ее приготовления (Патент США №6333023, опубл. 2001 г.), содержащий противоастматические лекарственные средства, пропелленты R 134A и R 227 и их смеси, полярные сорастворители (С₂-С₆-алифатические спирты, полиолы, этиловый спирт - в количестве от 0,005 до 5%, изопропиловый спирт, пропиленгликоль), 0,0001% сурфактанта к весу лекарственного вещества. В технологии используется предварительная обработка микронизированного лекарственного препарата в изопентане или в смеси пропеллентов со спиртами. Респирабельная фракция составляет от 30% до 60%. Однако аэрозольная суспензия имеет недостаточное время стабильности суспензии.

Известен фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде раствора (Патент США №6004537, опубл. 1999 г.), включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, пропелленты - гидрофторалканы (R 134A и R 227); смесь сорастворителей (алифатические спирты C₁-С₆, углеводороды пентан, изопентан, н-бутан, изобутан, диметиловый и диэтиловый эфиры); этиловый спирт от 10% до 30%; лекарственные препараты будесонид и формотерола фумарат.

Недостатком указанного состава является низкая стабильность при хранении.

Задачей настоящего изобретения является создания новых стабильных фармацевтических составов дозированных аэрозолей, содержащих противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий.

Технический результат состоит в улучшении фармацевтических свойств аэрозолей и их стабильности в процессе хранения. Результат достигается тем, что фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтан сульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сальбутамол (или его соли) 0,0-0,4 или   Формотерола фумарат 0,0-0,015 или   Будесонид 0,0-0,4 или   Бекламетазона дипропионат 0,0-0,4 R 134A 65,0-99,0 Этиловый спирт 0,0-25,0 Глицерин 0,0-2,5 Кислота глицирризиновая 0,0-0,0001 Триэтилцитрат 0,0-2,5 2-аминоэтансульфокислота 0,0-0,001 N-ацетиламиногексановая кислота 0,0-0,0001 Изопропилмиристат 0,0-0,005 Твин 80 0,0-0,2 Олеиновая кислота 0,0-0,01 Вода 0,0-8,0

Путем теоретического и экспериментального выбора целевых добавок в заявляемом изобретении созданы стабильные фармацевтические составы дозированных аэрозолей, содержащие противоастматические лекарственные средства в виде растворов, суспензий, эмульсий, совокупности суспензий и эмульсий.

В качестве пропеллентов использован известный гидрофторалкан - R 134A. В качестве противоастматических лекарственных средств: сальбутамол основание и его физиологически приемлемые соли, преимущественно в виде сульфата и гемисукцината, формотерола фумарат; противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды - будесонид и бекламетазона дипропионат. Сорастворителями и целевыми добавками, обеспечивающими стабильность, выбраны этиловый спирт, глицерин, твин 80, олеиновая кислота, триэтилцитрат, изопропилмиристат, N-ацетиламиногексановая кислота, 2-аминоэтансульфокислота и глицирризиновая кислота. Сочетание указанных сорастворителей, в частности триэтилцитрата и вспомогательных компонентов (N-ацетиламиногексановая, глицирризиновая кислоты и 2-аминоэтансульфокислота) не описано в доступной литературе.

Сорастворитель триэтилцитрат и вспомогательные вещества позволяют снизить содержание этилового спирта при получении растворов лекарственных веществ.

Стабильные фармацевтические составы дозированного аэрозоля, содержащего противоастматические лекарственные средства, предлагаются в различных видах.

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, N-ацетиламиногексановую кислоту, триэтилцитрат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сальбутамол (или его соли) 0,0-0,4 или   Формотерола фумарат 0,0-0,015 R 134A 90,0-99,0 Этиловый спирт 0,0-5,0 Глицерин 0,0-0,5 Триэтилцитрат 0,0-5,0 Кислота N-ацетиламиногексановая 0,0-0,0001 Твин 80 0,0-0,01 Вода 0,0-2,0

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде раствора, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, твин 80, глицирризиновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Будесонид 0,0-0,4 или   Бекламетазона дипропионат 0,0-0,4 R 134A 79,0-96,0 Этиловый спирт 3,0-15,0 Глицерин 0,0-2,5 Кислота N-ацетиламиногексановая 0,0-0,0001 Триэтилцитрат 0,0-2,5 Изопропилмиристат 0,0-0,005 Твин 80 0,0-0,0001 Олеиновая кислота 0,0-0,0001

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде эмульсии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, вода, глицирризиновая кислота, 2-аминоэтан сульфокислота при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сальбутамол (или его соли) 0,05-0,4 R 134A 65,0-95,0 Этиловый спирт 3,0-25,0 Глицерин 0,0-0,5 Кислота глицирризиновая 0,0-0,0001 Триэтилцитрат 0,0-0,005 2-Аминоэтансульфокислота 0,0-0,001 Твин 80 0,0-0,2 Олеиновая кислота 0,0-0,0001 Вода 0,5-8,0

Стабильный комбинированный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды в виде растворов и бронходилятаторы в виде эмульсии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, вода, глицирризиновая кислота, 2-аминоэтан сульфокислота при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Будесонид 0,0-0,4 или   Бекламетазона дипропионат 0,0-0,4 Сальбутамол (или его соли) 0,03-0,4 R 134A 65,0-95,0 Этиловый спирт 3,0-25,0 Глицерин 0,0-0,5 Кислота глицирризиновая 0,0-0,0001 Триэтилцитрат 0,0-0,005 2-Аминоэтансульфокислота 0,0-0,001 Твин 80 0,0-0,2 Олеиновая кислота 0,0-0,0001 Вода 1,0-8,0

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В алюминиевый баллон с дозирующим клапаном помещают 8 мг микронизированного сальбутамола, 0,01 мг твина 80, вакуумируют, добавляют пропеллент R 134A до общей массы 8,0 г, содержимое баллона обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут. Получают дозированный аэрозоль в виде стабильной суспензии, содержащий в одной дозе 100 мкг сальбутамола.

Сальбутамол в суспензии устойчив в течение 2 лет, соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамол дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция, определенная в соответствии с фармакопеей США на импакторе Андерсена, составляет не менее 20%.

Тот же пример в процентах по массе:

Сальбутамола микронизированного - 0,1%;

Твина 80 - 0,000125%;

Пропеллента R 134A фармакопейного - 99,899875%.

Пример 2. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола гемисукцината, 0,01 мг глицерина, содержимое после добавления пропеллента R 134A до массы 8,0 г, обрабатывают ультразвуком в течение 3-х минут. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 120 мкг сальбутамола гемисукцината (100 мкг в пересчете на сальбутамол основание). Стабильность препарата в течение 2 лет. Соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат. Респирабельная фракция не менее 20%.

Пример 3. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола сульфата, 0,01 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 120 мкг сальбутамола сульфата. Препарат устойчив в течение 2 лет, соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола сульфат для ингаляций в дозированной аэрозольной суспензии. Респирабельная фракция составляет не менее 20%.

Пример 4. Аналогично примеру 1. Загружают 0,95 мг микронизированного формотерола фумарата и 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 12 мкг формотерола фумарата. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на формотерола фумарат для ингаляций в дозированной аэрозольной суспензии.

Пример 5. Аналогично примеру 1. Загружают 16,0 мг будесонида, 500 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 0,1 мг глицерина, 40 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий в одной дозе 200 мкг будесонида. Будесонид в растворе устойчив в течение не менее 1 года. Соответствует требованиям ГФ XI и НД на будесонид для ингаляций в дозированном аэрозольном растворе. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 6. Аналогично примеру 1. Загружают 8,0 мг будесонида, 400 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 60 мг триэтилцитрата, 2 мг глицерина, 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий в одной дозе 100 мкг будесонида. Будесонид в растворе устойчив в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на будесонид дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 7. Аналогично примеру 1. Загружают 20,0 мг беклометазона дипропионата и 600 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 10 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий 250 мкг беклометазона дипропионата в одной дозе. Беклометазона дипропионат в полученном растворе устойчив в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на беклометазона дипропионат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 8. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола гемисукцината и 110 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 15,0 мг твина 80, 700 мг этилового спирта и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 120 мкг сальбутамола гемисукцината в одной дозе. Сальбутамола гемисукцинат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 9. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг сальбутамола сульфата, 200 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 450 мг этилового спирта, 0,01 мг глицирризиновой кислоты, 5 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 120 мкг сальбутамола сульфата в одной дозе. Сальбутамола сульфат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола сульфат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 10. Аналогично примеру 1. Загружают 19,2 мг сальбутамола гемисукцината и 150 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 5 мг глицерина, 900 мг этилового спирта, 10 мг твина 80, 0,01 г 2-аминоэтансульфокислоты и пропеллент R 134A. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 240 мкг сальбутамола гемисукцината в одной дозе. Сальбутамола гемисукцинат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 11. Аналогично примеру 1. Загружают 4,8 мг сальбутамола сульфата и 20 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. В отдельный сосуд загружают 16 мг будесонида и добавляют 700 мг этилового спирта. Сосуд обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. Раствор будесонида добавляют в алюминиевый баллон, затем туда же добавляют 0,01 мг олеиновой кислоты, 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль комбинированного препарата, содержащий 60 мкг сальбутамола сульфата (эмульсия) и 200 мкг будесонида (раствор) в одной дозе. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на дозированный аэрозоль комбинированного препарата для ингаляций.

Пример 12. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг сальбутамола сульфата и 50 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. В отдельный сосуд загружают 20 мг беклометазона дипропионата и добавляют 1200 мг этилового спирта. Сосуд обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. Раствор будесонида добавляют в алюминиевый баллон, затем туда же добавляют пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль комбинированного препарата, содержащий 120 мкг сальбутамола сульфата (эмульсия) и 250 мкг беклометазона дипропионата (раствор) в одной дозе. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на дозированный аэрозоль комбинированного препарата для ингаляций.

Заявляемое соотношение компонентов в каждой композиции найдено экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, состоящий в улучшении фармацевтических свойств аэрозолей и их стабильности в процессе хранения и соответствующий поставленной задаче. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде растворов, или суспензий, или эмульсий, обеспечивает стабильность лекарственных веществ, имеет срок годности не менее 1 года, соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на противоастматические лекарственные средства сальбутамол и его соли, формотерола фумарат, будесонид, бекламетазона дипропионат и может применяться для лечения обструктивных заболеваний легких, в т.ч. бронхиальной астмы, бронхитов, пневмоний и др.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается фармацевтических составов дозированных аэрозолей, содержащих противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий и пригодных для лечения различных обструктивных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, бронхиты, пневмонии, и др. Дозированные аэрозоли имеют улучшенные фармацевтические свойства и высокую стабильность в процессе хранения. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду. 4 н.п. ф-лы.

1. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола или его солей или формотерола фумарата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, олеиновую кислоту, изопропилмиристат, твин 80, воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтан сульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сальбутамол (или его соли) не более 0,4 или Формотерола фумарат не более 0,015 Пропелент R 134A 65,0-99,0 Этиловый спирт не более 25,0 Глицерин не более 2,5 Кислота глицирризиновая не более 0,0001 Триэтилцитрат не более 2,5 2-аминоэтансульфокислота не более 0,001 N-ацетиламиногексановая кислота не более 0,0001 Изопропилмиристат не более 0,005 Твин 80 не более 0,2 Олеиновая кислота не более 0,01 Вода не более 2,0

2. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде растворов, включающий терапевтически эффективные количества будесонида или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, олеиновую кислоту, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Будесонид не более 0,4 или Бекламетазона дипропионат не более 0,4 Формотерола фумарат не более 0,015 Пропелент R 134A 65,0-99,0 Этиловый спирт не более 25,0 Глицерин не более 2,5 Кислота глицирризиновая не более 0,0001 Триэтилцитрат не более 2,5 2-аминоэтансульфокислота не более 0,001 N-ацетиламиногексановая кислота не более 0,0001 Изопропилмиристат не более 0,005 Твин 80 не более 0,2 Олеиновая кислота не более 0,01

3. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола или его солей или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, олеиновую кислоту, изопропилмиристат, твин 80, воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сальбутамол (или его соли) не более 0,4 или Будесонид не более 0,4 или Бекламетазона дипропионат не более 0,4 Пропелент R 134A 65,0-99,0 Этиловый спирт не более 25,0 Глицерин не более 2,5 Кислота глицирризиновая не более 0,0001 Триэтилцитрат не более 2,5 2-аминоэтансульфокислота не более 0,001 N-ацетиламиногексановая кислота не более 0,0001 Изопропилмиристат не более 0,005 Твин 80 не более 0,2 Олеиновая кислота не более 0,01 Вода 0,5-8,0

4. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде дисперсионной системы, включающий терапевтически эффективные количества солей сальбутамола или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, олеиновую кислоту, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Соли сальбутамола 0,03-0,4 или Будесонид не более 0,4 или Бекламетазона дипропионат не более 0,4 Пропелент R 134A 65,0-99,0 Этиловый спирт не более 25,0 Глицерин не более 2,5 Кислота глицирризиновая не более 0,0001 Триэтилцитрат не более 2,5 2-аминоэтансульфокислота не более 0,001 N-ацетиламиногексановая кислота не более 0,0001 Изопропилмиристат не более 0,005 Твин 80 не более 0,2 Олеиновая кислота не более 0,01 Вода не более 8,0