СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ГИНКГО БИЛОБА, ЭКСТРАКТ, ПОЛУЧЕННЫЙ ЭТИМ СПОСОБОМ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K36/16 A61P25/28 

Описание патента на изобретение RU2356563C1

Данное изобретение относится к способу получения экстракта гинкго билоба, имеющего пониженное содержание 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов по сравнению с первоначальным экстрактом, характеризующемуся следующими стадиями:

(а) получение раствора экстракта гинкго в подходящем растворителе,

(б) нанесение раствора на адсорбирующую смолу и элюирование очищенного экстракта из адсорбирующей смолы с помощью подходящего растворителя, причем бифлавоны, которые должны быть удалены, остаются на адсорбирующей смоле и/или

(в) нанесение раствора на кислый ионообменник и элюирование очищенного экстракта из ионообменника с применением подходящего растворителя, при этом 4'-О-метилпиридоксин, который должен быть удален, остается на ионообменнике и, возможно,

(г) концентрирование и сушка раствора экстракта с целью получения сухого экстракта, при этом стадии (б) и (в) могут также проводиться в обратном порядке.

Данное изобретение относится также к экстрактам гинкго билоба, имеющим пониженное содержание 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов по сравнению с первоначальным экстрактом, при этом экстракты, полученные из гинкго билоба, приготовлены способом по данному изобретению, а также к их применению.

Уже в течение десятилетий экстракты из листьев гинкго билоба применяются в качестве лекарственного препарата. В настоящее время они используются для лечения различных видов деменции и ее симптомов, а также нарушений церебрального и периферического кровообращения. Ингредиентами, с которыми связана эффективность, являются лактоны терпенов (гинкголиды А, В, С и билобалид), а также гликозиды флавонов (кверцетин, кемпферол и изорамнетин). Листья гинкго билоба содержат также компоненты, которые не влияют на желательную эффективность, но которые могут отвечать за риски и побочное действие. Кроме неполярных ингредиентов растений, таких как гинкголевые кислоты, этими компонентами являются 4'-O-метилпиридоксин и бифлавоны. В экстракте гинкго, который является эффективным и в то же самое время безопасным, как это только возможно, приводящим к наименьшим побочным эффектам, эти соединения не должны, таким образом, содержаться в экстракте.

4'-O-метилпиридоксин может вызвать появление симптомов отравления, таких как конвульсивные судороги и потеря сознания. Это соединение называется также гинкготоксином. Бифлавоны, содержащиеся в гинкго, могут быть иммунотоксичными и могут вызывать контактную аллергию. Эти бифлавоны, содержащиеся в гинкго, преимущественно представляют собой аментофлавон, билобетин, гинкгетин, изогинкгетин и скьядопитизин (sciadopytysin).

4'-O-метилпиридоксин

Бифлавоны

Аментофлавон: R1=R2=R3

Билобетин: R1=R3=Н, R2=ОСН3

Гинкгетин: R3=Н, R1=R2=ОСН3

Изогинкгетин: R1=Н, R2=R3=ОСН3

Скьядопитизин: R1=R2=R3=ОСН3

Способы уменьшения содержания 4'-O-метилпиридоксина и одновременно бифлавонов, а также получаемые экстракты уже описаны в ЕР 1037646 В1. Согласно этому источнику 4'-O-метилпиридоксин удерживается с помощью кислого катионообменника, а бифлавоны адсорбируются на активированном угле. Предпочтительно эти стадии осуществляются после обработки раствора соединением свинца или нерастворимым полиамидом (стр.3).

В ЕР 1037646 В1 уменьшение содержания бифлавонов и 4'-O-метилпиридоксина осуществляется на стадии (стадия f), когда соли свинца и соли аммония содержатся в таком довольно большом количестве, что нужно применять повышенное количество ионообменника.

Однако этот способ ограничен сложностью последовательных нескольких стадий.

Кроме того, уменьшение содержания бифлавонов и 4'-O-метилпиридоксина описано и заявляется только как уменьшение комбинации этих веществ. Однако в зависимости от пределов, которые возможно будут установлены в будущем, и с учетом требования наименьшей модификации состава экстракта возможно будет желательным удаление только бифлавонов или только 4'-O-метилпиридоксина.

Более того, уменьшение содержания описано для одного единственного ионообменника (Merck I) в случае 4'-O-метилпиридоксина и для одного единственного адсорбента (активного углерода) в случае бифлавонов. Для этой цели активный углерод имеет недостаток, заключающийся в том, что он обычно не связывает соединения очень селективно и не может быть регенерирован.

Таким образом, цель данного изобретения состоит в создании способа получения экстрактов гинкго, при котором содержание 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов может быть снижено в очень большой степени по сравнению с первоначальным экстрактом, и способ может проводиться простым и экономным методом. Еще одна цель данного изобретения состоит в создании экстрактов гинкго, которые получают этим способом.

Эта цель может быть достигнута путем выделения бифлавонов при помощи адсорбирующих смол и/или выделения 4'-O-метилпиридоксина при помощи кислых ионообменников.

В способе согласно данному изобретению осуществляют следующие стадии:

(а) получение раствора экстракта гинкго в подходящем растворителе,

(б) нанесение раствора на адсорбирующую смолу и элюирование очищенного экстракта из адсорбирующей смолы с помощью подходящего растворителя, причем бифлавоны, которые должны быть удалены, остаются на адсорбирующей смоле и/или

(в) нанесение раствора на кислый ионообменник и элюирование очищенного экстракта из ионообменника с применением подходящего растворителя, при этом 4'-О-метилпиридоксин, который должен быть удален, остается на ионообменнике и может быть вымыт из ионообменника при помощи кислоты, такой как водная соляная кислота, чтобы ионообменник мог быть снова применен и, возможно,

(г) концентрирование и сушка раствора экстракта с целью получения сухого экстракта, при этом стадии (б) и (в) могут также проводиться в обратном порядке.

Особенно подходящими растворителями на стадиях (а), (б) и (в) независимо являются водные кетоны, содержащие 3-6 атомов углерода (такие как ацетон, 2-бутанон) и алканолы, содержащие 1-3 атома углерода (метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол), предпочтительно водный ацетон и этанол, при этом предпочтительной является концентрация, равная 30-60%. Предпочтительными адсорбирующими смолами на стадии (б) являются смолы на основе необязательно замещенных стиролов и дивинилбензолов, такие как Diaion HP-20, HP-21 или Sepabeads SP-207 и SP-850. Особенно предпочтительные адсорбирующие смолы представляют собой сополимеры на основе стирола и дивинилбензола и сополимеры на основе бромированного стирола и дивинилбензола. Предпочтительные ионообменники на стадии (в) представляют собой сильно кислые ионообменники, такие как Merck I или Amberlite IR-120.

Первоначальный экстракт, используемый для определения первоначальных величин, получают из первоначального раствора (раствор экстракта гинкго со стадии (а)) путем сушки с целью получения сухого экстракта.

На стадии (б) способа по данному изобретению количество используемой смолы, а также полярность или состав используемого растворителя должны регулироваться таким образом, чтобы из смолы вначале как можно больше вымывались желательные компоненты экстракта, а бифлавоны оставались на смоле. При этом большее количество воды в растворителе приводит к большему удалению бифлавонов, а именно бифлавоны остаются на смоле. В зависимости от растворимости экстракта содержание воды в растворителе находится в указанных выше пределах от 30 до 70% по весу. Оно может быть таким же, как на стадии (а), так и отличным от него.

В качестве первоначальных экстрактов (в виде растворов экстракта гинкго на стадии (а) или полученных на этой стадии), которые должны быть очищены от 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов при помощи адсорбирующей смолы, могут быть следующие:

- одноразовые экстракты, полученные способами, известными per se, например согласно European Pharmacopoeia, путем экстракции высушенных листьев гинкго билоба с применением органических растворителей или их смесей с водой, например смесей этанол/вода или смесей ацетон/вода и

- экстракты, состав которых отличается от одноразовых экстрактов в большей или меньшей степени вследствие наличия одной или нескольких дополнительных стадий способа (так называемые особые экстракты).

Последние могут быть получены, например, путем распределения жидкость/жидкость согласно патенту ЕР 360556 В1 или на нескольких стадиях согласно патенту ЕР 431535 В1 или путем проведения способа (всего) по ЕР 4315535 В1 или по патенту США 6117431.

Растворы экстракта гинкго согласно стадии (а) могут быть получены или непосредственно путем приготовления экстракта, или путем растворения сухого экстракта или другого экстракта.

Дальнейшим объектом данного изобретения являются экстракты, в частности сухие экстракты, которые получаются способом по данному изобретению и которые характеризуются пониженным содержанием 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов по сравнению с используемыми первоначальными экстрактами. Содержание 4'-O-метилпиридоксина составляет максимум 20 м.д. в случае экстрактов по изобретению, предпочтительно 10 м.д. максимум и особенно 5 м.д. максимум. Количество бифлавонов составляет максимум 25% от первоначальной величины в первоначальном экстракте, предпочтительно максимум 11% и особенно максимум 6%.

Согласно Европейской Фармакопее сухие экстракты обычно содержат сухой остаток, равный по меньшей мере 95% по весу.

Экстракты согласно данному изобретению могут вводиться в виде порошков, гранул, таблеток, драже (таблеток с покрытием) или капсул, предпочтительно перорально.

Для того, чтобы приготовить таблетки, экстракт смешивают с подходящими фармацевтически приемлемыми адъювантами, такими как лактоза, целлюлоза, двуокись кремния, кроскармелоза и стеарат магния, и прессуют в таблетки, которые могут быть снабжены подходящим покрытием, например, на основе гидроксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, пигментов (таких как двуокись титана, окись железа) и талька. Экстракт по данному изобретению помещают в капсулы, возможно с добавлением адъювантов, таких как стабилизаторы, наполнители и т.п. Доза экстракта, принимаемая в день, составляет 10-2000 мг, предпочтительно 50-1000 мг и в особенности предпочтительно 100-500 мг.

Еще одним предметом данного изобретения являются лекарственные препараты, пищевые продукты и другие препараты, содержащие эти экстракты, возможно в сочетании с другими веществами, такими как активные ингредиенты и/или фармацевтически приемлемые адъюванты.

Термин "пищевой продукт", используемый в данном описании, относится к диетическим пищевым продуктам, диетическим добавкам, а также к медицинским пищевым продуктам и диетическим добавкам.

Примеры

Первоначальный раствор для сравнительного примера 1 и примеров 1-3 согласно данному изобретению

200 г высушенных и измельченных листьев гинкго билоба подвергали экстракции дважды, используя каждый раз 7-кратное по отношению к их весу (вес/вес) количество смеси этанол/вода 60/40 (вес/вес) при температуре около 50°С, полученный экстракт отфильтровывали.

Сравнительный пример 1 (получение одноразового экстракта в качестве первоначального экстракта)

25% первоначального раствора, полученного выше, концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 14,0 г (28,0% в расчете на высушенные листья).

Пример 1 по изобретению (удаление бифлавонов)

25% первоначального раствора, полученного выше, загружали в колонку со 100 мл адсорбирующей смолы Sepabeads SP-850 и элюировали 300 мл 40 вес.% этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 11,5 г (23,0% в расчете на высушенные листья).

Пример 2 по изобретению (удаление 4'-O-метилпиридоксина)

25% первоначального раствора, полученного выше, помещали в колонку с 20 мл сильно кислого ионообменника Amberlite IR-120 и элюировали 60 мл 60 вес.% этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 13,0 г (26,0% в расчете на высушенные листья).

Пример 3 согласно данному изобретению (удаление бифлавонов и 4'-O-метилпиридоксина)

25% первоначального раствора, полученного выше, загружали в колонку со 100 мл адсорбирующей смолы Sepabeads SP-850 и элюировали 300 мл 40 вес.% этанола. Элюат помещали во вторую колонку с 20 мл сильно кислого ионообменника Amberlite IR-120 и элюировали 100 мл 40%-ного (вес) этанола. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 10,1 г (20,2% в расчете на высушенные листья).

Первоначальный раствор для сравнительного примера 2 и примеров 4-6 согласно данному изобретению

200 г высушенных и измельченных листьев гинкго билоба подвергали экстракции дважды, используя каждый раз 7-кратное по отношению к их весу (вес/вес) количество смеси этанол/вода 60/40 (вес/вес) при температуре около 50°С, полученный экстракт отфильтровывали. Раствор экстракта сильно концентрировали (45 г), разбавляли водой до примерно 400 г и хранили в течение примерно 19 ч при температуре 10°С. Образовавшийся осадок удаляли при фильтровании.

Сравнительный пример 2 (получение особого экстракта в качестве первоначального экстракта)

25% первоначального раствора, полученного выше, концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 9,4 г (18,8% в расчете на высушенные листья).

Пример 4 по изобретению (удаление бифлавонов)

25% первоначального раствора, полученного выше, помещали в колонку с 50 мл Sepabeads SO-207 (адсорбирующей смолы) и элюировали 150 мл 40%-ного (по весу) этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 9,4 г (18,8% в расчете на высушенные листья).

Пример 5 согласно изобретению (удаление 4'-O-метилпиридоксина)

25% первоначального раствора, полученного выше, помещали в колонку с 20 мл сильно кислого ионообменника Amberlite IR-120 и элюировали 100 мл 40%-ного (по весу) этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 8,7 г (17,4% в расчете на высушенные листья).

Пример 6 по изобретению (удаление бифлавонов и 4'-O-метилпиридоксина)

25% первоначального раствора, полученного выше, помещали в первую колонку с 50 мл Sepabeads SP-207 (адсорбирующей смолы) и элюировали 150 мл 40%-ного (по весу) этанола. Элюат помещали во вторую колонку с 20 мл сильно кислого ионообменника Amberlite IR-120 и элюировали 100 мл 40%-ного (по весу) этанола. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили при замораживании: 8,3 г (16,6% в расчете на высушенные листья).

Содержание бифлавонов и 4'-O-метилпиридоксина в полученных экстрактах показано в следующей таблице. Можно видеть, что количество бифлавонов по примерам 1, 3, 4 и 6 по изобретению значительно ниже, чем по соответствующим сравнительным примерам 1 и 2 соответственно. Аналогично, содержание 4'-O-метилпиридоксина по примерам 2, 3, 5 и 6 согласно изобретению значительно ниже по сравнению со сравнительными примерами 1 и 2 соответственно.

Таблица
Состав экстрактов согласно приведенным выше примерам
Экстракт по: Сравнительному примеру 1 Примеру по изобретению 1 2 3 4'-O-метилпиридоксин (м.д.) 23 40 2 6 Аментофлавон (м.д.) 72 112 92 107 Билобетин (м.д.) 780 530 1031 593 Гинкгетин (м.д.) 2303 91 2792 143 Изогинкгетин (м.д.) 2877 139 3418 208 Скьядопитизин (м.д.) 4524 2 5400 6 Общее количество бифлавонов (м.д.) 10556 874 12733 1057

Таблица (продолжение) Экстракт по: Сравнительному примеру 2 Примеру по изобретению 4 5 6 4'-O-метилпиридоксин (м.д.) 29 29 <1 <1 Аментофлавон (м.д.) 7 <0,1 6 Примерно 2 Билобетин (м.д.) 20 Примерно 0,1 16 Примерно 1 Гинкгетин (м.д.) 17 Примерно 0,2 14 Примерно 0,7 Изогинкгетин (м.д.) 23 Примерно 0,3 16 Примерно 0,6 Скьядопитизин (м.д.) 22 Примерно 0,4 16 Примерно 0,6 Общее количество бифлавонов (м.д.) 89 Примерно 1 68 Примерно 5

Похожие патенты RU2356563C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ИЗ ГИНКГО БИЛОБА И ЭКСТРАКТ ГИНКГО БИЛОБА 2006
  • Эрдельмайер Клеменс
  • Хауэр Германн
  • Кох Эгон
  • Ланг Фридрих
RU2367459C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО 2021
  • Степанова Элеонора Федоровна
  • Ковтун Елена Владимировна
RU2767255C1
УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ГИНКГО БИЛОБА 2015
  • Ваймер Франк
  • Рейнхард Штеффен
  • Хауэр Херманн
RU2640018C1
ЭКСТРАКТ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО БИЛОБА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2018
  • Ван Цзюнь
  • Гао Ци
  • Шэнь Цинь
  • Чжу Баочжун
  • Ван Даньдань
  • Ван Дзиньфэн
  • Вэй Яфан
  • Чжу Гоцинь
RU2772016C1
ГРАНУЛИРОВАННЫЙ СЛОЖНЫЙ КЕТОНОВЫЙ ЭФИР ГИНКОБИЛОБА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2018
  • Вэй Яфан
  • Гао Ци
  • Шэнь Цинь
  • Ван Цзюнь
  • Чжан Сюэи
  • Ли Цуньфа
  • Чжу Гоцинь
RU2778292C1
ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТА ЛИСТЬЕВ ГИНКГО БИЛОБА 2008
  • Херрманн Йоахим
  • Хёрр Роберт
RU2493865C2
СПОСОБ УДАЛЕНИЯ ПЕСТИЦИДОВ ИЗ ЭКСТРАКТОВ GINKGO BILOBA И ЭКСТРАКТЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ УПОМЯНУТЫМ СПОСОБОМ 2010
  • Джиори Андреа
  • Момбелли Джакомо
  • Арпини Сабрина
  • Ачерби Марио
RU2514673C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБЕДНЕННОГО ПЕСТИЦИДАМИ КОНЦЕНТРАТА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ РАСТЕНИЙ 1995
  • Рудольф Штайнер[Ch]
  • Ренато Коломби[Ch]
RU2094054C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭКСТРАКТ ЖИМОЛОСТИ И АНТИБИОТИК, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР И ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТА ЖИМОЛОСТИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 2011
  • Чжан Тецзюнь
  • Ши Цзяньгун
  • Мэн Хун
  • Хань Фэннянь
  • Ма Сюйвэй
  • Ли Чжулань
RU2571281C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИМОСАПОНИНА ВII 2005
  • Ма Байпин
  • Чэнь Хао
  • Сюн Чэнци
  • Кан Липин
  • Чжан Цзе
RU2395518C2

Реферат патента 2009 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ГИНКГО БИЛОБА, ЭКСТРАКТ, ПОЛУЧЕННЫЙ ЭТИМ СПОСОБОМ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к фармацевтике. Получение экстракта из гинкго билоба, имеющего пониженное содержание 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов, включает следующие стадии: (а) получение раствора экстракта гинкго в растворителе, (б) нанесение раствора на адсорбирующую смолу, выбранную из сополимера на основе стирола и дивинилбензола или сополимера на основе бромированного стирола и дивинилбензола, и элюирование очищенного экстракта из адсорбирующей смолы с помощью растворителя, причем бифлавоны остаются на адсорбирующей смоле и/или (в) нанесение раствора на сильнокислый ионообменник и элюирование очищенного экстракта из ионообменника с применением растворителя, при этом 4'-O-метилпиридоксин остается на ионообменнике, растворитель на стадиях (а), (б) и (в) независимо выбран из водного алканола, содержащего 1-3 атома углерода, и водного кетона, содержащего 3-6 атомов углерода, и (г) концентрирование и сушка раствора экстракта с получением сухого экстракта с содержанием 4'-O-метилпиридоксина не более 20 м.д. и/или содержанием бифлавонов не превышающим 25% от их содержания в первоначальном экстракте. Осуществляют применение экстракта гинкго для изготовления лекарственного средства для лечения слабоумия и его симптомов и/или нарушений церебрального и периферического кровообращения, или пищевой добавки. Лекарственное средство или пищевая добавка для лечения слабоумия и его симптомов и/или нарушений церебрального и периферического кровообращения, характеризуется наличием в ней экстракта гинкго. Изобретение позволяет получать экстракт с пониженным содержанием 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 356 563 C1

1. Способ получения экстракта из гинкго билоба, имеющего пониженное содержание 4'-O-метилпиридоксина и/или бифлавонов, включающий следующие стадии:
(а) получение раствора экстракта гинкго в растворителе,
(б) нанесение раствора на адсорбирующую смолу, выбранную из сополимера на основе стирола и дивинилбензола или сополимера на основе бромированного стирола и дивинилбензола, и элюирование очищенного экстракта из адсорбирующей смолы с помощью растворителя, причем бифлавоны остаются на адсорбирующей смоле, и/или
(в) нанесение раствора на сильнокислый ионообменник и элюирование очищенного экстракта из ионообменника с применением растворителя, при этом 4'-O-метилпиридоксин остается на ионообменнике, причем растворитель на стадиях (а), (б) и (в) независимо выбран из водного алканола, содержащего 1-3 атома углерода, и водного кетона, содержащего 3-6 атомов углерода, и
(г) концентрирование и сушка раствора экстракта с получением сухого экстракта с содержанием 4'-O-метилпиридоксина не более 20 м.д. и/или содержанием бифлавонов, не превышающим 25% от их содержания в первоначальном экстракте.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алканол представляет собой метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, и кетон представляет собой ацетон.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вода содержится в количестве от 30 до 70% по весу.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что содержание воды в растворителе на стадиях (а), (б) и (в) является одинаковым или разным.

5. Экстракт из гинкго билоба для лечения слабоумия и его симптомов и/или нарушений церебрального и периферического кровообращения, полученный способом по любому из пп.1-4.

6. Экстракт по п.5, отличающийся тем, что содержание 4'-O-метилпиридоксина составляет максимум 10 м.д.

7. Экстракт по п.5, отличающийся тем, что содержание 4'-O-метилпиридоксина составляет максимум 5 м.д.

8. Экстракт по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что содержание бифлавонов составляет максимум 11% от содержания их в первоначальном экстракте.

9. Экстракт по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что содержание бифлавонов составляет максимум 6% от содержания их в первоначальном экстракте.

10. Применение экстракта по любому из пп.5-9 для изготовления лекарственного средства для лечения слабоумия и его симптомов и/или нарушений церебрального и периферического кровообращения, или пищевой добавки.

11. Лекарственное средство или пищевая добавка для лечения слабоумия и его симптомов и/или нарушений церебрального и периферического кровообращения, характеризующиеся наличием экстракта гинкго билоба в соответствии с любым из пп.5-9.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2356563C1

ЕР 1037646 А, 27.09.2000
Устройство определения массы, выпускаемой на орт скрепирования руды 1988
  • Шелепов Михаил Сергеевич
  • Мамотенко Петр Иванович
  • Мельниченко Виктор Николаевич
  • Петик Владимир Васильевич
  • Терновой Сергей Витальевич
SU1557455A1
ПОПЛАВОК ДЛЯ УРОВНЕМЕРА1 БИБПИО'. 0
SU360556A1
Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры 1918
  • Давыдов Р.И.
SU99A1
ЭКСТРАКТ ФЛАВОНОИДОВ ИЗ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА, ВКУСОВОЙ СОСТАВ И ПРОДУКТ 1996
  • Джозеф О'Рейлли
RU2163254C2

RU 2 356 563 C1

Авторы

Эрдельмеаер Клеменс

Хауер Германн

Кох Эгон

Ланг Фридрих

Стумпф Карл-Хайнц

Даты

2009-05-27Публикация

2006-04-28Подача