Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение относится к системе доставки сухого активного ингредиента для назального, глазного или дермального применения или других терапевтических или диагностических применений и способам их получения. В частности, оно относится к ксерогелю или пленке, на которые нанесены терапевтически активные вещества в виде маленьких капель и которые можно высушивать в вакууме. Терапевтические вещества можно наносить по определенным геометрическим образцам на одну или более поверхность ксерогеля или пленки. Такую систему можно применять в качестве места хранения и системы доставки сухого активного ингредиента для фармацевтических и/или биологически активных ингредиентов в области косметики и медицины. Перед применением или во время наложения во влажной среде (например, рана) система регидратируется, выступая таким образом в качестве гидрогеля, нагруженного терапевтическими веществами, которые высвобождаются с контролируемой скоростью. Такую систему можно применять для заживления мокнущих ран, для назальной, глазной или кожной доставки терапевтических веществ или для других целей.
Уровень техники
Настоящее изобретение можно применять, например, для назальной, глазной или дермальной доставки терапевтических веществ. Оно особенно полезно для заживления мокнущих ран. Растущее число пациентов с сахарным диабетом, венозной недостаточностью и другими хроническими заболеваниями и повреждениями привело к увеличенному проценту хронических незаживающих ран мягких тканей (J.L.Glover et al., (1977) Advances in wound care 10:33-38). Помимо больших расходов для системы здравоохранения хронические раны приводят к очень болезненному плачевному состоянию пациента и могут вести даже к ампутации. Вот почему так необходимы соответствующее лечение и ускорение заживления дермальных ран.
Механизмы заживления ран в принципе и характеристики различных фаз заживления раны хорошо известны. С 1962 года заживление мокнущих ран стало широко принятым способом лечения (G.D.Winter (1962) Nature 193:293-294). На рынке уже есть много разных влажных повязок (бандажей), вроде гидроколлоида, гидрополимера или альгинатных систем. Такие повязки гарантируют влажную среду в ране. Иногда они дополнительно отбирают выделения раны при набухании или в обмен на растворы, заключенные в повязке (например, раствор Рингера). Все эти перевязочные материалы состоят из набухшего или способного к набуханию полимера и иногда из водоустойчивого слоя подложки, но они обычно не содержат никаких терапевтически активных веществ.
Помимо влажной среды для ускорения заживления необходимы адекватные концентрации факторов роста. В семидесятые годы было впервые описано индуктивное действие факторов, полученных из кровяных пластинок, и других цитокининов (J.Frank (1977) Zeitschrift fur Wundbehandlung 2:6-10) и с тех пор многие исследования подтвердили клиническую пользу этих факторов (J.L.Glover et al. (1977) Advances in wound care 10:33-38). Необходимые для ускорения заживления равновесие и концентрация разных факторов роста часто нарушены, особенно у престарелых людей и пациентов с диабетом и аутоиммунными нарушениями (J.Frank (1977) Zeitschrift fur Wundbehandlung 2:6-10). Таким образом, доказана польза топикального наложения на раны факторов заживления ран, таких как фактор роста, полученный из кровяных пластинок (ФРКП) (PDGF), трансформирующий фактор роста (ТФР) (TGF-β), фактор XIII (F XIII), фактор роста кератоцитов (ФРК) (KGF-2), эпидермальный фактор роста (ЭФР) (EGF), если перечислить только немногие.
Однако факторы роста, а также ферменты, которые ускоряют заживление ран в первой фазе очистки, являются белками и поэтому довольно неустойчивыми и чувствительными молекулами. При хранении в водных растворах при комнатной температуре многие белки неустойчивы, они могут агрегировать и быстро терять активность. Например, ЭФР в водных формуляциях теряет 40% активности в течение двух недель (D.P.Clanan et al. (2000) Gut 47:622-627). Для достижения более продолжительной стабильности при хранении белковые растворы надо хранить при определенных условиях при низких температурах (-20°С или 4-8°С). Поэтому у таких водных продуктов есть недостатки технические, экономические или связанные с обращением с ними. Например, регранекс®, гель с рекомбинантным ФРКП (PDGF-BB) человека, следует хранить в холодильнике. А также раствор эурокинина, очищенный раствор собственных факторов роста пациента, надо хранить в заморозке. Это приводит к дополнительным проблемам, поскольку его надо осторожно разморозить перед нанесением, что уменьшает заинтересованность пациента и медицинского персонала.
Альтернативой хранения при низких температурах является стабилизация чувствительных веществ в сухих продуктах. В фармацевтической технологии есть широко распространенный способ заключать чувствительные вещества вроде белков в сухие аморфные матриксы (носители) для обеспечения низких скоростей агрегации. К тому же в сухой среде замедляются реакции химической деградации и увеличивается температурная стабильность. Таким образом, есть большая необходимость в разработке сухих продуктов с активными ингредиентами, устойчивых к хранению. Такие сухие продукты надо реконструировать (восстановить влагосодержание) перед или во время применения, поскольку для заживления ран необходимо накладывать влажные продукты, такие как растворы или предпочтительно гидрогели. В составе геля варидаза® N Гель (varidase® N Gel) активное вещество, фермент, отделено от геля и продается в виде сухого порошка. Перед наложением порошок надо растворить в воде и добавить к гелю, который после этого долго не хранится. Этот подготовительный этап отнимает время и может приводить к проблемам в воспроизводимости дозировки. Было бы предпочтительно иметь как чувствительное активное вещество, так и гель, присутствующими в одной системе, представляющей сухую форму хранения. Таким образом, ксерогели или пленки с включенными активными веществами являются многообещающими подходами к обеспечению устойчивости в высушенных формах и чтобы избежать хранение при низких температурах. Такие системы позволяют сочетать активные вещества и матрикс в единой готовой к употреблению системе.
«Ксерогель» по настоящему изобретению следует понимать как пористый похожий на губку матрикс, получаемый из гидрогеля, например, посредством лиофильной сушки, включающий не менее одного желеобразующего вещества, где матрикс способен набухать и образовывать гидрогели при контакте с водными растворами.
«Пленку» по настоящему изобретению следует понимать как основанную на полимере пленку плоской формы единообразной толщины и консистенции, получаемую из гидрогеля посредством сушки, например выпариванием или отливкой из органических растворов. Матрикс способен набухать и образовывать гидрогели в контакте с водными растворами.
«Сухой» по настоящему изобретению следует понимать как содержащий очень низкое содержание воды, предпочтительно менее 5% влажности по весу, более предпочтительно менее 2% влажности по весу, особенно предпочтительно менее 1% влажности по весу. Влажность можно определять с помощью кулометрического титрования по методу Карла Фишера, например, применяя KF 373 (Metrohm GmbH & Со, Filderstadt, Germany).
«Микрокаплю» по настоящему изобретению следует понимать как капельку, которая при нанесении на пленку или ксерогель заметно не изменяет форму упомянутой пленки или ксерогеля. Предпочтительно объем микрокапли не более 10 мкл, более предпочтительно не более 200 нл.
«Носитель» следует понимать как композицию, применяемую для доставки активных веществ для медицинского лечения или предотвращения заболеваний, и/или нарушений или для косметического лечения состояний тела.
«Активное вещество» следует понимать как любое вещество, которое оказывает биологическое действие либо прямо либо после высвобождения из формы предшественника лекарства in vivo и которое таким образом полезно для медицинского лечения или предотвращения заболеваний, и/или нарушений, или для косметического лечения состояний тела.
«Поверхность» сухого гидрогельного или пленочного носителя следует понимать как любую поверхность носителя, ограниченную краями; таким образом, в случае носителя сферической формы существует только одна поверхность, в то время как в случае носителя приблизительно кубической формы у носителя есть 6 поверхностей и в случае носителя приблизительно цилиндрической формы у него 3 поверхности.
«В основном никакого изменения формы» следует понимать как то, что после нанесения капелек нет никакого значительного набухания или усадки носителя в целом, то есть нет никакого значительного увеличения или уменьшения объема самого означенного носителя.
«Области поверхности» сухого гидрогельного или пленочного носителя следует понимать как любую область, составляющую часть поверхности или в максимуме равную поверхности.
Иногда бывает необходимо иметь два или более активных ингредиента в одной системе, поскольку сочетание множественных терапевтических веществ часто демонстрирует синергические эффекты. Даже если эти активные ингредиенты не взаимодействуют отрицательным образом в теле пациента, бывает необходимо разделять их во время хранения, поскольку разные активные ингредиенты часто нуждаются в совершенно разных стабилизирующих средах (рН, соли, наполнители и т.д.). Чтобы избежать производство отдельных продуктов или дополнительных порошков для каждого активного ингредиента, которые надо было бы комбинировать перед применением, было бы очень полезным производство единой готовой к употреблению системы, в которой активные ингредиенты разделены на время хранения и, если желательно, во время доставки в организм.
Определенные геометрические образцы расположения активных ингредиентов на матриксе позволили бы к тому же нанесение веществ на определенное место, что не гарантируется растворами или гидрогелями.
Сухую систему хранения можно регидратировать либо перед применением с помощью чистой воды либо во время применения водянистыми жидкостями тела, например, выделениями (экссудатами) внутри раны. Как только ксерогель или пленка набирают воду, они набухают и образуют гидрогель. Гидрогели предпочтительны по сравнению с растворами с низкой вязкостью, поскольку они поддерживают влажность раны, не испаряются быстро и поэтому их надо накладывать только раз в день. Раствор эурокинина, например, надо постоянно наносить на компресс на ране. Регранекс® является гидрогелем, у которого хорошие свойства заживления раны и с которым легко управляться, но у него плохая устойчивость к хранению. Предпочтительный оптимальный продукт с активным ингредиентом имел бы сухую устойчивую к хранению форму и был бы регидратирован до гидрогеля перед или во время применения. Такие устойчивые к хранению формы не надо хранить при очень низких температурах, что допускает также простую и дешевую транспортировку. Более того, такие продукты пациент может хранить сам без затруднений. Поэтому отпадает высокая стоимость лечения, обусловленная необходимостью его проведения в госпитале.
После регидратации нанесенные вещества с активным ингредиентом должны быстро раствориться, приводя к быстрому высвобождению активного ингредиента или, как вторая возможность, они могут высвобождаться контролируемым образом с медленным высвобождением. Особенно полезно достигать высокие местные концентрации. Поскольку высокоактивные ингредиенты, такие как белки, очень дороги, очень большое значение имеет не потратить активный ингредиент впустую. Ни одна из существующих формуляций не удовлетворяет всем этим критериям. Если активный ингредиент однородно распределен в геле-матриксе, нужно принять к сведению, что только малая часть активного ингредиента будет поглощена целевой тканью из области поверхности контакта между лекарственной формой и тканью и что основное количество потеряется в толще геля, абсорбируясь на клейких подложках, или может быть разрушено, вымыто или выветрено со временем. С другой стороны, предпочтительны довольно высокие начальные концентрации активного ингредиента в формуляции для образования значительного градиента концентрации с целью достижения необходимой движущей силы для диффузии активного ингредиента из формы доставки к целевым тканям. Поэтому надо найти оптимум между лимитирующими потерями дорогого активного ингредиента и наименьшей необходимой общей концентрацией его.
Дополнительно надо видеть другие проблемы существующих топикальных продуктов, как, например, отсутствие точной и воспроизводимой дозировки. Все продаваемые гидрогели (как регранекс® - Regranex®) дозируются количеством наносимой полоски гидрогеля. Это не очень точно и не воспроизводимо. Было бы полезно иметь сухой готовый к употреблению продукт на одну дозу, покрывающий определенную область контакта, который можно также разрезать на куски воспроизводимым образом для достижения определенных дозировок.
Для свежих ран, слизистой глаза и т.д. все наносимые материалы должны быть стерильны. Это не так для некоторых существующих содержащих белок продуктов в виде ксерогеля, пленки или гидрогеля. Такие нестерильные продукты представляют значительный риск и неприемлемы для многих приложений. Регранекс®, например, является нестерильным гидрогелем, который можно применять только для неинфицированных ран. Гели с включенными чувствительными активными ингредиентами, такими как белки, непросто стерилизовать. Многие гидрогели можно было бы стерилизовать влажным жаром или облучением, однако наиболее чувствительные активные ингредиенты, включенные в гель, потеряли бы стабильность и активность во время таких процессов. Стерильные растворы активных ингредиентов можно готовить фильтрацией через готовые стерильные фильтры на 0,22 мкм. Поэтому обе части лекарства - гель и активный ингредиент - можно стерилизовать отдельно и объединять после этого. К тому же было бы полезно не только стерилизовать, но также сушить гидрогель отдельно. Адекватные условия сушки для гидрогеля без активного ингредиента гораздо легче определить, когда надо иметь в виду только физические свойства ксерогеля или пленки, а не устойчивость включенного чувствительного активного ингредиента. Поэтому было бы желательно приготовить и стерилизовать свободную от активного ингредиента ксерогель или пленку вначале и располагать способом добавления стерильного раствора активного ингредиента после этого в асептических условиях без регидратирования ксерогеля или пленки. Все вместе гарантирует стерильный продукт с активным ингредиентом с устойчивыми и активными ингредиентами.
В общем, получение ксерогеля или пленки, содержащих активный ингредиент, может доставить много проблем. Во-первых, чтобы получить однородную лекарственную форму, надо смешивать активные ингредиенты со способными к набуханию полимерами в воде. Это часто обусловливает давление сдвига на активные ингредиенты. К тому же обводнение и набухание гидрогеля занимают значительное время, не менее нескольких часов, по большей части один день. В это время включенные чувствительные активные ингредиенты находятся в водной среде, обычно при комнатной температуре, что часто дестабилизирует чувствительные активные ингредиенты. Для стабилизации чувствительных активных ингредиентов в водной среде геля и во время сушки необходимы добавки, которые часто оказывают вредное влияние на поведение геля при набухании или регидратации. Поэтому лекарственная форма всегда является компромиссом между стабильностью активных ингредиентов и оптимальным формированием геля или пленки. Желательно иметь две раздельные формуляции для ксерогеля/пленки и белка.
В итоге было бы большим преимуществом иметь систему доставки активного ингредиента, основанную на гидрогеле, у которой
(1) есть сухая хранимая форма и
(2) которую можно, если требуется, производить в виде стерильного продукта без нагревательного стресса для активных ингредиентов, и
(3) которая предоставляет возможность наносить растворы активных ингредиентов на ксерогель или пленку без регидратации ксерогеля или пленки, таким образом ограничивая давление на примененные материалы и
(4) которая предлагает возможность разделить несколько активных ингредиентов на одном едином ксерогеле или пленке, даже если они обычно рассматриваются как несовместимые и
(5) на которой имеется определенный геометрический образец нанесенных активных ингредиентов, что позволяет нанесение определенной дозы активного ингредиента и
(6) которая образует гидрогель после регидратации и обеспечивает подходящие кинетики высвобождения и в то же время высокую концентрацию активного ингредиента со стороны высвобождения.
Такая система представляет интерес особенно для назальной, глазной, дермальной или трансдермальной доставки активного ингредиента или для других целей, когда бы ни требовались определенные кинетики высвобождения активных ингредиентов, как для имплантатов для терапевтических целей. Такая система также представляет интерес как промежуточный продукт в производстве систем доставки, подходящих для медицинских или косметических целей; например, систему доставки по настоящему изобретению можно порезать на крохотные кусочки, которые затем суспендировать в жидкости. Такой суспензией можно затем заполнить аппликатор, подходящий для доставки к слизистым тканям или в нос.
Некоторые из этих желательных свойств уже реализованы в известных продуктах, но ни один из этих продуктов не удовлетворяет всем требованиям и некоторые недостатки остаются.
Для преодоления низкой устойчивости при хранении водных растворов или гидрогелей заявлены лиофилизированные продукты различных лекарственных форм, например, в ЕР 0127597 и US 5189148. Эти лекарственные формы могут содержать желеобразующие вещества и поэтому образовывать ксерогели, хотя контролированное набухание до гидрогеля при регидратации или контролируемая кинетика высвобождения активного ингредиента не описаны.
В ЕР 0308238 А1 заявляется лиофилизированный ксерогель («…лекарственное средство с водорастворимыми полимерами для придания вязкости…») с полипептидом фактора роста человека. Такой продукт способствует заживлению мокнущих ран, образует гидрогели с контролируемой вязкостью и показывает замедленное высвобождение. Но ничего не сказано о его стерильности и как все гели он не может обеспечить быстрое и исходно высокое высвобождение активного ингредиента. Поскольку активный ингредиент включен в гель, не все активные ингредиенты или наполнители можно применять из-за возможной несовместимости между активным ингредиентом и наполнителем. К тому же по этому изобретению невозможен никакой геометрический образец и никакое разделение двух или более активных ингредиентов на одном ксерогеле.
Помимо стерильности ксерогель, описанный в US 5192734, похож на вышеупомянутый и обладает теми же недостатками. Стерильности можно добиться только посредством раздельной стерилизации таких составляющих, как белок и гель, которые впоследствии надо держать 24 часа при 5°С, чтобы позволить целлюлозе гидратироваться. Под конец обе части продукта смешивают и лиофилизуют. Это довольно неудобно и долгое время регидратации стерилизованного геля приводит к увеличению риска повторного загрязнения.
Сжатый ксерогель, который особенно мягок и эластичен и который удобно накладывать прямо на рану, описан в ЕР 0533820 В1. Сухой и устойчивый к хранению продукт допускает определенную дозировку и его можно к тому же разрезать на куски или вырезать их. Недостатком является то, что два или более несовместимых вещества нельзя объединять в этой системе и никакого определенного геометрического образца с активным ингредиентом не образовано. Подобно всем другим ксерогелям с включенными активными ингредиентами этот продукт ограничен в выборе наполнителей, поскольку все наполнители должны быть способны к формированию ксерогеля с нужными физическими свойствами и в то же время не должны влиять отрицательным образом на включенный активный ингредиент. Если бы можно было применить две различные формуляции для ксерогеля и для раствора белка, это было бы преимуществом. Высокое начальное высвобождение из регидратированного геля является желательным и, даже если патент и заявляет такое «быстрое высвобождение некоторых медикаментов», никаких точных данных о скорости диффузии из регидратированного гидрогеля не приведено.
В противоположность этому быстрое или замедленное высвобождение достигнуто в пленках, содержащих коллагенозу, описанных в DE 1950338 (а также US 6117437), посредством выбора полимера, образующего пленку (водорастворимый или способный к набуханию нерастворимый в воде). Кинетики высвобождения зависят от времени растворения или разрушения матрикса, которое может занять некоторое время из-за малых объемов водянистых секретов в ране. Время растворения можно ускорить посредством регидратации сухого матрикса большими объемами вне раны. Активные ингредиенты, которые не включены в гель, а нанесены на поверхность ксерогеля или пленки, могут растворяться и высвобождаться очень быстро, поскольку это не зависит от времени растворения или разрушения геля.
Для медикаментов, содержащих коллагенозу, особенно важно избегать какого бы ни было нанесения коллагенозы на здоровую кожу вне раны. В патенте DE 1950338 это гарантируется за счет разрезания продукта на куски, меньшие размера раны. Дополнительный непроницаемый слой подложки, наслоенный на продукт, должен регулировать высвобождение активного ингредиента в заданном направлении. Было бы лучше иметь определенный небольшой, но высококонцентрированный геометрический образец с активным ингредиентом посередине продукта со свободными от ингредиента краями вокруг. Если бы образец был быстрорастворим, а остаток продукта нет, это одновременно регулировало бы направление высвобождения.
В примерах патента DE 1950338 пленки с лекарствами высушивают посредством конвекционной сушки при 45°С. Не все чувствительные активные ингредиенты устойчивы при такой высокой температуре и некоторые могут быть также дестабилизированы самими пленкообразователями.
Получение гидрогеля, который можно высушивать позже, иногда занимает довольно много времени. Tae-Wan Lee, Jin-Chul Kom, Sung-Joo Hwang (T.W.Lee (2003) Eur. J. Pharm. Biopharm. 56:407-412) описывают получение пластыря с гидрогелем против акне, содержащего триклозан, посредством сшивки. Для образования полутвердых гелей этот процесс занимает не менее 12 часов при 25°С, 40°С или 50°С. Особо чувствительные активные ингредиенты, такие как белки, не будут выдерживать такие температуры в водной среде без потери активности. Гидратация и набухание гидрогелей обычно занимает даже целый день.
В свете уже существующих в данной области подходов к разрешению проблемы оптимальной топикальной формодозы, подходящей также для неустойчивых активных ингредиентов для лечения ран, слизистых или других тканей, можно предложить решение посредством сочетания уже существующих подходов новым и изобретательным образом:
основываясь на концепции сухих гидрогелей (например, ксерогели или пленки) небольшие количества высококонцентрированного раствора активного ингредиента можно было бы наносить в виде заранее определенных геометрических образцов, предпочтительно на одну сторону таких гидрогелей. Поэтому предпочитаемые кинетики высвобождения могли бы достигаться благодаря высокой местной концентрации активного ингредиента не менее чем на одной стороне такого гидрогеля, который следует затем привести в тесный контакт с тканью, которую лечат (обрабатывают). Таким образом достигается то, что общая потеря активного ингредиента сводится к минимуму, более того, при необходимости можно осуществить пространственное разделение одного или более активных ингредиентов, выпуск стерильных образцов гарантирован при необходимости и образуются сухие устойчивые к хранению продукты. Нанесение раствора можно проводить, например, с помощью автоматического пятнонаносителя (робота споттера), какие применяют для производства аналитических микроплат (microarray) для развития аналитических систем высокой пропускной способности, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие пятнонаносители, например, известны по US 6642054 и ссылке там же. В предпочтительном осуществлении изобретения, описанном ниже, микрокапли наносят на одну или более поверхность или область поверхности носителя посредством печати или пятнонанесения, предпочтительно с помощью пьезоэлектрических принтеров, более предпочтительно с помощью принтеров, которые применяют шприцевой насос и высокоскоростной микросоленоидный клапан. Для нанесения жидкости, содержащей активные вещества, можно применять также другие способы, известные людям, опытным в данной области, применяемые для напыления геометрических образцов или переноса марок и т.п.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к сухой системе доставки, включающей ксерогель или пленку с нанесенными активными ингредиентами для топикальной доставки активных ингредиентов или других целей. Упомянутую систему доставки можно получать по способу по этому изобретению. Настоящее изобретение также предоставляет способы для достижения определенного расположения устойчивых или неустойчивых активных веществ на сухих ксерогелях или пленках, которые можно реконструировать в гидрогели. Из полученных систем доставки активные вещества высвобождаются с предпочитаемыми кинетиками высвобождения.
Согласно изобретению одна или более определенная доза одной или более концентрации активного ингредиента разделяется на микрокапли, которые отпечатывают по геометрическим образцам на ксерогеле или пленке. Предпочтительно такой геометрический образец является правильным (регулярным) для получения воспроизводимых кинетик высвобождения и определенных доз. Когда система доставки, например ксерогель или пленка с нанесенным активным ингредиентом(ами), приходит в контакт с жидкостями (водой или водными растворами или жидкостями тела во время аппликации), он регидратируется и образует гидрогель, причем нанесенные активные ингредиенты растворяются и высвобождаются с контролируемой скоростью из гидрогеля, что приводит к высокой местной концентрации.
Осуществление изобретения
Обнаружено, что в присутствии влаги некоторые активные ингредиенты, например гормон роста человека (чГР) (hGH) или эпидермальный гормон роста (ЭГР) (EGH), агрегируют и теряют биологическую активность при хранении. Поэтому непрактично хранить водные препараты, содержащие такие активные ингредиенты. Это изобретение раскрывает способы предотвращения потери активности посредством предоставления устойчивых сухих систем доставки, содержащих активный ингредиент. Системы доставки настоящего изобретения поэтому особенно полезны для активных ингредиентов, выбранных из белков, пептидов, РНК, ДНК или любого другого вещества, потенциально неустойчивого в составе, особенно для белков и пептидов. Таким образом, вдобавок к предпочитаемым кинетикам высвобождения, подходящим для всех активных веществ, система доставки изобретения предоставляет дополнительные преимущества для неустойчивых активных веществ.
Сухой ксерогельный или пленочный матрикс, например, можно получать из гидрогеля посредством лиофилизации или конвекционной сушки по процессам, известным людям, опытным в данной области.
В предпочтительном осуществлении сухой носитель ксерогель образован из гидрогеля с помощью процесса лиофилизации, В другом осуществлении сухой пленочный носитель образован из гидрогеля с помощью сушки выпариванием, предпочтительно на воздухе, сушки под вакуумом или конвекционной сушки. Также сухой пленочный носитель можно формировать посредством выдавливания (экструзии) или отливки из органических растворителей.
В одном осуществлении настоящего изобретения сухой ксерогельный или пленочный носитель содержит один или более полимер, способный к набуханию, растворению или разрушению. Основной материал, то есть упомянутые полимеры, присутствующие в ксерогеле, могут быть подходящими желеобразующими агентами, приемлемыми для дермального, глазного, назального или другого желаемого применения. Желатинирующие или желеобразующие агенты, которые обладают адекватными механическими, физиологическими свойствами и свойствами высвобождения, предпочтительно являются полисахаридами, такими как алгинаты, пектины, каррагены, ксантан, крахмал или производные крахмала, смолы, такие как трагакантовая или ксантановая, коллаген, желатин, галактоманнан и производные галактоманнана, хитозан и производные хитозана, гликротеины, протеогликаны, глюкозаминоглюканы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, высокомолекулярные полиэтиленгликоли и/или высокомолекулярные полипропиленгликоли, сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена, поливиниловый спирт, полиакрилаты и/или полиметакрилаты, полилактиды, полигликолиды и полиаминокислоты и производные целлюлозы. Особенно предпочтительные желеобразующие агенты выбирают из производных целлюлозы, особенно целлюлозно-эфирные соединения, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, сукцинат этилцеллюлозы. Носитель может содержать, если требуется, один или более дополнительный наполнитель, такой как сахара, многоатомные сахарные спирты (sugar alcohols), поверхносто-активные вещества, аминокислоты, антиоксиданты, полиэтиленгликоли.
Геометрическая форма сухого гидрогельного или пленочного носителя, применяемая по настоящему изобретению, может быть различной и обычно не критична для изобретения. Однако нанесение правильного (регулярного) геометрического образца микрокапель с активными веществами, а также получение однородных кинетик высвобождения часто легче достигнуть при приблизительно ровных поверхностях, которые наличествуют у кубов, кубоидов, пластов или цилиндров. Например, такой носитель может быть приблизительно сферическим, полусферическим, кубическим, кубоидным пластом, правильным или неправильным многогранником или может быть неправильной формы.
В предпочтительном осуществлении у носителя не менее двух поверхностей, разделенных краями. В более предпочтительном осуществлении носитель имеет форму цилиндра, параллелепипеда, куба или кубоида.
В предпочтительном осуществлении микрокапли наносят на одну или более поверхность, предпочтительно на одну или две поверхности, где применимо, т.е. если имеется более одной поверхности. В предпочтительном осуществлении микрокапли наносят таким образом, что носитель, по существу, не меняет своей формы.
Проблемой, которую надо решить, является сочетание довольно гидрофильного активного ингредиента, диспергированного или растворенного в жидкости, предпочтительно в водном растворе, которая является, особенно в предпочтительных осуществлениях, стабилизирующей состав, с предварительно высушенным гидрогельным или пленочным матриксом, подходящих для доставки активных ингредиентов без нарушения качества таких матриксов. Неожиданно было обнаружено, что с помощью этапов разделения на порции и печати, проводимых по настоящему изобретению, можно наносить значительные количества активного ингредиента на одну или более поверхность или области поверхности сухого ксерогельного или пленочного матрикса контролируемым образом, что позволяет очень точно определить дозу в любом геометрически определенном образце без растворения, сжатия или иного нарушения качества, объема или влажности самого матрикса.
Способ получения системы доставки соответственно описан далее. Изобретение относится к способу производства системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей носитель и не менее одного активного ингредиента, характеризующемуся следующими этапами:
(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;
(2) при необходимости стерилизация жидкости;
(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученных на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;
(7) при необходимости вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.
В предпочтительном осуществлении систему доставки сушат в вакууме на этапе (7).
Следует понимать, что этапы стерилизации можно дополнительно провести под конец, а именно после получения системы доставки по вышеописанному способу, если желательно.
Этапы сушки в вакууме или лиофилизации можно проводить к тому же после этапа (5) вышеописанного способа.
В предпочтительном осуществлении жидкость из вышеописанного способа является раствором или взвесью, предпочтительно раствором. В случае применения неустойчивых активных веществ жидкость является стабилизирующим раствором или стабилизирующей формуляцией.
Если необходимо, системы доставки из ксерогеля или пленки с нанесенным образцом можно сушить в вакууме в течение короткого периода времени для понижения остаточной влажности (предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 2%, особо предпочтительно ниже 1%). Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу, описанному выше, характеризующемуся тем, что при необходимости систему сушат в вакууме после нанесения микрокапель, т.е. после этапа (4) вышеописанного способа для понижения остаточной влажности (предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 2%, особо предпочтительно ниже 1%). В другом осуществлении настоящего изобретения носитель, на который наносят микрокапли, нагревают для сушки, предпочтительно не выше 40°С, более предпочтительно не выше 30°С, что происходит после этапа (4) вышеописанного способа.
Более конкретно изобретение относится к способу производства системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей не менее одного активного ингредиента, характеризующемуся следующими этапами:
(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;
(2) при необходимости стерилизация жидкости;
(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;
(7) при необходимости вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.
В еще более предпочтительном осуществлении изобретение относится к способу, включающему следующие этапы:
(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;
(2) стерилизация жидкости;
(3) получение и стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;
(7) вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.
Способ особенно полезен для получения систем доставки для применения в медицине, где обычно требуются стерильные продукты.
Носителем, который применяют, может быть ксерогель или пленка.
В другом предпочтительном осуществлении изобретение относится к способу, включающему следующие этапы:
(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;
(2) при необходимости стерилизация жидкости;
(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и
(6) повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;
(7) при необходимости вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.
В предпочтительном осуществлении микрокапли наносят по определенному регулярному геометрическому образцу. В другом предпочтительном осуществлении на носитель наносят не менее 10, более предпочтительно не менее 100, особо предпочтительно не менее 500 микрокапель.
В осуществлении вышеописанного способа изобретения микрокапли этапа (4) располагают по отдельности или в контакте друг с другом или поверх друг друга, предпочтительно по отдельности. Более предпочтительно микрокапли наносят таким образом, что получаются определенные пятна, содержащие не менее одного активного ингредиента.
В другом осуществлении вышеописанного способа изобретения микрокапли этапа (4), содержащие другой активный ингредиент, наносят отдельно или в контакте или поверх микрокапель первого цикла этапа (4) (т.е. содержащих первое активное вещество), предпочтительно отдельно от микрокапель первого цикла этапа (4). В более предпочтительном осуществлении микрокапли этапа (6), содержащие другой активный ингредиент, наносят на другую поверхность, чем микрокапли, нанесенные в первом цикле этапа (4).
Изобретение также относится к системе доставки, подходящей для медицинского и/или косметического применения, включающей носитель и не менее одного активного ингредиента, полученной по способу, описанному выше.
Изобретение также относится к системе доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей сухой ксерогельный или пленочный носитель и геометрический образец высушенных микрокапель, содержащий один или более активный ингредиент. В предпочтительном осуществлении геометрический образец является регулярным.
Настоящее изобретение также относится к способу регидратации системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей носитель и не менее одного активного ингредиента, полученной по способу, описанному выше, отличающемуся тем, что композицию приводят в контакт с водным раствором или водой за пределами пациента на лечении.
Также настоящее изобретение относится к такой системе доставки, которая регидратируется таким способом. Также настоящее изобретение относится к такой регидратированной системе доставки, которая регидратируется посредством назначения внутрь или на поверхность тела, например, посредством помещения в контакт с жидкостью раны.
В предпочтительном осуществлении для такой регидратированной системы доставки наблюдается быстрое высвобождение не менее одного активного ингредиента.
В другом предпочтительном осуществлении для такой регидратированной системы доставки наблюдается медленное контролируемое высвобождение активного ингредиента или ингредиентов.
В другом осуществлении изобретение относится к композиции для косметического или медицинского нанесения на кожу или раны кожи, включающей систему доставки или регидратированную систему, как описано выше, и инертную подложку, предпочтительно выбранную из липкой ленты, липкой обертки, повязки, марлевой повязки или компресса или других систем.
Чтобы стабилизировать некоторые активные ингредиенты, особенно белки, буферные агенты, наполнители для защиты от давления дегидратации (дегидратационного стресса), («лиопротекторы») и неионные поверхностно-активные вещества можно включать в жидкости, подходящие для формуляции с белками. Таким образом, в предпочтительном осуществлении жидкость этапа (1) вышеописанных способов изобретения является водным раствором, особенно предпочтительно стабилизирующей формуляцией и может содержать один или более наполнитель, выбранный предпочтительно из сахаров, многоатомных сладких спиртов, поверхностно-активных веществ, аминокислот, буферов, лиопротекторов или антиоксидантов.
Можно применять даже чувствительные к температуре активные ингредиенты или активные ингредиенты, которые не выдерживают смешивание с материалами ксерогельного или пленочного матрикса в водной среде. Настоящее изобретение не вызывает никакого теплового стресса у нанесенных активных ингредиентов. Время контакта между нанесенными водными каплями и сухим ксерогелем или пленкой очень коротко, поскольку нанесенные капли высыхают очень быстро из-за своего малого размера. К тому же область контакта очень мала из-за малого размера капли. Процесс приготовления по изобретению позволяет выполнить все требования, обусловленные физико-химическими свойствами примененных активных ингредиентов.
Настоящее изобретение позволяет с легкостью производить стерильные продукты. Нестерильные продукты представляют риск для пациента и неприемлемы для многих приложений. Гели с включенными активными ингредиентами нельзя просто стерилизовать, поскольку многие активные ингредиенты не выдерживают процессов стерилизации теплом или радиацией. К тому же часто трудно найти адекватный способ сушки для геля с включенными чувствительными активными ингредиентами. Представленный способ разделяет гель и активный ингредиент на время этих этапов производства. Во-первых, получают свободный от активного ингредиента стерильный ксерогель или пленку посредством стерилизации гидрогеля, например, с помощью горячего пара или облучения и сушки, предпочтительно лиофильной. Затем на стерильные ксерогели или пленки с помощью асептической техники наносят стерильную формуляцию с активным ингредиентом, которую получают стерильной фильтрацией в асептических условиях. Таким образом, в одном осуществлении настоящее изобретение относится к способу, описанному выше, где стерильную жидкость, которая предпочтительно является раствором, по этапу (2) упомянутого способа, содержащую не менее одного активного ингредиента, наносят на стерильный носитель по этапу (3) упомянутого способа в асептических условиях и в согласии с этапом (4) вышеописанных способов, так что производится стерильная система доставки. Такой подход позволяет избежать порчи активных ингредиентов из-за стерилизации и позволяет применять параметры сушки, которые оптимальны для ксерогеля или пленки, но которые повредили бы активным ингредиентам. Поскольку раствор активного ингредиента не включен в гель, а нанесен на поверхность(ти) или область(ти) поверхности(тей) ксерогеля или пленки, на которых он сохнет очень быстро, минимальные область контакта и время гарантируются. Несовместимость между активным ингредиентом и формуляцией геля, которая часто усиливается во время сушки или стерилизации, таким образом сводится к минимуму. Сходным образом системы доставки настоящего изобретения особенно подходят для сочетания двух или более активных агентов, которые несовместимы. Посредством нанесения микрокапель, содержащих одно активное вещество, на носитель отдельно от микрокапель, содержащих другие активные вещества, можно избежать несовместимости, которая могла бы иметь место при хранении, производстве или выпуске. Более того, такое пространственное разделение можно разработать в соответствии с веществами (с задачей), например такие активные вещества можно наносить на противоположные стороны носителя, получая раздельное во времени и пространстве высвобождение двух соединений (см., например, фигуру 1Г, фигуру 4). В другом осуществлении не менее одного активного вещества включено в носитель (см. фиг.1Б, фиг.4) и не менее одного активного вещества нанесено по способу этого изобретения. В этом случае несовместимость также можно избежать из-за различных кинетик высвобождения, ведущих к разделению веществ во времени и в пространстве. Несовместимые активные вещества или несовместимые растворы, их включающие, можно наносить любым из этих способов или в их сочетании благодаря переменно-регулируемым кинетикам высвобождения, зависящим от участка нанесения микрокапель, а также от возможности нанесения микрокапель раздельно или даже на разные области и возможности включать также другие активные вещества в носитель, получается универсальный (многосторонний) способ для производства систем доставки для косметического и/или медицинского применения, которые разработаны, чтобы оптимально соответствовать свойствам употребляемых соединений и желаемым кинетикам высвобождения. К тому же в качестве активных веществ можно также употреблять предшественники лекарств, что предлагает дополнительную возможность приспособить системы доставки к потребностям медицины или косметики, предоставляя отсроченную активацию in vivo, и, следовательно, пространственное отделение от другого активного вещества, с которым в его активной форме была бы несовместимость. Дополнительно настоящий способ позволяет применять формуляции с активными ингредиентами, которые нарушали бы и/или ингибировали адекватную сушку, набухание или физические характеристики ксерогельного или пленочного носителя. Когда они нанесены, предпочтительно отпечатаны на сухом ксерогеле или пленке, они не влияют на характеристики геля или пленки, как это случилось бы, если бы они были включены в гель.
Преимуществом настоящего изобретения является регулируемый размер капель. В зависимости от пористости, структуры и растворимости ксерогеля или пленки можно выбрать размер капли, который не приводит к растворению ксерогеля или пленки или неравномерному набуханию носителя. Обычно применяют широкий диапазон размера капли. Поэтому адекватный объем капли можно определить по доступным свойствам ксерогеля или пленки, а именно, легко ли или нет они набухают. Также может различаться количество нанесенных капель в зависимости от дозы активного ингредиента и концентрации раствора. Однако размер микрокапель обыкновенно бывает маленьким во избежание регидратации, набухания и/или изменения формы ксерогельного или пленочного носителя. С другой стороны, надо нанести достаточное количество активного ингредиента. Предпочтительно микрокапли имеют объем между приблизительно 0,05 нл и 10 мкл, более предпочтительно между приблизительно 0,5 нл и 200 нл, наиболее предпочтительно между приблизительно 10 нл и 100 нл.
Другим важным аспектом представленного изобретения является возможность задавать наносимый геометрический образец по желанию пользователя. Активные ингредиенты можно наносить на части ксерогеля или пленки, в то время как другие части оставлять свободными. Например, можно гарантировать продукт со свободными от активного ингредиента краями вокруг геометрического образца с нанесенным активным ингредиентом. Таким образом, в предпочтительном осуществлении микрокапли нанесены на внутреннюю область поверхности носителя, оставляя свободными от активного ингредиента края вокруг упомянутой области. Если требуется, можно предотвратить любой контакт между пятнами нанесенного активного ингредиента. К тому же активные ингредиенты можно наносить на более чем одну сторону ксерогеля или пленки. Поэтому на один ксерогель или пленку можно наносить две или более несовместимые формуляции, разделенные открытым пространством, без потери активности, обусловленной контактом несовместимых веществ. А также в предпочтительном осуществлении геометрический образец нанесения микрокапель является регулярным, особенно предпочтительно, что расстояние между микрокаплями постоянно, для того чтобы достигнуть однородных и надежных кинетик высвобождения.
Возможно готовить композиции настоящего изобретения, особенно ксерогели или пленки с напечатанным активным веществом, показанные в примерах, от которых можно отрезать или вырезать куски желаемого размера для получения необходимой дозы и/или необходимого размера, например, подходящего к ране.
В предпочтительном осуществлении композиции изобретения содержат не менее одного активного ингредиента, который ускоряет заживление ран, предпочтительно фактор заживления ран, фермент или ингибитор протеиназы.
По опубликованным данным, ксерогели или пленки могут производиться в виде мягких гибких пластов, обладающих пористой и гибкой структурой, которые можно легко накладывать прямо на рану. Нанесение активных ингредиентов на ксерогель или пленку по представленному способу не изменяет структуру ксерогеля или пленки. Поэтому мягкие ксерогели или пленки с нанесенным печатью активным веществом также можно накладывать прямо на рану. То есть пациенту не надо производить восстановление влагосодержания этих продуктов.
В зависимости от терапевтического действий нанесенных активных ингредиентов систему доставки для косметического и/или медицинского применения, получаемую по способу изобретения, можно применять, например, для лечения и/или предотвращения нарушений заживления ран, таких как диабет, венозные или невропатические язвы, или инфицированные раны, заболевания глаз или носа, или кожные нарушения, например, выбранные из псориаза, дерматозов, экземы, крапивницы, красной волчанки, витилиго, нарушения пигментации или атопических дерматитов. Его можно также применять в зависимости от активного ингредиента, когда необходимо контролируемое или быстрое высвобождение, например, для трансдермальной доставки активных ингредиентов или для имплантатов. Если по месту применения имеется достаточно жидкости (выделения) тела, например выделений раны, выделений носа или глазных капель, систему доставки для косметического и/или медицинского применения, полученную по способу изобретения, можно прямо наносить или имплантировать. В противоположном случае в ней можно восстановить влагосодержание перед наложением с помощью воды или других адекватных растворов.
Другим преимуществом системы доставки для косметического и/или медицинского применения, получаемой по способу изобретения, является быстрое высвобождение некоторых активных ингредиентов, например белков. Система доставки для косметического и/или медицинского применения, полученная по способу изобретения, вначале образует гидрогель после контакта с водной средой и высвобождает активный ингредиент в высокой концентрации в окружающую водную среду с контролируемой скоростью. Из-за локального нанесения и высвобождения активного ингредиента достигаемая концентрация активного ингредиента гораздо выше концентрации, достигаемой после высвобождения активных ингредиентов, которые были включены в ксерогель (фиг.1А и Б). Поэтому необходимы меньшие количества наносимых активных ингредиентов и стоимость материалов можно понизить.
Другим важным аспектом настоящего изобретения является возможность контролируемых кинетик высвобождения. Активные ингредиенты, которые нанесены на ту сторону ксерогеля или пленки, которая приходит в контакт со средой для высвобождения, высвобождаются очень быстро, в то время как активные ингредиенты, нанесенные на противоположную сторону ксерогеля или пленки, высвобождаются с контролируемой медленной скоростью. Активные ингредиенты с противоположной стороны вначале должны диффундировать сквозь весь ксерогель или пленку, прежде чем они освободятся в окружающую среду (фиг.1А и В). Посредством комбинирования эти два типа нанесения активных ингредиентов (фиг.1Г) или посредством комбинирования отпечатанных на носителе активных ингредиентов, нанесенных по способу изобретения, с активными ингредиентами, включенными в ксерогель или пленку, кинетики высвобождения можно менять и контролировать.
В предпочтительном осуществлении изобретение относится к применению системы доставки или регидратированной системы доставки или композиции, описанные выше, для косметического лечения.
В другом предпочтительном осуществлении изобретение относится к применению системы доставки или регидратированной системы доставки, или композиции, описанных выше, в качестве медикамента (лекарства).
В другом предпочтительном осуществлении изобретение относится к применению системы доставки или регидратированной системы доставки, или композиции, как описано выше, для производства медикаментов для лечения ран, заболеваний кожи, заболеваний глаз и/или заболеваний слизистых. Оно также относится к способу лечения ран, заболеваний кожи, заболеваний глаз и/или заболеваний слизистых посредством назначения системы доставки или регидратированной системы доставки, или композиции, описанных выше.
Хотя продукты изобретения особенно хорошо подходят для фармацевтического и косметического применения, они не ограничены этим приложением и могут быть также разработаны для любого промышленного применения, где заданное нанесение стабилизированных соединений и материалов на ксерогель или пленку и последующее высвобождение с определенными кинетиками гарантировано или полезно.
Соответственно настоящее изобретение, а именно способы и композиции настоящего изобретения, можно применять шире, осуществляя использование в них не только биологически активные ингредиенты, но также любые химические соединения или материал, который требуется нанести, назначить или применить.
Эти способы упомянуты только для иллюстрации и не для ограничения. Следовательно, их можно подвергать любой желаемой модификации.
Системы доставки, получаемые по изобретению, а также регидратированные системы и композиции, включающие такие системы доставки, можно употреблять как для животных, так и для людей.
Многогранность настоящего изобретения иллюстрирована, но не ограничена следующими примерами.
Все цитируемые ссылки включены в данное описание во всей полноте.
Краткое описание фигур и чертежей
Фигура 1. Схематическая иллюстрация путей высвобождения активных ингредиентов из систем доставки, получаемых по способу изобретения, которые помещают стороной с отпечатком лицом к стороне высвобождения (А) или наоборот (В), или сочетание этих двух (Г) и белков, включенных в ксерогель или пленку (Б).
Фигура 2. 10 мкл окрашенной формуляции плацебо отпечатывают (капли по 25 нл) на ксерогеле из гидроксиэтилцеллюлозы. Части отпечатанных геометрических образцов фотографируют под микроскопом (фактор увеличения 10х).
Фигура 3. 20 мкл окрашенной формуляции плацебо отпечатывают на ксерогеле из этилцеллюлозы. Сухой продукт (левое изображение) регидратируют чистой водой и растворение краски (цвета) и регидратацию геля отслеживают оптически через 3 часа (правое изображение). По-прежнему виден ясно определенный геометрический образец.
Фигура 4. Высвобождение мономера рекомбинантного эритропоэтина человека из различных продуктов: А - ксерогель с отпечатанным белком, помещенный поверхностью высвобождения лицом к мембране диффузионной ячейки; Б - ксерогель с отпечатанным белком, помещенный обратной стороной; В - ксерогель с включенным белком; Г - раствор белка, помещенный в диффузионную ячейку.
Фигура 5. Высвобождение мономера ФСГ (фактора стимуляции роста (колоний) гранулоцитов) из различных продуктов. А - ксерогель с отпечатанным белком, помещенный поверхностью высвобождения лицом к мембране, В - ксерогель с включенным белком, Г - раствор белка, помещенный в диффузионную ячейку.
Фигура 6. Гели после ДСН-ПАГЭ (SDS-PAGE) с образцами эритропоэтина (Эпо) (слева) или ФСГ (справа), высвобожденными из ксерогелей, приготовленных по представленному способу. М - маркер, Е - формуляция с эритропоэтином, G - формуляция с ФСГ, 0 - гидроксиэтилцеллюлоза без лекарства, числа от 0,5 до 6: после от 0,5 до 6 часов от начала высвобождения.
Фигура 7. Вид продукта с отпечатком на пленке, созданного посредством нанесения 7,5 мкл окрашенной формуляции плацебо (поделенной на капли по 25 нл) на пленку из гидроксиэтилцеллюлозы.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не являются ограничивающими осуществлениями заявленного изобретения.
Пример 1
Для того чтобы проверить оптический вид продуктов, полученных по представленному способу, окрашенный состав с плацебо отпечатывают на различных ксерогелях.
Состав растворов для печати:
Ксерогели получают из гидрогелей, содержащих 2% желеобразующего агента (метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, полиакрилата или гидроксиэтилцеллюлозы) посредством лиофильной сушки. Полученные ксерогели имели диаметр 2 см и в высоту 3 мм.
10 мкл окрашенного состава с плацебо разделяют на 400 капель по 25 нл. Капли наносят на расстоянии 1 мм друг от друга по геометрическому образцу 20×10 капель два раза последовательно. Полученный продукт с отпечатком сушат в вакууме при 20°С в течение ночи (давление понижают в пять этапов в течение одного часа до 0,001 мбар и поддерживают на таком уровне 14 часов).
Все продукты демонстрируют заданные геометрические образцы (на фигуре 2 показан ксерогель с отпечатком на основе гидроксиэтилцеллюлозы, продукты, полученные из других материалов для ксерогелей были такими же и не представлены). Нанесенные капли не регидратируют ксерогели, но образуют маленькие, четко определенные сухие пятнышки (точки).
Пример 2
Дополнительно оценивают оптический вид продуктов, которые различаются по размеру наносимых капель.
20 мкл окрашенного состава с плацебо (из примера 1) отпечатывают на ксерогеле гидроксиметилцеллюлозы (полученном по примеру 1) по следующему геометрическому образцу: 20×10 капель на расстоянии 1 мм друг от друга. Капли по 25 нл наносят последовательно 4 раза по одному и тому же геометрическому образцу. Капли по 50 нл наносят два раза последовательно. Продукты с отпечатками сушат в вакууме при 20°С в течение ночи (по примеру 1).
Оба продукта демонстрируют заданные геометрические образцы. Нанесенные капли не регидратируют ксерогели, но образовывают маленькие сухие точки. Никакой разницы в размере нанесенных сухих точек не было видно независимо от того, были ли нанесены капли размером 25 нл последовательно четыре раза в одну и ту же точку или капли размером 50 нл последовательно дважды в одну и ту же точку.
Пример 3
Оценивают остаточную влажность ксерогеля без активных ингредиентов и ксерогеля с отпечатком (отпечаток наносят и сушат в вакууме по представленному способу).
20 мкл состава с плацебо (по примеру 1, но без красителя) наносят 4 раза последовательно в виде капель по 25 нл (по примеру 2) на ксерогелях из метилцеллюлозы, полиакрилата или гидроксиэтилцеллюлозы (полученных по примеру 1). Продукты сушат в вакууме (по примеру 1).
Оба ксерогеля, без активного ингредиента и с отпечатком демонстрируют низкую остаточную влажность между 0,5% и 1,2% (по массе) независимо от примененного материала ксерогеля (таблица 1). Никакого значительного увеличения остаточной влажности у продукта с отпечатком, обусловленного этапами нанесения и сушки, не обнаружено.
Остаточную влажность определяют с помощью кулометрического титрования Карла Фишера (KF 373, Metrohm GmbH&Co, D-Filderstadt). Образцы готовят под азотом в перчаточной камере.
На таблице 1 приведена остаточная влажность (%) ксерогеля без активного ингредиента и ксерогеля с отпечатком, полученных по представленному способу.
Пример 4
Чтобы проиллюстрировать процесс регидратации, добавляют воду к сухим продуктам с окрашенным плацебо и следят за оптическое видом геометрических образцов (размывание и распределение цвета и регидратация ксерогеля).
20 мкл окрашенного состава с плацебо (по примеру 1) наносят каплями по 25 нл 4 раза последовательно (по примеру 2) на ксерогелях из этилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы (полученных по примеру 1). Продукты сушат в вакууме (по примеру 1). Добавляют чистую воду в таком количестве, которое присутствовало в гидрогеле до получения ксерогеля, и оптический вид геометрических образцов отслеживают.
Регидратация и превращение образцов в гели происходит очень быстро. Распределение красителя (цвета) между ксерогелем/гидрогелем и окружающим раствором отслеживают оптически. Ограниченное растворение (размывание) точек нанесенного красителя происходит на ксерогелях из этилцеллюлозы (фиг.3) и гидроксиэтилцеллюлозы (данные не приведены). На этих материалах нанесенные заданные геометрические образцы ясно видны в течение нескольких часов (на фиг.3 после 3 часов). Во время контакта с водой поверхность ксерогелей очень быстро регидратируется, что ведет к образованию желеистого слоя, который удерживает нанесенные окрашенные точки. Даже через 15 мин регидратации на гидроксиэтилцеллюлозном ксерогеле были видны отдельные четко определенные цветные точки. Позднее удержанный краситель медленно диффундирует в окружающий гидрогель с образованием однородного гидрогеля.
Пример 5
Этот пример иллюстрирует быструю и контролируемую кинетики высвобождения у продуктов, полученных по представленному способу. Следующий состав (рН 7,4) наносят на гидроксиэтилцеллюлозные ксерогели.
Состав раствора для печати:
Ксерогели получают из гидрогелей, содержащих 2% желеобразующего агента, посредством лиофильной сушки. Полученные ксерогели имеют в диаметре 2 см и в высоту 3 мм. 20 мкл состава разделяют на 800 капель по 25 нл. Капли наносят на расстоянии 1 мм друг от друга по геометрическому образцу 20×10 капель последовательно 4 раза. Продукт с отпечатком высушивают в вакууме при 20°С в течение ночи (давление понижают в пять этапов в течение одного часа до 0,001 мбар и поддерживают на таком уровне 14 часов).
Кинетику высвобождения нанесенного мономера рч-эритропоэтина (рч-Эпо) из регидратированного ксерогеля через ацетатцеллюлозную мембрану в чистую воду (среда высвобождения) отслеживают в диффузионной ячейке в течение нескольких часов при комнатной температуре. Ксерогели с отпечатками помещают в ячейку один раз стороной нанесения лицом к мембране (опыт А) и один раз противоположной стороной (опыт Б). В начале опыта сухие продукты регидратируют чистой водой в таком количестве, которое присутствовало в гидрогеле перед лиофилизацией. Концентрацию мономера белка в среде высвобождения измеряют с помощью гель-фильтрации через определенные периоды времени.
Кинетики высвобождения представлены на фигуре 4. Получены воспроизводимые кинетики высвобождения, где на скорости высвобождения влияет ориентация нанесенных на ксерогель белков относительно среды высвобождения. Если сторона ксерогеля с отпечатком помещается рядом с мембраной, происходит быстрое высвобождение в среду, тогда как белки из ксерогелей, расположенных обратной стороной к диффузионной ячейке, должны диффундировать сквозь весь регидратированный ксерогель и высвобождаются гораздо медленнее (фигура 1).
Пример 6
Высвобождение рч-Эпо из продуктов, полученных по представленному способу (по примеру 5), сравнивают с растворением рч-Эпо, включенного в ксерогель или находящегося в растворе.
Высвобождение мономера белка из различных продуктов через ацетатцеллюлозную мембрану в чистую воду отслеживают в диффузионной ячейке в течение нескольких часов (по примеру 5). Ксерогели с отпечатками (опыты А и Б по примеру 5) и ксерогель с включенным белком (опыт В) помещают в диффузионную ячейку и восстанавливают влагосодержание с помощью чистой воды в таком количестве, которое присутствовало в гидрогеле до лиофильной сушки. Для опыта Г раствор белка в концентрации, которую рассчитывают исходя из предположения, что все нанесенные капли белка растворены не во всем объеме ксерогеля, а в тонком слое толщиной 0,1 мм. Кинетики высвобождения из различных продуктов измерены и представлены на фигуре 4.
Различные скорости высвобождения обусловлены разницей в расстоянии для диффузии в среду высвобождения и концентрацией нанесенных белков, У ксерогелей с отпечатками, которые располагают стороной высвобождения лицом к мембране (А), диффузионное расстояние самое короткое (фигура 1А). После регидратации нанесенные на ксерогель капли образовывают зоны с очень высокой локальной концентрацией белка рядом с мембраной, который предпочтительно диффундирует от высоковязкого геля через мембрану в среду высвобождения. Поэтому образец А показывает самую высокую скорость высвобождения, даже выше скорости диффузии из концентрированного раствора в образце Г. Белку в образцах Б и В надо диффундировать из гидрогеля или через гидрогель и он поэтому показывает более медленные скорости высвобождения. Расстояние для диффузии самое длинное у ксерогеля с отпечатком, положенного отпечатанной стороной от среды высвобождения.
Высвобождение из всех продуктов контролируется диффузией. На графиках Хигучи (зависимость количества высвобожденного вещества от квадратного корня из времени) все данные ложатся на прямые линии.
Пример 7
Этот пример показывает, что можно наносить путем печати весьма чувствительные белки, например, РЧ-ФСГ (рекомбинантный фактор стимуляции колоний гранулоцитов человека) на ксерогели по представленному способу и высвобождать их с быстрой кинетикой. Продукты получают по примеру 5.
Состав раствора для печати (рН 4):
Кинетики высвобождения нанесенного мономера рч-ФСГ из регидратированного ксерогеля через ацетилцеллюлозную мембрану в чистую воду отслеживают в диффузионной ячейке (по опыту 5) в течение нескольких часов при комнатной температуре. Ксерогели с отпечатками помещают в ячейку стороной нанесения белка лицом к мембране (опыт А). В начале опыта сухие продукты регидратируют чистой водой в таком количестве, которое присутствовало в гидрогеле до лиофильной сушки. Концентрацию мономера белка в среде высвобождения определяют с помощью гель-фильтрации через определенные интервалы времени.
Кинетики высвобождения показаны на фигуре 5(А). Получены быстрые воспроизводимые кинетики высвобождения.
Пример 8
Высвобождение рч-ФСГ из продуктов, полученных по представленному способу (по примеру 7), сравнивают с растворением рч-ФСГ, включенного в ксерогель или находящегося в растворе.
Высвобождение мономера белка из различных продуктов через ацетилцеллюлозную мембрану в чистую воду отслеживают в диффузионной ячейке в течение нескольких часов. Ксерогель с отпечатком (опыт А по примеру 7) и ксерогель с включенным белком (опыт В) помещают в диффузионную ячейку. Их влагосодержание восстановлено чистой водой в таком количестве, которое присутствовало в гидрогеле перед лиофильной сушкой. В опыте Г раствор белка в концентрации, которую рассчитывают, исходя из предположения, что все нанесенные капли белка растворены не во всем объеме ксерогеля, а в тонком слое толщиной 0,1 мм. Кинетики высвобождения из различных продуктов измеряют (фигура 5).
Различные скорости высвобождения обусловлены разными диффузионными расстояниями до среды высвобождения и концентрацией нанесенных белков. У ксерогелей с отпечатками, которые располагают стороной высвобождения (нанесения) лицом к мембране, самое короткое диффузионное расстояние (А). После регидратации нанесенные на ксерогель капли образуют зоны с очень высокой локальной концентрацией белка рядом с мембраной. Поэтому образец А показывает самую высокую скорость высвобождения, даже выше скорости диффузии из концентрированного раствора в образце Г. Белку в образце В надо диффундировать из гидрогеля и поэтому он показывает более медленные скорости высвобождения.
Пример 9
Этот пример иллюстрирует устойчивость белков, высвобожденных из продуктов, полученных по представленному способу. Следующие составы наносят печатью на ксерогели из гидроксиэтилцеллюлозы.
Состав раствора 1 (рН 7,4) для нанесения печатью:
Состав раствора 2 (рН 4,0) для нанесения печатью:
Ксерогели получают из гидрогелей, содержащих 2% желеобразующего агента посредством лиофильной сушки. Полученные ксерогели имеют по диаметру 2 см и в высоту 3 мм. 20 мкл состава разделяют на 400 капель по 50 нл. Капли размещают на расстоянии 1 мм друг от друга по геометрическому образцу 20х10 капель два раза последовательно.
Высвобождение мономера белка из различных продуктов через ацетилцеллюлозную мембрану в чистую воду отслеживают в диффузионной ячейке в течение нескольких часов. Растворы высвобождения анализируют на устойчивость белков с помощью ДСН-ПАГЭ.
Гели после ДСН-ПАГЭ показывают только полосы мономеров, никаких димеров, мультимеров или агрегатов не наблюдалось. Высвобожденные образцы содержат только нативный белок.
Пример 10
Отслеживают устойчивость белков, нанесенных печатью на ПЭ-пленку (в качестве модельной системы для сухого пленочного носителя) по представленному способу. Продукты получают по примеру 9 на ПЭ-пленках. Продукты анализируют прямо после получения и через 9 месяцев хранения при 8°С и 25°С.
Остаточная влажность всех продуктов (измеряемая посредством титрований по Карлу Фишеру) не превышает 1% (при хранении в морозильнике) или 2% при хранении при 25°С в течение 9 месяцев. Стабильность белков (определяемая с помощью гель-фильтрации в системе HPLC) была очень хорошей сразу после получения и по ходу хранения. В продуктах, хранившихся при 8°С или 25°С, образуется менее 2% димеров, мультимеров и агрегатов. Никакие крупные агрегаты (различимые на ДСН-ПАГЭ) не образуются.
Содержание в образцах, полученных по представленному способу, мономера белка во время хранения показано в таблице 2 ниже. СФТ означает водный раствор, содержащий 5% сахарозы, 2% фенилаланина и 0,01% полисорбата 80 (Tween-80). CT означает водный раствор, содержащий 5% сахарозы и 0,01% полисорбата 80 (Tween-80). Концентрации даны в виде вес/объем.
Пример 11
Для проверки (подтверждения) оптического качества продуктов в виде пленок с нанесением печатью, полученных по представленному способу, наносят печатью окрашенный состав на сухой пленочный носитель.
Пленки готовят из гидрогелей (толщиной 1 мм), содержащих 5% желеобразующего агента (гидроксиэтилцеллюлозы), посредством сушки на воздухе. Полученные сухие пленочные матриксы разрезают на куски 6 см2. 7,5 мкл окрашенной формуляции с плацебо разделяют на 300 капель по 25 нл. Капли наносят по геометрическому образцу 15×10 капель два раза последовательно, так что ряды капель располагаются на расстоянии 1 мм друг от друга.
Все продукты показывают заданные геометрические образцы. Нанесенные капли не регидратируют и не коробят (деформируют) пленки, но образуют маленькие четко определенные сухие точки.
Изобретение относится к медицине, конкретно к сухой системе доставки, включающей ксерогель или пленку с нанесенными активными ингредиентами для топикальной доставки активных ингредиентов или других целей. Изобретение также представляет способы для достижения заданного расположения устойчивых и неустойчивых активных веществ на сухих ксерогелях или пленках, влагосодержание которых можно восстановить до состояния гидрогели. Из полученных систем доставки активные вещества высвобождаются с предпочитаемыми кинетиками высвобождения. 9 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил.
1. Способ получения системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей носитель и не менее одного активного ингредиента, характеризующийся следующими этапами:
(1) получение жидкости, в которой растворен или диспергирован не менее чем один активный ингредиент;
(2) при необходимости стерилизация жидкости;
(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза; и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент не менее одного раза;
(7) вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на предыдущих этапах.
2. Способ по п.1, характеризующийся следующими этапами:
(1) получение жидкости, в которой растворен или диспергирован не менее чем один активный ингредиент;
(2) при необходимости стерилизация жидкости;
(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза; и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент не менее одного раза;
(7) вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на предыдущих этапах.
3. Способ по п.1, характеризующийся следующими этапами:
(1) получение жидкости, в которой растворен или диспергирован не менее чем один активный ингредиент;
(2) стерилизация жидкости;
(3) получение и стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;
(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);
(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза; и
(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент не менее одного раза;
(7) вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на предыдущих этапах.
4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что сухой носитель ксерогель образуют из гидрогеля посредством процесса лиофильной сушки.
5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что сухой пленочный носитель образуют из гидрогеля посредством процессов сушки выпариванием, предпочтительно выпариванием на воздухе, вакуумной сушкой или конвекционной сушкой.
6. Способ по п.1, характеризующийся тем, что сухой ксерогельный или пленочный носитель содержит один или более способный к набуханию растворимый или разрушаемый полимер.
7. Способ по п.1, характеризующийся тем, что желеобразующий материал ксерогельного или пленочного носителя выбирают из полисахаридов, таких как альгинаты, пектины, каррагенаны, ксантан, крахмал или производные крахмала, смолы, такие как трагакантовая или ксантановая, коллаген, желатин, галактоманнан и производные галактоманнана, хитозан и производные хитозана, гликопротеины, протеогликаны, глюкозаминоглюканы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, высокомолекулярные полиэтиленгликоли и/или высокомолекулярные полипрорпиленгликоли, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, поливиниловый спирт, полиакрилаты и/или полиметакрилаты, полилактиды, полигликолиды и полиаминокислоты и/или производные целлюлозы.
8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что желеобразующий материал сухого ксерогельного или пленочного носителя выбирают из производных целлюлозы, предпочтительно метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбокисметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы или сукцинат этилцеллюлозы и смеси вышеперечисленных.
9. Способ по п.1, характеризующийся тем, что носитель содержит один или более дополнительный наполнитель, такой как сахара, многоатомные сладкие спирты, поверхностно-активные вещества, аминокислоты, антиоксиданты, полиэтиленгликоли.
10. Способ по п.1, характеризующийся тем, что у носителя не менее двух поверхностей, разделенных краями.
11. Способ по п.1, характеризующийся тем, что носитель имеет приблизительную форму цилиндра, пласта или кубоида.
12. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли наносят на одну или более поверхность, предпочтительно на одну или две поверхности.
13. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли наносят таким образом, чтобы носитель, по существу, не изменил формы.
14. Способ по п.1, характеризующийся тем, что объем микрокапель находится между приблизительно 0,05 нл и 10 мкл, более предпочтительно между приблизительно 0,5 нл и 200 нл, наиболее предпочтительно между приблизительно 10 нл и 100 нл.
15. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли с этапа (4) пп.1 и 2 располагают по отдельности или в контакте друг с другом или поверх друг друга, предпочтительно по отдельности.
16. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли наносят таким образом, что получаются определенные пятна, содержащие не менее одного активного ингредиента.
17. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли с этапа (6), содержащие другой активный ингредиент, наносят отдельно или в контакте, или поверх микрокапель первого цикла этапа (4), предпочтительно отдельно от микрокапель первого цикла этапа (4) по любому из пп.1-3.
18. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли с этапа (4), содержащие другой активный ингредиент, наносят на другую поверхность, чем микрокапли, нанесенные во время первого цикла этапа (4) по любому из пп.1-3.
19. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли наносят в среднюю область поверхности носителя, оставляя свободные от активного ингредиента края вокруг упомянутой области поверхности.
20. Способ по п.1, характеризующийся тем, что жидкость этапа (1) пп.1-3 содержит один или более наполнитель, выбранный из сахаров, многоатомных сладких спиртов, поверхностно-активных веществ, аминокислот, буферных соединений, лиопротекторов или антиоксидантов.
21. Способ по п.1, характеризующийся тем, что не менее чем один активный ингредиент является белком, пептидом, РНК, ДНК или другим веществом, потенциально неустойчивым в составе.
22. Способ по п.1, характеризующийся тем, что не менее чем один активный ингредиент является веществом, которое ускоряет заживление ран, предпочтительно фактором заживления ран, ферментом или ингибитором протеиназы.
23. Система доставки для медицинского и/или косметического применения, включающая носитель и не менее одного активного ингредиента, полученная способом по любому из вышестоящих пунктов.
24. Способ регидратации системы доставки по п.23, характеризующийся тем, что композицию приводят в контакт с водным раствором или водой вне пациента на лечении.
25. Регидратированная система доставки, полученная способом по п.24.
26. Регидратированная система доставки по п.25, где наблюдается быстрое высвобождение не менее одного активного ингредиента.
27. Регидратированная система доставки по п.25, где наблюдается медленное контролируемое высвобождение активного ингредиента или ингредиентов.
28. Композиция для косметического или медицинского наложения на кожу или раны кожи, включающая систему доставки по п.23 или регидратированную систему доставки по п.24 и инертную подложку, предпочтительно выбранную из клейкой ленты, клейкой обертки, повязки, марлевой повязки, компресса.
29. Применение системы доставки по п.23, или регидратированной системы доставки по п.24, или композиции по п.28 для косметического лечения.
30. Применение системы доставки по п.23, или регидратированной системы доставки по п.24, или композиции по п.28 в качестве лекарства.
31. Применение системы доставки по п.23 для производства лекарств для лечения ран, заболеваний кожи, заболеваний глаз и/или заболеваний слизистых.
32. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапли наносят на одну или более поверхность или область поверхности носителя посредством печати или набрызгивания предпочтительно с помощью пьезоэлектрических принтеров, более предпочтительно с помощью принтеров, применяющих шприцевый насос и высокоскоростной микросоленоидный клапан.
33. Способ по п.1, характеризующийся тем, что носитель, на который наносят микрокапли, нагревают предпочтительно не выше 40°С, более предпочтительно не выше 30°С после этапа (4) по пп.1-3.
34. Способ по любому из пп.1-22 или 32 и 33, отличающийся тем, что систему высушивают в вакууме после этапа (4) пп.1-3 для понижения остаточной влажности предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 2%, особенно предпочтительно ниже 1%.
35. Способ по любому из пп.1-22 или 32 и 33, характеризующийся тем, что стерильную жидкость по этапу (2) пп.1-3, содержащую не менее одного активного ингредиента, наносят на стерильный носитель по этапу (3) пп.1-3 в асептических условиях, с получением таким образом стерильной системы доставки.
36. Способ по любому из пп.1-22 или 32 и 33, характеризующийся тем, что стерильную жидкость по этапу (2) пп.1-3 получают посредством стерильного фильтрования в асептических условиях.
37. Способ по любому из пп.1-22 или 32 и 33, характеризующийся тем, что стерильный носитель по этапу (3) п.3 получают посредством стерилизации гидрогеля горячим паром или облучением и сушки.
38. Система доставки для медицинского и/или косметического применения, включающая сухой ксерогельный или пленочный носитель по пп.1-22 и геометрический образец высушенных микрокапель, содержащих один или более активный ингредиент.
39. Система доставки по п.38, где геометрический образец является регулярным.
| US 6117437 А, 12.09.2000 | |||
| Огнетушитель | 0 |
|
SU91A1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ НЕПРЕРЫВНОЕ И/ИЛИ РЕГУЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ | 1997 |
|
RU2208582C2 |
