СПОСОБ БРАХИТЕРАПИИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ Российский патент 2009 года по МПК A61B17/00 A61M36/00 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для контактной лучевой терапии (брахитерапии) увеальной меланомы.

Увеальная меланома - наиболее часто встречающаяся злокачественная внутриглазная опухоль. В нелеченных случаях безусловно приводит к смерти больного. На протяжении многих лет основным способом лечения увеальной меланомы была энуклеация, которая не является радикальной операцией. Пятилетняя выживаемость больных после удаления пораженного глаза составляет 50-70%. В последние 25-30 лет разработано и получило признание органосохранное лечение увеальной меланомы, основой которого является брахитерапия. Его основными преимуществами считаются: сохранение глаза, сохранение зрительных функций у половины леченных больных, лучший прогноз (пятилетняя выживаемость при сопоставимых стадиях составляет 90-92%). Однако не у всех больных удается достичь полной резорбции опухоли и формирования на ее месте хориоретинального рубца; в этих случаях существует угроза возобновления роста меланомы, гематогенного метастазирования опухоли. Больные требуют постоянного динамического наблюдения и нередко повторных курсов лечения. В связи с вышеизложенным остается актуальным повышение эффективности первого курса брахитерапии для достижения полной резорбции опухоли.

Уровень техники. Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий брахитерапию увеальной меланомы с помощью офтальмоаппликатора, содержащего радионуклиды Sr⁹⁰+Y⁹⁰ (тип С) или

Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶ (тип Р). Лечение осуществляется следующим образом. В условиях наркоза осуществляют разрез конъюнктивы в зоне локализации опухоли, отсепаровывают тенонову капсулу. Прямые мышцы глаза берут на временные швы-держалки. Производят интраоперационную диафаноскопию для уточнения локализации опухоли, границы тени метят раствором бриллиантового зеленого. Соответственно уточненной локализации новообразования производят фиксацию офтальмоаппликатора к склере эписклеральными швами.

Выбор радионуклида определяется толщиной новообразования и проникающей способностью бета-излучения, которая зависит от энергии распада радионуклида. Офтальмоаппликаторы с изотопами Sr⁹⁰+Y⁹⁰ применяются в случаях, когда толщина меланомы не превышает 4,0 мм. При большей толщине опухоли применяются офтальмоаппликаторы с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶. Основным условием успешного радикального лечения увеальной меланомы является набор необходимой дозы излучения на верхушке опухоли, те в точке, максимально удаленной от поверхности офтальмоаппликатора. Считается, что оптимальная верхушечная доза при использовании офтальмоаппликатора с изотопом Sr⁹⁰+Y⁹⁰ составляет 200-250 Гр и 140-150 Гр в случае применения офтальмоаппликатора с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶ (Руководство для врачей "Офтальмоонкология". Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002, стр.38-52).

Однако представленный ближайший аналог обладает существенными недостатками. Для оценки эффекта облучения при разных режимах используется эмпирическая модель, разработанная применительно к "универсальной соединительной ткани". Эта модель не позволяет конкретизировать характер реакции опухоли и нормальных тканей в ранние и поздние сроки на полученную дозу излучения, не учитывает фактор времени облучения и выживаемость клеток опухоли под воздействием облучения. В клинической практике это проявляется тем, что при использовании рекомендованных доз облучения увеальной меланомы наблюдаются различные биологические эффекты со стороны опухоли: полная резорбция, частичная резорбция и отсутствие эффекта от лечения.

Раскрытие изобретения. Задачей изобретения является разработка усовершентствованного способа брахитерапии увеальной меланомы.

Для оценки эффекта воздействия ионизирующего излучения на опухоль, а также окружающие опухоль органы и ткани разработана и применяется клинически линейно-квадратичная модель, а именно ее модификация, получившая название ФДФ - "фактор доза - фракционирование". Применительно к контактной лучевой терапии формула для расчета биологического суммарного эффекта выглядит следующим образом:

СЭ=D×t(a/b+D×t×g), (1)

где СЭ - биологический суммарный эффект, D - мощность дозы в Гр/час на верхушке опухоли, t - время облучения в часах, а/b - характеризует реакцию тканей на облучение, g - коэффициент непрерывной репарации, который зависит от времени непрерывного облучения и времени тканевого полувосстановления. Величина коэффициента а/b для меланомы составляет 0,6 (Линейно-квадратичная модель в расчетах изоэффективных доз, в оценке противоопухолевого эффекта и лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей. Пособие для врачей. - М., 2005, таб.1, стр.33). Коэффициент непрерывной репарации g при среднем времени полурепарации клеток, равном 2 часам, указан в табл.1. (Линейно-квадратичная модель в расчетах изоэффективных доз, в оценке противоопухолевого эффекта и лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей. Пособие для врачей. М., 2005, с.39).

Учитывая вышеизложенное, становится понятным, что при подведении суммарной очаговой дозы на верхушку увеальной меланомы от офтальмоаппликатора с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶, равной, например, 140 Гр, биологический суммарный эффект может колебаться от 4229,4 (при экспозиции 24 часа) до 1226,7 (при экспозиции 96 часов).

Для ретроспективного расчета биологического суммарного эффекта проанализированы отдаленные результаты брахитерапии увеальной меланомы у 88 пациентов. Всем больным брахитерапия проводилась однократно и являлась единственным методом лечения. Сроки наблюдения составили от 2 до 6 лет. В 51 случае использовались офтальмоаппликаторы с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶, в остальных - Sr⁹⁰+Y⁹⁰. Суммарные дозы на верхушку новообразования составили в среднем 143,7 Гр в первой группе больных и 233 Гр во второй. Эффективность лечения оценивали по следующим критериям: полная резорбция; частичная резорбция (уменьшение исходных размеров на 50% и более) или отсутствие эффекта. Полученные данные суммированы в табл.2. Из табл.2 видно, что медианы биологического суммарного эффекта в группах больных с полной резорбцией опухоли и частичной резорбцией или отсутствием эффекта от лечения отличаются достоверно и существенно.

Разброс показателя биологического суммарного эффекта с 95% достоверностью составляет: для излучения Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶ 1451-2143 Гр²; для излучения Sr⁹⁰+Y⁹⁰ 4558-5696 Гр².

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность рассчитывать и прогнозировать наступление полной резорбции опухоли с усилением биологической эффективности действия ионизирующего излучения на клетки увеальной меланомы.

Технический результат достигается за счет достижения определенных количественных параметров биологического суммарного эффекта с подбором суммарной очаговой дозы и экспозиции.

Способ осуществляется следующим образом. При планировании брахитерапии увеальной меланомы производят выбор типа офтальмоаппликатора: Р (с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶) или С (с изотопом Sr⁹⁰+Y⁹⁰), что зависит от толщины новообразования. При толщине опухоли до 4 мм выбирают тип С, при толщине свыше 4 мм - тип Р. Биологический суммарный эффект рассчитывают по формуле (1) таким образом, чтобы СЭ находился в интервале 1451-2143 Гр² для офтальмоаппликаторов типа Р (Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶) или в интервале 4558-5696 Гр² для офтальмоаппликаторов типа С (Sr⁹⁰+Y⁹⁰). При соблюдении указанных условий можно прогнозировать полную резорбцию увеальной меланомы с 95% вероятностью получения желаемого радиобиологического эффекта.

Пример 1

Больная 3., 1979 г.р., а/к №5688. Диагноз: парамакулярная увеальная меланома правого глаза. Размеры опухоли толщина 2 мм, диаметр 10 мм. Больной показана брахитерапия. Учитывая толщину новообразования, планируется офтальмоаппликатор типа С. Суммарная доза на верхушке опухоли рассчитана по таблицам Верховской и составляет 230 Гр за 48 часов. Биологический суммарный эффект рассчитан по формуле (1) и составляет 5109,3 Гр². Расчетные условия облучения позволяют прогнозировать полную резорбцию опухоли. В июле 2004 года проведена брахитерапия с указанными параметрами облучения. При осмотре через год - на глазном дне в зоне локализации опухоли определяется пестрый плоский хориоретинальный рубец с очагами пролиферации пигментного эпителия, ровными и четкими границами. По данным ультразвукового исследования "плюс - ткань" не определяется. Полная резорбция опухоли. В настоящее время признаков рецидива нет.

Пример 2

Больная Б., 1956 г.р., а/к №39650. Диагноз: парапапиллярная увеальная меланома правого глаза. Размеры опухоли толщина 2,7 мм, диаметр 11 мм. Больной рекомендована брахитерапия. Учитывая толщину новообразования, планируется офтальмоаппликатор типа С, суммарная доза на верхушке опухоли рассчитана по таблицам Верховской и составляет 239 Гр за 120 часов. Биологический суммарный эффект рассчитан по формуле (1) и равен 3473 Гр². Расчетные условия облучения не позволяют прогнозировать полную резорбцию опухоли. В 2004 году проведена брахитерапия с указанными параметрами облучения. При осмотре в 2006 году на глазном дне определяется хориоретинальный рубец, в центре которого сохраняется серо-коричневая проминирующая ткань с очагами оранжевого пигмента. По данным ультразвукового исследования "плюс - ткань" с уровнем 1,2 мм. Частичная резорбция опухоли, стабилизация. Больная находится под динамическим наблюдением.

Пример 3

Больной С., 1945 г.р., а/к №114006. Диагноз: юкстапапиллярная увеальная меланома левого глаза. Размеры опухоли: толщина 7,8 мм, диаметр 14,7 мм. Больному рекомендована брахитерапия офтальмоаппликатором типа Р, суммарная доза на верхушке опухоли рассчитана по таблицам Верховской и составляет 120 Гр за 72 часа. Биологический суммарный эффект, рассчитанный по формуле (1), равен 1840,6 Гр². Расчетные условия облучения позволяют прогнозировать полную резорбцию опухоли. В январе 2003 года проведена брахитерапия с указанными параметрами облучения. При осмотре через год - частичная резорбция опухоли, через 1,5 года на глазном дне плоский светло-желтый хориоретинальный рубец с четкими ровными контурами. По данным ультразвукового исследования "плюс - ткань" не определяется. Полная резорбция опухоли. В настоящее время признаков рецидива нет.

Пример 4. Больной Б, 1937 г.р, а/к №112312. Диагноз: увеальная меланома правого глаза. Размеры опухоли: толщина 6,6 мм, диаметр 10,8 мм. Больному рекомендована брахитерапия офтальмоаппликатором типа Р, суммарная доза на верхушке опухоли 139 Гр за 120 часов. Биологический суммарный эффект равен 1209 Гр². Расчетные условия облучения не позволяют прогнозировать полную резорбцию опухоли. В январе 2003 года проведена брахитерапия с указанными параметрами облучения. При осмотре через 13 месяцев - частичная резорбция опухоли. По данным ультразвукового исследования - толщина 4,7 мм, диаметр 9 мм. Рекомендована повторная брахитерапия.

Таким образом, предложенный способ позволяет повысить биологический эффект действия ионизирующего излучения на клетки увеальной меланомы, дает возможность расчитывать и прогнозировать наступление полной резорбции опухоли.

Таблица 1. Значение фактора непрерывной репарации g для непрерывного облучения Половина времени репарации (часы) Время облучения в часах 24 48 72 96 2.0 0,2115 0,113 0,0769 0,0583

Таблица 2 Зависимость эффективности лечения увеальной меланомы от величины биологического суммарного эффекта Тип офтальмоаппликатора Результат лечения Достоверность различии (р) Полная резорбция Частичная резорбция или отсутствие эффекта Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶ 1648 1114 <0,001 Sr⁹⁰+Y⁹⁰ 5127 3869 <0,001

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, и может быть использовано для брахитерапии увеальной меланомы. Для этого при толщине опухоли до 4 мм брахитерапию проводят офтальмоаппликатором типа С с изотопом Sr⁹⁰+Y⁹⁰. При этом параметры облучения подбирают таким образом, чтобы биологический суммарный эффект составлял от 4558 до 5696 Гр². При толщине опухоли свыше 4 мм брахитерапию проводят офтальмоаппликатором типа Р с изотопом

Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶. При этом параметры облучения подбирают таким образом, чтобы биологический суммарный эффект составлял от 1451 до 2143 Гр². Заявленный способ позволяет повысить биологический эффект действия ионизирующего излучения на клетки увеальной меланомы и повысить вероятность наступления полной резорбции опухоли. 2 табл.

Способ брахитерапии увеальной меланомы, включающий брахитерапию, отличающийся тем, что при толщине опухоли до 4 мм брахитерапию проводят офтальмоаппликатором типа С с изотопом Sr⁹⁰+Y⁹⁰, при этом параметры облучения подбирают таким образом, чтобы биологический суммарный эффект составлял от 4558 до 5696 Гр², а при толщине опухоли свыше 4 мм брахитерапию проводят офтальмоаппликатором типа Р с изотопом Ru¹⁰⁶+Rh¹⁰⁶, при этом параметры облучения подбирают таким образом, чтобы биологический суммарный эффект составлял от 1451 до 2143 Гр².