СПОСОБ ЛОКАЛЬНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ Российский патент 2009 года по МПК A61K38/20 A61K31/10 A61K33/14 A61P37/02 

Изобретение относится к области медицины, точнее к хирургической стоматологии и иммунологии, и предназначено для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей лица и шеи (флегмон и абсцессов) способом местной иммунотерапии препаратом ронколейкин на фоне комплексного медикаментозного лечения.

Увеличение числа пациентов с гнойными процессами челюстно-лицевой области, на фоне значительного успешного развития отечественной стоматологии, большинство исследователей связывают с тремя доминирующими обстоятельствами: снижением иммунологических и неспецифических факторов защиты организма за счет увеличения аллергизации и сенсибилизации населения, возрастанием числа антибиотико-резистентных форм возбудителей гнойных стоматологических процессов и их периодической сменой [2, 11, 17, 19]. В связи с этим в настоящее время большое внимание уделяется иммуностимулирующей терапии при лечении гнойно-воспалительных заболеваний. Местное применение иммунопрепаратов (локальная иммунокоррекция) является одним из наиболее перспективных способов лечения в гнойной хирургии [4, 7, 8, 15, 16, 20]. Включение в комплексное лечение иммунотропных препаратов, влияющих на процессы пролиферации, дифференцировки и функциональную активность иммунокомпетентных клеток местного очага воспаления, обусловлено необходимостью коррекции имеющихся иммунных нарушений.

Ронколейкин - это современный биотехнологический продукт, генно-инженерный аналог эндогенного цитокина - интерлейкина 2 человека. Активной субстанцией ронколейкина является одноцепочечный полипептид, который структурно аналогичен пептидному компоненту ИЛ-2 человека и от эндогенного отличается только отсутствием полисахаридного фрагмента. Ронколейкин функционирует как аналог естественного цитокина в сигнальных и эффекторных взаимодействиях компонентов иммунной системы и восполняет дефицит эндогенного цитокина при вторичной иммунной недостаточности, он также задействован в регуляции координированного функционирования различных факторов и механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, в частности острофазного (преиммунного) и адаптивного (специфического) ответа иммунной системы. Непосредственное действие ИЛ-2 на антигенпрезентирующие клетки и клетки, осуществляющие процессинг антигенов в различных тканях, сопровождается активацией мононуклеарных фагоцитов и соответственно усилением респираторного взрыва и оптимизацией переработки и презентации антигенов, известна его способность активировать процессы репарации и регенерации тканей. Важно и то, что ронколейкин воздействует как на структурную (клеточную), так и на функциональную (регуляторную) составляющие иммунной системы [1, 6, 13, 14]. В настоящее время имеется обширный положительный опыт применения ронколейкина при тяжелых бактериальных инфекциях (менингит, дифтерия, пневмония, тиф, холера, сальмонеллезы, псевдотуберкулез), протекающих с интоксикацией, которая обусловлена бактериальными экзотоксинами. Ронколейкин применяют для лечения септических состояний разной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессией, отмечена высокая эффективность препарата при лечении больных с тяжелыми ранениями и травмами (для профилактики гнойно-воспалительных осложнений). Получены положительные результаты при применении ронколейкина у пациентов с хроническим травматическим остеомиелитом трубчатых костей, широкое применение препарат получил при терапии аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит), аутоиммунных процессах (рассеянный склероз) [1, 6, 9, 10, 13]. Местное применение ронколейкина активно внедряется в пульмонологическую практику (ингаляционное введение препарата при носительстве патогенного стафилококка, лечении пневмоний, внутриплевральное при плевритах), в ЛОР-практику (местное лечение гнойных синуситов в виде инстилляций в околоносовые пазухи), в урологию (инстилляции в уретру или мочевой пузырь), в стоматологию (пропитывание FRP-лоскутов при проведении дентальной имплантации) [6, 14, 18]. В литературных источниках данных о местном применении ронколейкина при лечении гнойного воспаления мягких тканей, в частности при флегмонах и абсцессах челюстно-лицевой области, обнаружено не было, схема его локального использования не известна.

Под местным лечением воспалительного процесса понимают способы медикаментозного и нефармакологического воздействия на инфицированную раневую поверхность, образовавшуюся после операции вскрытия абсцессов и флегмон либо в результате других хирургических манипуляций в области воспалительного очага [12]. При планировании местного лечения учитывают фазность раневого процесса.

В первой фазе, когда преобладает экссудация, задачей местных лечебных мероприятий является очищение раны от микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности и некротического детрита, а также стимуляция функциональной активности фагоцитов в ране. В этой фазе применяют обработку раневой поверхности растворами антисептиков с учетом их антимикробной активности к видам микроорганизмов, наиболее часто выделяемых из воспалительных очагов челюстно-лицевой области. Наиболее эффективны хлоргексидин, диоксидип, йодопирон, йодовидон, бетадин, вайосепт, пливасепт, а также поверхностно-активные антисептики: ДМСО, ЭДТА, кетамин АВ, этоний, катапол [11, 17]. Использование традиционных антисептиков, наиболее распространенных в клинической практике, не дает должных результатов, к примеру, чувствительность S.aureus, E.coli к раствору фурациллина составляет 3 и 1% соответственно. Массивность контаминации Р.aeruginosa в растворе этого препарата может достигать 10⁶ КОЕ/мл [3]. Обработка раны завершается помещением на раневую поверхность препаратов, обладающих, помимо антимикробного действия, высокой осмотической активностью. В наши дни до сих пор наиболее широкое предпочтение отдается гипертоническим растворам: 10% раствору натрия хлорида, 25% раствору сульфата магния, 5% раствору борной кислоты и др., при этом их осмотическая активность быстро снижается в результате разбавления раневым отделяемым, высыхания повязки, что требует частых перевязок [12, 15], помимо этого, большинство используемых в клинической практике антисептиков или осмотических растворов обладают однонаправленным действием и не решают всех задач лечебных мероприятий экссудативно-воспалительной фазы гнойного раневого процесса.

Во второй фазе, когда преобладает регенерация, задачей местного лечения является стимуляция образования и созревания грануляций, а также профилактика вторичного инфицирования раны. При этом широко используют индифферентные мази, которые не оказывают раздражающего действия на окружающие ткани (солкосериловая мазь и др.). Основным недостатком всех перечисленных препаратов является однонаправленность их действия, что исключает универсальность применения [3, 11, 12, 16, 17, 19].

В третьей фазе раневого процесса используют, как правило, кератопластические средства, способствующие эпителизации, и физиопроцедуры (тепловые процедуры, электрофорез ферментов) для предотвращения образования гипертрофических и келлоидных рубцов.

Такое направление местного лечения, как локальная иммунокоррекция (местное использование иммуномодулирующих препаратов), на сегодняшний день не получило широкого распространения [4, 7, 8, 15, 16, 20]. Учитывая данные о снижении факторов врожденного иммунитета у больных с гнойно-воспалительными процессами (снижение функциональной активности фагоцитов гнойной раны), в комплекс медикаментозной терапии целесообразно включать иммунотропные средства. В литературе имеются единичные работы, посвященные локальной иммунокоррекции гнойных ран лица и шеи, где введение иммунотропных препаратов проводится с учетом фаз гнойного раневого процесса. О.Ю.Петропавловская (1999) местно применяла беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1β) при лечении больных с одонтогенными флегмонами и абсцессами, используя раствор с концентрацией основного вещества 100 нг в 1,0 мл (в экссудативную фазу) и мазевую водорастворимую форму препарата той же концентрации (в фазу пролиферации). Автор сделала выводы, что местное применение рекомбинантного ИЛ-1β ускоряло фазы раневого процесса, сокращая общую продолжительность лечения и сроки пребывания больных в стационаре. Из недостатков данной методики можно выделить ограниченные показания к применению беталейкина. Известно, что основное количество больных с одонтогенными гнойно-воспалительными процессами - это люди молодого и среднего возраста (с 20 до 49 лет), в то время как вялотекущие, склонные к хронизации гнойные процессы наблюдаются в основном в пожилой и старческой возрастных группах. Большинство литературных источников свидетельствуют, что 30-40% гнойных процессов лица и шеи приходятся на неодонтогенные источники (риногенные, тонзилогенные, мукостоматогенные и др.), однако, в научном исследовании О.Ю.Петропавловской (1999) проводилось изучение клинических ситуаций, связанных только с одонтогенной этиологией гнойного процесса.

Целью изобретения является повышение эффективности комплексного лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей челюстно-лицевой области путем локальной иммунотерапии первичных гнойных ран (т.е. образовавшихся после операций - вскрытие абсцесса или флегмоны).

Поставленную цель достигают тем, что иммунопрепарат ронколейкин применяют местно, вводя его в гнойную рану. Со вторых суток послеоперационного периода в рану, на турундах, вводят раствор ронколейкина, а для усиления действия препарата (при выраженной экссудации гнойной раны) необходимую концентрацию получают разведением основного вещества 10% раствором хлорида натрия (гипертоническим раствором). Для более длительного удержания ронколейкина в местном гнойном очаге рану по периферии обкладывают 20% раствором димексида. Таким образом, полученный раствор ронколейкина обладает свойствами иммунопрепарата (повышает функциональную активность фагоцитов раны, тем самым способствует элиминации патогена) и осмотической активностью (усиливает экссудацию, сокращая воспалительную фазу гнойного раневого процесса). Локальную иммунотерапию проводят на фоне комплексной терапии по общепринятым схемам [17]. В комплекс медикаментозных средств были включены следующие группы препаратов: 1) антибактериальные; 2) противовоспалительные и сульфаниламидные (нестероидные противовоспалительные средства); 3) гипосенсебилизирующие; 4) анальгетики-антипиретики; 5) общеукрепляющие (биогенные стимуляторы, витамины). Антибактериальные химиопрепараты назначали эмпирически, с учетом результатов изучения чувствительности возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний головы и шеи к антибиотикам, в дальнейшем проводили коррекцию антибактериальной терапии по результатам бактериологического исследования.

В процессе предварительных исследований определена концентрация активного вещества ронколейкина (0,5 мг или 500000 ME), которая имела наиболее выраженную клинико-иммунологическую эффективность при введение в рану. Лечение раствором ронколейкина проводят до наступления пролиферативной стадии гнойного раневого процесса, а затем сочетают орошение гнойной раны раствором ронколейкина с мазевыми повязками (используя препараты на водорастворимой основе, например «Левосин», «Левомиколь»). В такой комбинации продолжается иммуномодулирующее действие основного вещества, приводящее к усилению процессов очищения и регенерации гнойной раны (за счет выраженной макрофагальной и лимфоцитарной реакций) и к профилактике повторной контаминации раны нозокомиальной флорой (за счет усиления функциональной активности фагоцитов раны), а мазевая основа не травмирует грануляционную ткань, появление которой характерно для второй фазы гнойного раневого процесса.

Сопоставимый анализ заявленного и известных (традиционного, с применением 10% раствора хлорида натрия и водорастворимой мази «Левомиколь» и локальной иммунокоррекции беталейкином), выбранных за аналог и прототип, технических решений показал, что отличием предлагаемого способа является использование в качестве иммуномодулятора препарата ронколейкин, лечение проводится с учетом фаз гнойного раневого процесса, более выраженный клинико-иммунологический эффект по сравнению с традиционным способом и расширение показаний к применению в сравнении с локальной иммунокоррекцией беталейкином.

Наличие отличительных от прототипа признаков обеспечивает соответствие предлагаемого способа критерию «новизна».

Авторами впервые предложена методика местного использования ронколейкина в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области (флегмонами и абсцессами) с учетом фаз гнойного раневого процесса. Установлено, что локальная иммунотерапия ронколейкином имела достоверно более высокую клинико-иммунологическую эффективность в сравнении с традиционными местными способами лечения. В процессе изучения патентуемого способа определено положительное влияние ронколейкина на динамику гнойного раневого процесса и общее состояние пациентов. У больных в более ранние сроки наблюдалось исчезновение признаков воспаления в ране (отека, краевой инфильтрации, гнойной экссудации), происходило более быстрое очищение раны от некротических масс, ускорялись процессы регенерации (наблюдались более ранние сроки гранулирования раны) и стабилизации общего состояния больных, которое проявлялось в нормализации температуры тела, лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), отмечалось сокращение продолжительности дорогостоящего стационарного лечения. Клиническая эффективность ронколейкина находила свое подтверждение в цитологических исследованиях. При лечении патентуемым методом определялось снижение относительного числа деструктивных форм нейтрофильных гранулоцитов на фоне повышения числа макрофагов и лимфоцитов и общий вид цитограммы гнойной раны к 5-7 суткам лечения определялся как регенераторный. По результатам исследования местного иммунитета гнойной раны было установлено повышение фагоцитарной активности и интенсивности нейтрофилов раны, определялось повышение показателей кислородзависимого киллинга макрофагов местного очага в спонтанном и индуцированном тестах с нитросиним тетразолием, определялся рост функционального резерва фагоцитов, что свидетельствует о высоком эффекторном потенциале этих клеток гнойного воспаления. Показатели местного иммунитета полости рта (реакция адсорбции микроорганизмов клетками буккального эпителия, концентрация секреторного иммуноглобулина А не стимулированной смешанной слюны) продемонстрировали восстановление параметров резистентности врожденного иммунитета, особенно выраженное при одонтогенных флегмонах.

Существенные отличительные признаки - «локальная иммунотерапия гнойных ран с учетом фаз гнойного раневого процесса, причем в качестве иммуномодулятора используют ронколейкин: в воспалительно-экссудативную фазу применяют раствор препарата с концентрацией 500 тыс МЕ в разведении либо с 0,9% раствором хлорида натрия, либо с 10% гипертоническим раствором хлорида натрия (при выраженной гнойной экссудации), вводя в рану на турундах, при этом на периферию раны накладывают повязку с 20% димексидом (для более глубокого проникновения ронколейкина в ткани и более длительного удержания в местном очаге), в пролиферативную фазу применяют раствор ронколейкина (орошая рану) в сочетании с водорастворимой мазью» - являются новыми и обеспечивают соответствие заявляемого технического решения критерию «существенные отличия».

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

Локальную иммунотерапию гнойных ран челюстно-лицевой области ронколейкином в сочетании с комплексным медикаментозным лечением применяют пациентам с гнойными ранами лица и шеи с различными источниками инфекции (одонтогенными, остеомиелитическими, лимфагенными, мукостоматогенными, дерматогенными) и разной локализации. В экссудативно-воспалительную фазу гнойного раневого процесса вводят в рану на турундах (для более длительного удержания активного вещества в ране) раствор препарата с концентрацией 500 тыс ME (разведенным 0,9% стерильным физиологическим раствором, либо 10% стерильным гипертоническим раствором хлорида натрия), на периферию раны накладывают повязку с 20% димексидом (для более глубокого проникновения ронколейкина в ткани и более длительного удержания в местном очаге), лечение начинают со вторых послеоперационных суток. С момента наступления пролиферативной фазы проводят перевязки, орошая рану раствором ронколейкина (концентрация 500 тыс ME), в сочетании с повязками мазевыми формами на водорастворимой основе («Левосин», «Левомиколь»). Раствор препарата готовят непосредственно перед перевязкой - ампулу в дозе 0,5 мг рИЛ-2 (500000 ME) разводят стерильным 0,9% физиологическим раствором (для ран с умеренной или слабой экссудацией) или 10% гипертоническим раствором хлорида натрия (для ран с выраженной экссудацией) в количестве 10,0 мл.

Технология применения. После промывания гнойной раны раствором антисептика (3% раствор перекиси водорода, 0,05% раствором хлоргексидина), обработки краев раны 70° спиртом, производят орошение раны 10,0 мл стерильным 0,9% физиологическим раствором (удаляя вещества, способные разрушить белок). Затем всю поверхность раны орошают приготовленным раствором ронколейкина (количество раствора определяет площадь раневой поверхности). Стерильную марлевую турунду смачивают приготовленным раствором ронколейкина и вводят в рану по ходу стояния резиновых дренажей либо вместе с ними (при их замене) до следующей перевязки. Ватно-марлевую повязку смачивают аналогичным способом. По периферии гнойной раны накладывают повязку с 20% раствором димексида. Перевязки проводят ежедневно, в случаях выраженной экссудации отделяемого - два раза в сутки.

При переходе раневого процесса в пролиферативную фазу применяют комбинацию раствора ронколейкина и мазевую повязку. После туалета раны ее орошают раствором ронколейкина (с концентрацией основного вещества 500000 ME, разведенным стерильным 0,9% раствором хлорида натрия), сверху накладывают ватно-марлевую повязку или салфетку с нанесенной на нее водорастворимой мазью («Левомиколь», «Левосин»). Перевязки проводят ежедневно, при выраженных грануляциях - через день.

Авторами проведено комплексное лечение 30 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области в сочетании с местным лечением иммунопрепаратом ронколейкин. Для оценки эффективности локальной иммунотерапии ронколейкином проводили рандомизированное исследование. 60 пациентов отделения челюстно-лицевой хирургии случайным образом разделили на две группы: 1 группу (сравнения) (n=30) представили пациенты, которых местно лечили традиционными медикаментозными препаратами (10% гипертонический раствор, 0,05% раствор хлоргексидина, 20% раствор димексида, водорастворимая мазь «Левомиколь») на фоне комплексной терапии; 2 группа (основная) (n=30) составили больные, которым проводилась локальная иммунотерапия ронколейкином по предлагаемой выше схеме в сочетании с комплексным медикаментозным лечением. Все больные были сопоставимы по полу, возрасту, локализации и источнику гнойно-воспалительного процесса. Для распределения больных в зависимости от источника гнойно-воспалительного процесса челюстно-лицевой области мы применяли классификацию Ю.И. Бернадского (1970), выделяя одонтогенный (71,1% в первой группе и 68% во второй), интраоссальный (14% и 16% соответственно), лимфогенный (9,5% и 9,6% соответственно) и другие источники (4,8% и 6,4%), к прочим мы отнесли тонзилогенный, мукостоматогенный и контактный пути проникновения инфекции.

В динамике лечения у всех больных изучали ряд клинических признаков, позволяющих оценивать динамику гнойного раневого процесса и общего состояния больных - сроки (в сутках) нормализации температуры тела, исчезновения отека мягких тканей, инфильтрации, краевой инфильтрации по периферии раны, исчезновения гиперемии кожных покровов, прекращения гнойной экссудации, очищения раны от некротических масс, появления в ране грануляций.

Для объективной оценки течения раневого процесса и характера иммунобиологических изменений в зоне гнойного очага были проведены специальные методы исследования: 1) цитологическое исследование гнойной раны, забор материала проводили методом «поверхностной биопсии», подсчитывали процентное (%) число нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов на 2, 4 и 8 сутки лечения; 2) исследование местного иммунитета гнойной раны - изучали функциональную активность нейтрофилов и макрофагов на 2 и 8 сутки лечения (лизосомальную по методу Фрейдлин И.С. 1986, просчитывая суммарную люминесценцию лизосом в у.е. - ИСЛЛ), фагоцитарную - на модели поглощения частиц латекса и оценивали спонтанный и индуцированный кислородзависимый метаболизм в пробе с нитросиним тетразолием (НСТ-редуцирующая активность и интенсивность) по методике Маянского А.Н., Виксмана М.К., 1979) [5]; 3) изучение параметров неспецифической резистентности местного иммунитета полости рта - реакцию адсорбции микроорганизмов клетками буккального эпителия (по методике Данилевского Н.Ф. Беленчук Т.А. (1990), в модификации Васильевой Е.С. (1995) с подсчетом среднего цитоморфологического коэффициента (СЦК) (по формуле Астальди Г., Верга Л.), а также проводили количественное определение секреторного иммуноглобулина A (sIg А) в не стимулированной смешанной слюне методом ИФА, концентрацию выражали в мг/л, забор материала осуществляли на 2 и 8 сутки лечения.

Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m), n - количество наблюдений в выборке. О достоверности различий судили при помощи непараметрических критериев Вилкоксона, Ван дер Вардена, Колмогорова-Смирнова. При проведении множественных сравнений мы вводили поправку Бонферрони. Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ «STADIA 6.0».

У больных, которым проводилась локальная иммунотерапия ронколейкином, в достоверно более ранние сроки, чем у больных с традиционным местным лечением, наблюдалось исчезновение признаков воспаления в ране - отека (на 4,1±0,2 сутки у больных основной группы, на 5,6±0,23 сутки в группе сравнения), краевой инфильтрации по периферии раны (на 4,6±0,25 и на 6,9±0,12 сутки соответственно), очищение раны от некротических масс (на 4,2±0,15 сутки при лечении ронколейкином и на 7,8±0,54 сутки при местном традиционном лечении).

В процессе изучения локальной иммунотерапии на клеточный состав раны обнаружено, что при лечении ронколейкином на 3-4 сутки в ране определялась активная смена фаз гнойного раневого процесса, происходило снижение относительного числа нейтрофилов, определялась достоверная лимфоцитарная и макрофагальная реакции. К 7 суткам лечения общий вид цитограммы определялся как регенераторный. В то время как у пациентов группы сравнения в динамике традиционного местного лечения на 8 сутки сохранялись признаки деструктивно-экссудативного воспаления (таблицы 1, 2, 3 приложения).

В результате исследования местного иммунитета гнойной раны было выявлено, что исходные показатели у больных группы сравнения и основной группы достоверных различий не имели. Однако в процессе лечения у пациентов группы сравнения было выявлено снижение показателей интенсивности лизосомального аппарата нейтрофилов, наблюдалось снижение активности и интенсивности фагоцитоза изучаемых клеток. У больных, получавших локальную иммунотерапию ронколейкином, на 8 сутки повышались лизосомальная интенсивность (211±25,6 у.е. в группе сравнения и 352,2±2,5у.е. в основной группе), достоверно повышалась активность (49,15±2,8% в группе сравнения и 65,12±2,2% в основной группе) и интенсивность фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов (1,3±1,1 у.е. в группе сравнения и 2,6±2,2у.е. в основной группе). Показатели НСТ-редуцирующей активности и интенсивности у больных группы сравнения в динамике лечения сохранились на исходном уровне, в то время как у больных основной группы показатели активности и интенсивности макрофагов в НСТ-спонтанной и в НСТ-индуцированной реакциях увеличились. Функциональный резерв нейтрофилов раны к 8 суткам лечения у больных, получавших традиционное местное лечение, снизился, а у пациентов с локальной иммунокоррекцией ронколейкином увеличился, с достоверностью различий (0,59±0,12 и 1,2±0,05 соответственно, р=0,001 по критерию Вилкоксона).

Изучение параметров местного иммунитета полости рта позволило выявить восстановление концентрации секреторного иммуноглобулина А в слюне и среднего цитоморфологического коэффициента, наиболее выраженное у пациентов с одонтогенным источником инфицирования гнойного процесса. Исходно у всех больных регистрировалось снижение изучаемых данных (в сравнении с показателями клинически здоровых доноров). В процессе лечения в основной группе отличий от контроля не было, а у пациентов, получавших традиционное местное лечение, сохранялись признаки иммунодефицита (концентрация sIgA в группе контроля 77±5,4 мг/л, в группе сравнения 135±16,7 мг/л (с достоверностью различий со здоровыми р=0,0014), в основной группе 110±14,6 мг/л, без достоверных различий с контролем; СЦК в контроле составил 2,27±0,14 у.е., в группе сравнения был 1,49±0,146 у.е. и достоверно различался от данных здоровых (р=0,018), в основной группе восстановился до 1,94±0,24 у.е).

Таким образом, проведенные авторами исследования выявили значительную клинико-иммунологическую эффективность нового способа лечения - локальной иммунотерапии ронколейкином в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей челюстно-лицевой области.

Для иллюстрации клинического эффекта местного применения иммунопрепарата ронколейкин приводим клинические примеры.

Пример № 1. Больная Ш-ва А.В., 19 лет (история болезни № 665/150) находилась на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ № 1 с 20.03.2006 г. по 04.04.2006 с диагнозом: «Одонтогенная флегмона крыловидно-челюстной и подчелюстной областей слева. Обострение хронического гранулематозного периодонтита 3.8 зуба».

При поступлении в стационар пациентка предъявляла жалобы на припухлость в подчелюстной области слева, значительное ограничение открывания рта, болезненное глотание. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациентка поступила в стационар на 3 сутки от начала заболевания (с момента ограничения открывания рта и появлении болезненности при глотании), сопутствующих заболеваний не имела. При локальном обследовании определили асимметрию лица за счет разлитого, резко болезненного инфильтрата мягких тканей в подчелюстной области слева. Открывание рта ограничено до 0,5 см. При осмотре собственно полости рта обнаружена инфильтрированная, резко болезненная при пальпации крыловидно-челюстная складка слева, слизистая оболочка над ней гиперемирована, умеренный отек боковой стенки глотки слева. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. При осмотре 3.8 зуба отмечено разрушение коронки зуба на 2/3, перкуссия резко болезненная, слизистая оболочка в области переходной складки была инфильтрирована, гиперемирована и болезненна при пальпации. Выявились нарушения функций глотания, открывания рта, речи. ЛИИ на момент поступления - 2,2.

20.03.2006 года, под ингаляционным масочным наркозом, была проведена операция: «Вскрытие флегмоны, удаление 3.8 зуба» общепринятым методом, с дренированием крыловидно-челюстного и подчелюстного пространств слева. Во время операции был произведен забор материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого и полости рта (от 21.03.2006):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 92%, макрофагов - 5%, лимфоцитов - 2%, фибробластов - 1%;

2) исследование раневого отделяемого - суммарная люминесценция лизосом (ИСЛЛ) нейтрофилов - 470 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 65% (3,4 у.е.), активность и интенсивность нейтрофилов в спонтанной пробе с нитросиним тетразолием (НСТ спонт.) - 60% (0,75 у.е.), активность и интенсивность нейтрофилов в индуцированной пробе с нитросиним тетразолием (НСТ индуц.) - 65% (0,85 у.е.), суммарная люминесценция лизосом макрофагов - 190 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 40% (1,1 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт.макрофагов - 40% (0,5 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 50% (0,5 у.е.);

3) средний цитоморфологический коэффициент составил 1,12 у.е.; концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне - 147,20 нг/мл.

Пациентка получала комплексное медикаментозное лечение. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с раствором ронколейкина (доза активного вещества 0,5 мг) в сочетании с повязанными 20% раствором димексида, начиная с 5 суток, при перевязках рану орошали раствором ронколейкина в сочетании с повязкой мазью «Левомиколь». Нормализация температуры тела отмечена на 3 сутки лечения, восстановление лейкоцитарного индекса инфильтрации произошло на 4 сутки (ЛИИ=0,92). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 4 сутки, отека - на 3 сутки, краевой инфильтрации - на 5 сутки, гиперемии кожных покровов - на 3 сутки, исчезновение гнойной экссудации и очищение от некротических масс наблюдалось на 5 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляций. Рана, без осложнений, зажила вторичным натяжением, больная с улучшением, в удовлетворительном состоянии, была выписана из стационара на 15 сутки лечения.

Результаты цитологического (от 27.03.2006 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 27.03.2006 г.) и полости рта (от 27.03.2006 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм - относительное содержание нейтрофилов - 33%, лимфоцитов - 5%, макрофагов - 40%, фибробластов - 21%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 470 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 65% (3,4 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 60% (0,75 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 65% (0,85 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 190 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 40% (1,1 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 40% (0,5 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 50% (0,5 у.е.);

3) средний цитоморфологический коэффициент составил 2,47 у.е.; концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне - 96,85 нг/мл.

Пример № 2. Больной К-о А.Г., 52 года (история болезни № 910/225) находился на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ №1 с 14.04.2006 г. по 25.04.2006 с диагнозом: «Абсцесс корня языка. Острый серозный лимфаденит подподбородочной области».

При поступлении в стационар пациент предъявлял жалобы на затрудненное глотание, припухлость в подподбородочной области, нарушение функции речи (характерная), ограничение движения языка, невозможность закрыть рот. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациент поступил в стационар на 5 сутки после перенесенного получения травмы языка (травма рыбьей костью, которую удалил самостоятельно), ранее за медицинской помощью не обращался, сопутствующих заболеваний не имел. При локальном обследовании определили асимметрию лица за счет увеличенных в размере плотных, болезненных при пальпации лимфатических узлов, размером 2×2 см в подподбородочной области, явлений периаденита. Рот полуоткрыт, значительное нарушение функции речи и глотания (невозможность проглотить слюну). При осмотре собственно полости рта обнаружено, что зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. Слизистая оболочка преддверия и собственно полости рта бледно-розовая, без патологических изменений. Язык значительно увеличен в размере в области основания, там же определяется резко болезненный, ограниченный инфильтрат, спинка языка обложена белым налетом. Положение языка - низкое, движения резко ограничены. Выводные протоки слюнных желез без патологии, из них - прозрачная слюна. ЛИИ на момент поступления - 3,9.

14.04.2006 года под ингаляционным масочным наркозом была проведена операция: «Вскрытие абсцесса корня языка. Взятие биопсии лимфатического узла подподбородочной области» общепринятым методом, с дренированием заинтересованного пространства. Во время операции был произведен забор материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого (от 15.04.2006):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 86%, макрофагов - 6%, лимфоцитов - 4%, фибробластов - 4%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 120 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 15% (1,5 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт.нейтрофилов - 25% (0,5 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 26% (0,6 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 75 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 52% (1,1 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт.макрофагов - 38% (1,5 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 40% (1,3 у.е.).

Пациент получал комплексное медикаментозное лечение. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с раствором ронколейкина (доза активного вещества 0,5 мг) в сочетании с повязками с 20% димексидом, начиная с 4 суток, при перевязках использовали орошение раны раствором ронколейкина (доза активного вещества 0,5 мг) и повязки с мазью «Левомиколь». Нормализация температуры тела отмечена на 3 сутки лечения, восстановление ЛИИ произошло на 5 сутки (ЛИИ=1,03). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 4 сутки, отека - на 3 сутки, краевой инфильтрации - на 4 сутки, гиперемии кожных покровов - на 2 сутки, исчезновение гнойной экссудации наблюдалось на 3 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляций. Рана без осложнений зажила вторичным натяжением, больной с улучшением, в удовлетворительном состоянии, был выписан из стационара на 11 сутки лечения.

Результаты цитологического (от 21.04.2006 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 21.04.2006 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм -относительное содержание нейтрофилов - 51%, лимфоцитов -15%, макрофагов - 26%, фибробластов - 6%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 260 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 60% (3,2 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 70% (0,7 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 70% (0,9 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 70 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 50% (2,3 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт.макрофагов - 80% (1,0 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 90% (1,6 у.е.),

Пример № 3. Больной Б-ев О.В., 46 лет (история болезни № 1251/306) находился на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ № 1 с 21.05.2006 г. по 31.05.2006 с диагнозом: «Ангулярный перелом нижней челюсти слева, осложненный травматическим остеомиелитом нижней челюсти слева, остеомиелитической флегмоной подчелюстной и поджевательной областей слева».

При поступлении в стационар пациент предъявлял жалобы на припухлость в подчелюстной области слева, затрудненное закрывание рта, болезненность при открывании рта, движении нижней челюсти. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациент поступил в стационар на 21 сутки с момента получения травмы (бытовая травма), ранее за медицинской помощью не обращался, из сопутствующих заболеваний - ИБС. При локальном обследовании определили асимметрию лица за счет разлитого резко болезненного инфильтрата мягких тканей в подчелюстной, жевательной областях слева. Открывание рта ограничено до 1 см за счет болезненности и воспалительной контрактуры. При осмотре преддверия - нарушение прикуса - открытый слева, разрыв слизистой оболочки в области альвеолярного отростка в проекции зуба 3.8., определяется активное гнойное отделяемое. Зуб 3.8. с разрушенной коронкой, подвижность 2 степени, перкуссия резко болезненна. Язык - обложен, подъязычные валики без признаков воспаления. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. При пальпации нижней челюсти - патологическая подвижность в области угла слева. Симптом Венсана - определялся как положительный слева, выявились нарушения функции открывания и речи. Глотание безболезненно. Симптом непрямой нагрузки - положительный в области угла нижней челюсти слева. На рентгенограммах нижней челюсти в прямой и двух боковых проекциях определяется нарушение целостности костной ткани в области угла нижней челюсти слева, в линии перелома зуб 3.8. ЛИИ на момент поступления - 8,0.

21.05.2006 года, под местной проводниковой анестезией удален зуб 3.8., с целью хирургической санации удалены зубы 3.4. и 2.5 (хронический периодонтит), репонированы отломки нижней челюсти, иммобилизованы наложением шин с зацепными петлями, в послеоперационном периоде челюсти иммобилизованы резиновой тягой, прикус восстановлен - ортогнатический (соответственно прикусу до травмы). Под ингаляционным масочным наркозом была проведена операция: «Вскрытие флегмоны подчелюстной и подмассетериальной областей слева» общепринятым методом, с дренированием заинтересованных пространств. Во время операции был произведен забор материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого и полости рта (от 22.05.2006):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 86%, макрофагов 8%, лимфоцитов - 6%, фибробластов - 0%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 121 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 31% (1,2 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 35% (0,35 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 30% (0,4 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 53 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 20% (1,2 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 23% (1,6 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. макрофагов - 22% (1,2 у.е.);

3) средний цитоморфологический коэффициент составил 1,1 у.е.; концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне - 173,02 нг/мл.

Пациент получал комплексное медикаментозное и физиотерапевтическое лечение. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с раствором ронколейкина (доза активного вещества в одном введении 0,5 мг) в сочетании с повязками с 20% димексидом, начиная с 4 суток, при перевязках использовали орошение раны раствором ронколейкина и повязки с «Левомиколем». Нормализация температуры тела отмечена на 3 сутки лечения, восстановление ЛИИ произошло на 4 сутки (ЛИИ=1,0). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 5 сутки, сохранялась периостальная реакция до 9 суток, отека - на 3 сутки, краевой инфильтрации - на 4 сутки, гиперемии кожных покровов - на 2 сутки, исчезновение гнойной экссудации наблюдалось на 4 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляции. Рана, без осложнений, зажила вторичным натяжением, больной с улучшением, в удовлетворительном состоянии, был выписан из стационара на амбулаторное долечивание по месту жительства на 10 сутки.

Результаты цитологического (от 28.05.2006 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 28.05.2006 г.) и полости рта (от 28.05.2006 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм - относительное содержание нейтрофилов - 64%, лимфоцитов - 18%, макрофагов - 12%, фибробластов - 5%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 510 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 68% (3,6 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 64% (0,56 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 96% (1,36 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 330 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 44% (2,4 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 16% (0,16 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 64% (0,6 у.е.);

3) средний цитоморфологический коэффициент составил 1,79 у.е.; концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне - 91,32 нг/мл.

Таким образом, представленные клинические примеры наглядно демонстрируют высокий клинический эффект локальной иммунотерапии ронколейкином, а также положительное действие этого препарата на показатели местного иммунитета гнойной раны и полости рта.

Проведенные испытания предлагаемого способа подтвердили его преимущества перед способом-прототипом: в отличие от способа-прототипа в процессе местного лечения ронколейкином происходит восстановление поврежденных факторов местного иммунитета - усиливается активность фагоцитов раны, тем самым ускоряется элиминация патогена и предотвращается повторная контаминация раны нозокомиальной флорой. Введение препарата с учетом фаз гнойного раневого процесса позволяет, помимо иммунокоррекции, осуществлять осмотическую активность и стимулировать появление грануляций в гнойной ране.

Таким образом, предложенный способ лечения повышает эффективность комплексного лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей челюстно-лицевой области путем локальной иммунотерапии первичных гнойных ран (т.е. образовавшихся после операций - вскрытие абсцесса или флегмоны).

Приложение

Литература

1. Анисимов А.Ю. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных с абдоминальным сепсисом: Пособие для врачей. / А.Ю.Анисимов. - Казань, 2004. - 28 с.

2. Бажанов Н.Н. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. / Н.Н.Бажанов, В.А.Козлов, Ю.М.Максимовский, Т.Г.Робустова // Стоматология. - 1996. - Спец.выпуск. - С.38.

3. Блатун Л.А. Флегмоны и абсцессы - современные возможности лечения. / Л.А.Блатун // Лечащий врач. - 2002. - № 1-2. - С.30-40.

4. Варюшина Е.А. Анализ иммуностимулирующего действия интерлейкина-1 бета при местном применении: Автореф. дис. … канд. мед. наук. / Е.А.Варюшина. - СПб, 1998. - 20 с.

5. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз. / И.И.Долгушин, О.В.Бухарин. - Екатеринбург: Урал. Отд-ние РАН, 2001. - 277 с.

6. Егорова В.Н. Ронколейкин: результаты клинических испытаний. / В.Н.Егорова, A.M.Попович. - СПб: изд-во «Альтернативная полиграфия», 2004. - 28 с.

7. Катунькина Т.В. Дефекты функции фагоцитов и их коррекция аутонейтрофилакинами у больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей: Дис. … канд.мед.наук / Т.В.Катунькина. - Челябинск, 2004. - 214 с.

8. Ковальчук Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция. / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская // Иммунология, - 1995. - № 1. - С.4-7.

9. Козлов В.К. Применение цитокинов в терапии ВИЧ-инфекции. / В.К.Козлов, В.Н.Егорова. - СПб: изд-во СПбГУ, 2000. - 27 с.

10. Кокорева С.П. Клинико-лабораторные особенности и лечение серозных менингитов у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук / С.П.Кокорева. - Москва, 2002. - 23 с.

11. Кравченко В.В. Диагностика и лечение стоматологической инфекции: Монография. / В.В.Кравченко, И.Г.Лещенко. - Самара: ГП «Перспектива», 2003. - 248 с.

12. Кузин М.П. Классификация раневого процесса. / М.П.Кузин // Тезисы 1-й Всесоюзной конф. по ранам и раневой инфекции. - М., 1977. - С.5-10.

13. Курманова Г.М. Ронколейкин в комплексном лечении хронического остеомиелита: Методические рекомендации для врачей. / Г.М.Курбанова, Т.Ж.Султанбаев, Б.А.Жанкин. - Алматы, 2004. - 19 с.

14. Плужников М.С. Местная терапия ронколейкином гнойных синуситов: Пособие для врачей. / М.С.Плужников, Г.В.Лавренова, Е.Б.Катинас, О.В.Галкина. - СПб: изд-во «Ясный Свет», 2003. - 42 с.

15. Петропавловская О.Ю. Применение рекомбинантного интерлейкина 1 бета человека при лечении гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой локализации: Дис. … канд. мед. наук / О.Ю.Петропавловская. - СПб., 1999. - 182 с.

16. Снимщикова И.А. Эффективность ультразвуковой кавитации в сочетании с локальной иммунокоррекцией при гнойно-воспалительных заболеваниях. / И.А.Снимщикова, С.М.Юдина, А.И.Медведева и др. // Дни Иммунологии в Санкт-Петербурге 2003: VII Всероссийский научный Форум с международным участием им.Академика В.И.Иоффе: Материалы форума. - СПб., 2003. - Т.5, № 3-4. - С.460-461.

17. Соловьев М.М. Абсцессы, флегмоны головы и шеи. / М.М.Соловьев, О.П.Болшаков. - М.: Изд-во МЕДпресс, 2001. - 229 с.

18. Соломин В.Н. Использование препарата IL-2 (ронколейкина) в комплексном лечении больных частичной адентией. / В.Н.Соломин, В.А.Махов // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, № 2-3. - С.465.

19. Супиев Т.К. Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. / Т.К.Супиев. - М.: Изд-во МЕДпресс, 2001. - 160 с.

20. Третьякова И.Е. Роль секреторных продуктов нейтрофилов в регуляции локальных реакций воспаления и иммунитета (клинико-экспериментальное исследование) Дис. … д-ра. мед.наук / И.Е.Третьякова. - Челябинск, 2003. - 407 с.

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и может быть использовано для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей челюстно-лицевой области. Способ осуществляется следующим образом. Ронколейкин вводят в экссудативно-воспалительной фазе гнойного раневого процесса в виде раствора с дозой активного вещества 500000 ME, в рану, предварительно орошенную 10,0 мл стерильного 0,9% хлорида натрия, на турундах, разведенным либо 0,9%, либо 10% раствором хлорида натрия. При этом на периферию гнойной раны накладывают повязку с 20% раствором димексида, проводя ежедневные перевязки. В пролиферативной фазе сочетают орошение раны раствором ронколейкина с дозой активного вещества 500000 ME, разведенного 0,9% раствором хлорида натрия, и мазевые повязки с препаратами на водорастворимой основе, перевязки проводят через день. Способ позволяет нормализовать показатели местного иммунитета гнойной раны и полости рта, усилить функциональную активность фагоцитов раны, ускорить очищение ран от некротических масс, оптимизировать сроки появления грануляций. 3 табл.

Способ локальной иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей челюстно-лицевой области, включающий введение иммунопрепарата с учетом фаз гнойного раневого процесса на фоне комплексного медикаментозного лечения, отличающийся тем, что в качестве иммунопрепарата вводят ронколейкин в виде раствора с дозой активного вещества 500000 ME, который в экссудативно-воспалительной фазе гнойного раневого процесса вводят в рану, предварительно орошенную 10,0 мл стерильного 0,9%-ного раствора хлорида натрия, на турундах, разведенным либо 0,9%, либо 10%-ным раствором хлорида натрия, при этом на периферию гнойной раны накладывают повязку с 20%-ным раствором димексида, проводя ежедневные перевязки, а в пролиферативной фазе сочетают орошение раны раствором ронколейкина с дозой активного вещества 500000 ME, разведенного 0,9%-ным раствором хлорида натрия и мазевые повязки с препаратами на водорастворимой основе, перевязки проводят через день.