СПОСОБ МЕСТНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ГНОЙНЫХ РАН ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ Российский патент 2009 года по МПК A61M35/00 A61K38/21 A61P37/02 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, точнее к хирургической стоматологии и иммунологии, и предназначено для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей лица и шеи способом местной иммунотерапии препаратом циклоферон на фоне комплексного медикаментозного лечения.

Актуальность проблемы гнойной инфекции в стоматологии значительно возросла в последнее время, в связи с ослаблением планомерной работы по профилактике основных стоматологических заболеваний и высокой распространенностью хронической очаговой одонтогенной, тонзилогенной и других видов инфекций [1, 7, 12, 13, 16]. В настоящее время большое внимание уделяется иммуностимулирующей терапии при лечении гнойно-воспалительных заболеваний. Многие авторы указывают на перспективность метода локальной иммунокоррекции в гнойной хирургии [3, 5, 6, 10, 11, 14], однако, до настоящего времени данная методика достаточно редко применяется в клинической практике.

Циклоферон - отечественный препарат из группы индукторов синтеза интерферона, относится к числу низкомолекулярных пептидов, индуцирует синтез ИФН-α. Суммируя все известные на сегодняшний день эффекты препарата, можно представить циклоферон как синтетический индуктор эндогенного интерферона, с широким спектром противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, антипролиферативной, противоопухолевой активности, нормализующий различные звенья иммунитета в зависимости от исходного уровня. Локальное применение раствора циклоферона приводило к позитивным клиническим результатам при лечении патологии ЛОР органов, широко применяется 5% линимент препарата в комплексной терапии герпетических поражений кожи, гнездной алопеции, среднего отита, острого ринита, вагинальных инфекций, урогенитального хламидиоза, генерализованного пародонтита, хронического периодонтита, сиалоаденита, хронической трещиной красной каймы губ, хроническим герпетическим стоматитом [9, 15]. В литературных источниках данных о местном применении циклоферона при лечении гнойного воспаления мягких тканей, в частности гнойно-воспалительных процессах челюстно-лицевой области, обнаружено не было, схемы его локального использования не известны.

Под местным медикаментозным лечением гнойных ран подразумевают применение различных лекарственных средств, наносимых на рану с учетом их влияния на отдельные фазы раневого процесса, с целью ее заживления или подготовки перед хирургическим вмешательством (наложением вторичных швов, кожной пластикой). В экссудативно-воспалительную фазу гнойного раневого процесса основной задачей местного лечения является антисептическое и дегидратационное действие, а также скорейшее очищение раны от девитализированных тканей. В наши дни наиболее широкое предпочтение отдается гипертоническим растворам: 10% раствору натрия хлорида, 25% раствору сульфата магния, 5% раствору борной кислоты и др., однако, их осмотическая активность быстро снижается в результате разбавления раневым отделяемым, высыхания повязки, что требует частых перевязок. Использование традиционных антисептиков также не дает должных результатов, к примеру, чувствительность S. aureus, E. coli к раствору фурациллина составляет 3 и 1% соответственно. Массивность контаминации Р. aeruginosa в растворе этого препарата может достигать 10⁶ КОЕ/мл [2].

Во второй фазе раневого процесса (регенерации) основным патофизиологическим процессом является реорганизация, а задачей лечения - стимуляция заживления и созревания грануляционной ткани, а также предупреждение вторичной контаминации госпитальной инфекции. В качестве медикаментозных препаратов в этом периоде используются мазь «Солкосерил», масло шиповника, мазевые основы с антибиотиками («Левомиколь»), винилин, облепиховое масло, мазь «Ируксол» и др. Основным недостатком всех перечисленных препаратов является однонаправленность их действия, что исключает универсальность применения [2, 7, 12, 13].

Такое направление местного лечения, как локальная иммунокоррекция (местное использование иммуномодулирующих препаратов), на сегодняшний день не получило широкого распространения [3, 5, 6, 9, 10, 11, 14]. Учитывая данные о снижении факторов врожденного иммунитета у больных с гнойно-воспалительными процессами (снижение функциональной активности фагоцитов гнойной раны), в комплекс медикаментозной терапии целесообразно включать иммунотропные средства. В литературе имеются единичные работы, посвященные локальной иммунокоррекции гнойных ран лица и шеи, где введение иммунотропных препаратов проводится с учетом фаз гнойного раневого процесса. О.Ю.Петропавловская (1999) местно применяла беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1β) при лечении больных с одонтогенными флегмонами и абсцессами, используя раствор с концентрацией основного вещества 100 нг в 1,0 мл (в экссудативную фазу) и мазевую водорастворимую форму препарата той же концентрации (в фазу пролиферации). Автор сделала выводы, что местное применение рекомбинантного ИЛ-1β ускоряло фазы раневого процесса, сокращая общую продолжительность лечения и сроки пребывания больных в стационаре. Исследователь заключила, что один из механизмов действия ИЛ-1β связан с индукцией синтеза ИЛ-8 клетками воспалительного очага и усилением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов. Наибольшая клиническая активность препарата была выявлена у больных с вялотекущими, медленно-прогрессирующими процессами. Из недостатков данной методики можно выделить ограниченные показания к применению беталейкина. Известно, что основное количество больных с одонтогенными гнойно-воспалительными процессами - это люди молодого и среднего возраста (с 20 до 49 лет), в то время как вялотекущие, склонные к хронизации гнойные процессы наблюдаются в основном в пожилой и старческой возрастных группах.

Целью изобретения является оптимизация комплексного лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области путем местной иммунотерапии гнойных ран.

Поставленную цель достигают тем, что иммунопрепарат циклоферон применяют местно, вводя его на турундах в гнойную рану (для более длительной экспозиции препарата в ране). В первую фазу гнойного процесса (экссудативно-воспалительную) в рану вводят раствор циклоферона, причем, для усиления действия препарата, необходимую концентрацию получают разведением основного вещества 10% гипертоническим раствором хлорида натрия. Таким образом, полученный раствор циклоферона обладает свойствами иммунопрепарата (повышает функциональную активность нейтрофилов и макрофагов раны, способствуя элиминации патогена) и осмотической активностью (усиливает экссудацию, сокращая воспалительную фазу воспалительной фазы гнойного раневого процесса). Местную иммунотерапию проводят на фоне комплексной терапии, по общепринятым схемам [12]. В комплекс медикаментозных средств были включены следующие группы препаратов: 1) антибактериальные; 2) противовоспалительные и сульфаниламидные (нестероидные противовоспалительные средства); 3) гипосенсибилизирующие; 4) анальгетики-антипиретики; 5) общеукрепляющие (биогенные стимуляторы, витамины). Антибактериальные химиопрепараты назначали эмпирически, с учетом результатов изучения чувствительности возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний головы и шеи к антибиотикам, в дальнейшем проводили коррекцию антибактериальной терапии по результатам бактериологического исследования.

В процессе предварительных исследований определена концентрация активного вещества циклоферона (4,16%), которая имела наиболее выраженную клинико-иммунологическую эффективность. В пролиферативную фазу гнойного раневого процесса применяют 5% линимент циклоферона. В такой комбинации продолжается иммуномодулирующее действие основного вещества, приводящее к усилению процессов очищения и регенерации гнойной раны (за счет выраженной макрофагальной реакции) и к профилактике повторной контаминации раны нозокомиальной флорой (за счет усиления функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов), а мазевая основа не травмирует грануляционную ткань, появление которой характерно для второй фазы гнойного раневого процесса.

Сопоставимый анализ заявленного и известных (традиционного, с применением 10% раствора хлорида натрия и водорастворимой мази «Левомиколь» и локальной иммунокоррекции беталейкином), выбранных за аналог и прототип технических решений показал, что отличием предлагаемого способа является использование в качестве иммуномодулятора препарата циклоферон, более выраженный клинико-иммунологический эффект, по сравнению с традиционным способом, и расширение показаний к применению, в сравнении с локальной иммунокоррекцией беталейкином.

Наличие отличительных от прототипа признаков обеспечивает соответствие предлагаемого способа критерию «новизна».

Авторами впервые предложена методика местной иммунотерапии циклофероном (раствора и линимента) в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области с учетом фаз гнойного раневого процесса. Установлено, что местная иммунотерапия циклофероном имела достоверно более высокую клинико-иммунологическую эффективность, в сравнении с традиционными местными способами лечения. В процессе исследования предлагаемого способа, определено положительное влияние циклоферона на динамику гнойного раневого процесса и общее состояние пациентов. У больных в более ранние сроки наблюдалось исчезновение признаков воспаления в ране (отека, инфильтрации, гнойной экссудации), происходило более быстрое очищение раны от некротических масс, ускорялись процессы регенерации (более ранние сроки гранулирования раны и стабилизации общего состояния больных, которое проявлялось в нормализации температуры тела, лейкоцитарного индекса интоксикации, лейкоцитарного индекса, индекса соотношения лейкоцитов и СОЭ), отмечалось сокращение продолжительности дорогостоящего стационарного лечения. Наиболее выраженный клинический эффект был отмечен у пациентов с одонтогенными флегмонами дна полости рта (нескольких глубоких клетчаточных пространств).

Клиническая эффективность циклоферона находила свое подтверждение в цитологических исследованиях. При лечении заявляемым способом на 3 сутки послеоперационного лечения определялось снижение относительного числа деструктивных форм нейтрофильных гранулоцитов, на фоне повышения числа макрофагов и лимфоцитов. К 7 суткам лечения цитограмма приобретала регенераторный вид - снижение нейтрофилов сочеталось с активным ростом макрофагов, визуализировалось большое количество макрофагально-фибробластических контактов, что способствовало пролиферации и дифференцировке фибробластов, ускоряя созревание грануляционной ткани.

По результатам исследования местного иммунитета гнойной раны было установлено повышение лизосомальной, фагоцитарной и НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов в ране, определялся рост функционального резерва этих клеток, что свидетельствует о высоком эффекторном потенциале этих клеток в местном очаге воспаления.

Существенные отличительные признаки - «местная иммунотерапия гнойных ран с учетом фаз гнойного раневого процесса, причем в качестве иммуномодулятора используют циклоферон: в воспалительно-экссудативную фазу применяют 4,16% раствор препарата в разведении либо с 0,9% раствором хлорида натрия, либо с 10% гипертоническим раствором хлорида натрия (при выраженной экссудации), в пролиферативную фазу применяют 5% линимент циклоферона» являются новыми и обеспечивают соответствие заявляемого технического решения критерию «существенные отличия».

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

Местная иммунотерапия гнойных ран челюстно-лицевой области циклофероном, в сочетании с комплексным медикаментозным лечением, применяют пациентам с гнойными ранами лица и шеи с различными источниками инфекции (одонтогенными, остеомиелитическими, лимфагенными, мукостоматологенными, дерматогенными) и разной локализации. В экссудативно-воспалительную фазу гнойного раневого процесса вводят в рану на турундах (для более длительного удержания активного вещества в ране) 4,16% раствор препарата (разведенным 0,9% стерильным физиологическим раствором либо 10% стерильным гипертоническим раствором хлорида натрия), начиная со вторых суток послеоперационного лечения. С момента наступления регенеративной фазы проводят перевязки с использование 5% линимента циклоферона. 4,16% раствор препарата готовят непосредственно перед перевязкой - 2 мл 12,5% раствора (выпускается в ампулах) разводят стерильным 0,9% физиологическим раствором (для ран с умеренной или слабой экссудацией) или 10% гипертоническим раствором хлорида натрия (для ран с выраженной экссудацией) в количестве 6,0 мл.

Технология применения. После промывания гнойной раны раствором антисептика (3% раствор перекиси водорода, 0,05% раствором хлоргексидина), обработки краев раны 70° спиртом, проводят орошение раны 10,0 мл стерильным 0,9% физиологическим раствором. Затем всю поверхность раны орошают приготовленным раствором циклоферона (количество раствора определяет площадь раневой поверхности). Стерильную марлевую турунду смачивают 4,16% раствором циклоферона и вводят в рану по ходу стояния резиновых дренажей, либо вместе с ними (при их замене) до следующей перевязки. Ватно-марлевую повязку смачивают аналогичным способом. Перевязки проводят ежедневно, в случаях выраженной экссудации отделяемого - два раза в сутки. При переходе раневого процесса в пролиферативную фазу используют мазевую форму препарата. После туалета раны в нее вводят 5% линимент циклоферона (выпускается во флаконах), сверху накладывают ватно-марлевую повязку или салфетку с нанесенным на нее линиментом. Перевязки проводят ежедневно, при выраженных грануляциях - через день.

Авторами проведено комплексное лечение 25 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области в сочетании с местным лечением иммунопрепаратом циклоферон. Для оценки эффективности местной иммунотерапии циклофероном проводили рандомизированное исследование - все больные случайным образом были разделены на 2 группы: 1 группу (сравнения) (n=45) представили пациенты, которых местно лечили традиционными медикаментозными препаратами (10% гипертонический раствор, 0,05% раствор хлоргексидина, водорастворимая мазь «Левомиколь») на фоне комплексной терапии; 2 группа (основная) (n=25) составили больные, которым проводилась местная иммунотерапия циклофероном по предлагаемой схеме, в сочетании с комплексной терапией. Все больные были сопоставимы по полу, возрасту, локализации и источнику гнойно-воспалительного процесса.

В динамике лечения у всех больных изучали ряд клинических признаков, позволяющих оценивать динамику гнойного раневого процесса и общего состояния больных - сроки (в сутках) нормализации температуры тела, исчезновения отека, инфильтрации, краевой инфильтрации по периферии раны, исчезновения отека кожных покровов, прекращения гнойной экссудации, очищения раны от некротических масс, появления в ране грануляций, а также продолжительность стационарного лечения. Течение гнойного раневого процесса оценивали по классификации М.И.Кузина (1977) [8], выделяя 3 фазы: 1) воспаления; 2) регенерации, образования и созревание грануляционной ткани; 3) организации рубца и эпителизации.

Кроме того, для объективной оценки течения раневого процесса и характера иммунобиологических изменений в зоне гнойного очага были проведены специальные методы исследования: 1) цитологическое исследование гнойной раны, сбор материала проводили методом «поверхностной биопсии», подсчитывали % число нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов на 2, 4 и 8 сутки лечения; 2) исследование местного иммунитета гнойной раны - изучали функциональную активность нейтрофилов и макрофагов на 2 и 8 сутки лечения (лизомальную по методу Фрейдлин И.С. 1986, просчитывая суммарную люминесценцию лизосом в у.е. - ИСЛЛ), фагоцитарную - на модели поглощения частиц латекса и оценивали кислородзависимый метаболизм в пробе с нитросиним тетразолием (НСТ-редуцирующая активность и интенсивность) по методике Маянского А.Н., Виксмана М.К., 1979) [4].

Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m), n - количество наблюдений в выборке. О достоверности различий судили при помощи непараметрических критериев Вилкоксона, Ван дер Вардена, Колмогорова-Смирнова. При проведении множественных сравнений мы вводили поправку Бонферрони. Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ «STADIA 6.0».

У больных, которым проводилась местная иммунотерапия циклофероном, в достоверно более ранние сроки, чем у больных с традиционным местным лечением, наблюдалось исчезновение признаков воспаления в ране - отека (на 3,1±0,14 сутки у больных основной группы, на 5,6±0,23 сутки в группе сравнения), инфильтрации (на 4,0±0,12 и на 5,9±0,3 сутки соответственно), очищение раны от некротических масс (на 3,6±0,29 сутки при лечении циклофероном и на 7,8±0,54 сутки при местном традиционном лечении).

В процессе изучения местной иммунотерапии на клеточный состав раны обнаружено, что при лечении циклофероном на 3-4 сутки в ране определялась активная смена фаз гнойного раневого процесса, происходило снижение относительного числа нейтрофилов, повышение макрофагов и лимфоцитов. К 7 суткам лечения общий вид цитограммы определялся как регенераторный. В то время как у пациентов группы сравнения в динамике традиционного местного лечения на 8 сутки сохранялись признаки экссудативного воспаления (таблицы 1, 2, 3).

В результате исследования местного иммунитета гнойной раны было выявлено, что исходные показатели у больных группы сравнения и основной группы достоверных различий не имели. Однако в процессе лечения у пациентов группы сравнения было выявлено снижение показателей интенсивности лизосомального аппарата нейтрофилов, наблюдалось снижение активности и интенсивности фагоцитоза изучаемых клеток. У больных, получавших локальную иммунокоррекцию циклофероном, на 8 сутки повышались лизосомальная интенсивность (215±24,4 у.е. в группе сравнения и 441,1±2,5 у.е. в основной группе), активность (47,5±3,6% в группе сравнения и 60,2±2,5% в основной группе) и интенсивность фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов (1,6±1,2 у.е. в группе сравнения и 2,1±4,2 у.е. в основной группе). Показатели НСТ-редуцирующей активности и интенсивности у больных группы сравнения в динамике лечения сохранились на исходном уровне, в то время как у больных основной группы показатели активности и интенсивности нейтрофилов в НСТ-спонтанной и в НСТ-индуцированной реакциях увеличились, без достоверных различий с группой сравнения. Функциональный резерв нейтрофилов раны к 8 суткам лечения у больных, получавших традиционное местное лечение снизился, а у пациентов с локальной иммунокоррекцией циклофероном увеличился, с достоверностью различий (0,68±0,15 и 0,98±0,08 соответственно, р=0,001 по критерию Вилкоксона).

Таким образом, проведенные авторами исследования выявили значительную клинико-иммунологическую эффективность нового способа лечения - местной иммунотерапии циклофероном в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей челюстно-лицевой области.

Для иллюстрации клинического эффекта местного применения иммунопрепарата циклоферон приводим клинические примеры.

Пример №1. Больной А., 68 лет (история болезни №2411/593) находился на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ №1 с 6.09.2005 г. по 22.09.2006 с диагнозом:

«Одонтогенная флегмона дна полости рта. Обострение хронического гранулематозного периодонтита 4.7 зуба».

При поступлении в стационар пациент предъявлял жалобы на припухлость в подподбородочной и подчелюстной областях слева, затрудненное закрывание рта и ограничения движения языком, болезненное глотание. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациент поступил в стационар на 6 сутки от начала заболевания (с момента припухлости мягких в области нижней челюсти), сопутствующих заболеваний не имел. При локальном обследовании определили асимметрию лица, за счет разлитого резко болезненного инфильтрата мягких тканей в подподбородочной и двух подчелюстных областях. Открывание рта ограничено до 2-х см, за счет болезненности. При осмотре собственно полости рта обнаружено, что язык находился в высоком положении, за счет инфильтрации подъязычных валиков, его движения были резко ограничены, определялись инфильтрация и гиперемия подъязычных областей. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. При осмотре 4.7 зуба отмечено разрушение коронки зуба на 2/3, перкуссия резко болезненная, слизистая оболочка в области переходной складки была инфильтрирована, гиперемирована и болезненна при пальпации. Симптом Венсана - определялся как отрицательный, выявились нарушения функций глотания, открывания и закрывания рта, речи. ЛИИ на момент поступления - 4,2, прогноз течения ГВЗ по Т.М.Алеховой был определен как неблагоприятный (172 балла).

6.09.2006 года, под эндотрахеальным наркозом, была проведена операция: «Вскрытие флегмоны дна полости рта, удаление 4.7 зуба. Хирургическая санация полости рта (удаление 1.5, 2.6, 4.5 зубов по поводу хронического периодонтита)» общепринятым методом, с дренирование подчелюстных и подъязычных пространств, крыловидно-челюстной и подподбородочной областей справа, а также области корня языка. Во время операции был произведен забор материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого и периферической крови (от 7.09.2005):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 86%, макрофагов - 11%, лимфоцитов - 2%, фибробластов - 1%;

2) исследование раневого отделяемого - суммарная люминесценция лизосом (ИСЛЛ) нейтрофилов - 240 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 15% (30 у.е.), активность и интенсивность нейтрофилов в спонтанной пробе с нитросиним тетразолием (НСТ спонт.) - 46% (0,46 у.е.), активность и интенсивность нейтрофилов в индуцированной пробе с нитросиним тетразолием (НСТ индуц.) - 4% (0,04 у.е.), суммарная люминесценция лизосом макрофагов - 55 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 10% (15 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 36% (0,36 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 12% (0,12 у.е.).

3) в периферической крови - лейкоциты - 10,2·10⁹/л, лимфоциты - 13% (1,32·10⁹/л), относительное количество субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 34%; CD4 - 16%; CD8 - 9%; CD4/CD8 - 1,77 усл. ед.; CD 16 - 25%; CD20 - 14%; нейтрофилы - 62% (4,5), моноциты - 19% (1,4 у.е.), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 38% (0,40 у.е.), фагоцитарное число нейтрофилов - 1,1, фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 65% (1,2 у.е.), фагоцитарное число моноцитов - 1,8, спонтанный и индуцированный НСТ-тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 30% (0,60 у.е.) и 11% (0,12 у.е.), ИСЛЛ нейтрофилов - 76 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 72 у.е., Ig А - 3,0 г/л, Ig М - 0,35 г/л, Ig G - 11,0 г/л, ЦИК - 102 у.е., СН 50 - 67,2, С₁ - 124,4, С₂ - 98,3, С₃ - 131,7, С₄ - 196,8, С₅ - 124,7.

Пациент получал комплексное медикаментозное лечение с проведением предоперационной дезинтоксикационной терапией. В течение суток находился на лечении в отделение гнойной реанимации, на вторые сутки экстубирован и переведен в отделение челюстно-лицевой хирургии. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с 4,16% раствором циклоферона, начиная с 6 суток, при перевязках использовали 5% линимент циклоферона. Нормализация температуры тела отмечена на 4 сутки лечения, восстановление лейкоцитарного индекса инфильтрации произошло на 4 сутки (ЛИИ=0,75). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 5 сутки, отека - на 4 сутки, краевой инфильтрации - на 5 сутки, гиперемии кожных покровов - на 3 сутки, исчезновение гнойной экссудации и очищение от некротических масс наблюдалось на 6 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляций. Рана, без осложнений, зажила вторичным натяжением, больной с улучшением, в удовлетворительном состоянии, был выписан из стационара на 16 сутки лечения.

Результаты цитологического (от 15.09.2005 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 15.09.2005 г.) и периферической крови (от 18.09.2005 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм - относительное содержание нейтрофилов - 60%, лимфоцитов - 9%, макрофагов - 19%, фибробластов - 12%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 455 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 29% (35 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 39% (0,39 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 46% (0,48 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 255 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 19% (19 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 13% (0,13 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 36% (0,36 у.е.).

3) периферической крови - лейкоциты - 6,5·10⁹/л, лимфоциты - 17% (1,6·10⁹/л), относительное содержание субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 39%; CD4 - 12%; CD8 - 18%; CD4/CD8 - 2,4 усл. ед.; CD 16 - 18%; CD20 - 10%; нейтрофилы - 73% (6,9), моноциты - 7% (0,7), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 40% (0,9), фагоцитарное число нейтрофилов - 2,25, фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 32% (0,73), фагоцитарное число моноцитов - 2,3, спонтанный и индуцированный НСТ-тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 28% (0,36) и 48% (0,62), ИСЛЛ нейтрофилов - 219 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 182 у.е., уровень иммуноглобулинов: Ig А - 1,85 г/л; Ig М - 2,15 г/л; Ig G - 10,25 г/л; ЦИК - 64 у.е., СН 50 - 74,9, C₁ - 160,5, С₂ - 132,7, С₃ - 137,8, С₄ - 126,1, С₅ - 140,6.

Пример №2. Больная К., 23 года (история болезни №2694/659) находилась на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ №1 с 5.10.2005 г. по 15.10.2005 с диагнозом: «Аденофлегмона околоушной и зачелюстной областей справа. Острый серозный лимфаденит подчелюстной и подподбородочной областей справа».

При поступлении в стационар пациентка предъявлял жалобы на припухлость в околоушной и зачелюстной областях справа, затрудненное открывание рта, боль при жевании, ограничение поворота головы. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациентка поступила в стационар на 10 сутки после перенесенного ОРВИ, ранее за медицинской помощью не обращалась, сопутствующих заболеваний не имела. При локальном обследовании определили асимметрию лица, за счет резко болезненного инфильтрата мягких тканей в околоушной и зачелюстной областях справа и отека мягких тканей боковой поверхности шеи справа. Инфильтрат без четких границ, кожа над инфильтратом гиперемирована, в центре инфильтрата - очаг флюктуации. В подчелюстной и подподбородочной областях справа - увеличенные в размере, плотные, болезненные при пальпации лимфатические узлы, размером 2×2 см. Открывание рта ограничено до 2,5 см, за счет болезненности. При осмотре собственно полости рта обнаружено, что зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. Слизистая оболочка преддверия и собственно полости рта бледно-розовая, без патологических изменений. Язык обложен белым налетом. Выводные протоки слюнных желез без патологии, из них - прозрачная слюна. Симптом Венсана - определялся как отрицательный. ЛИИ на момент поступления - 2,6, прогноз течения ГВЗ по Т.М.Алеховой был определен как сомнительный (88 баллов).

5.10.2005 года, под масочным наркозом, была проведена операция: «Вскрытие аденофлегмоны околоушной и зачелюстной областей. Хирургическая санация полости рта (удаление 3.4 зуба - хронический периодонтит)» общепринятым методом, с дренирование заинтересованных пространств. Во время операции был произведен забор биопсии (оболочка лимфатического узла) и материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого и периферической крови (от 5.10.2005):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 84%, макрофагов - 9%, лимфоцитов - 5%, фибробластов - 2%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 156 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 12% (20 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 52% (0,52 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. нейтрофилов - 6% (0,06 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 81 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 11% (11 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 35% (0,35 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. макрофагов - 13% (0,13 у.е.).

3) в периферической крови - лейкоциты - 11,1·10⁹/л, лимфоциты - 10% (1,32·10⁹/л), относительное количество субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 34%; CD4 - 29%; CD8 - 24%; CD4/CD8 - 1,21 усл. ед.; CD16 - 13%; CD20 - 16%; нейтрофилы - 74% (8,2), моноциты - 16% (1,78 у.е.), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 53% (1,86 у.е.), фагоцитарное число нейтрофилов - 3,51, фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 64% (1,2 у.е.), фагоцитарное число моноцитов - 1,8, спонтанный и индуцированный НСТ-тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 40% (0,66 у.е.) и 11% (0,12 у.е.), ИСЛЛ нейтрофилов - 56 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 76 у.е., Ig А - 2,5 г/л, Ig М - 2,4 г/л, Ig G - 10,15 г/л, ЦИК - 25 у.е, СН 50 - 70,3, C₁ - 111,9, С₂ - 118,0, С₃ - 101,1, С₄ - 101,5, C₅ - 120,6.

Пациентка получала комплексное медикаментозное лечение. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с 4,16% раствором циклоферона, начиная с 5 суток, при перевязках использовали 5% линимент циклоферона. Нормализация температуры тела отмечена на 2 сутки лечения, восстановление ЛИИ произошло на 4 сутки (ЛИИ=0,55). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 4 сутки, отека - на 3 сутки, краевой инфильтрации - на 4 сутки, гиперемии кожных покровов - на 3 сутки, исчезновение гнойной экссудации наблюдалось на 5 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляций. Рана без осложнений зажила вторичным натяжением, больная с улучшением, в удовлетворительном состоянии, был выписан из стационара на 10 сутки лечения.

Результаты цитологического (от 13.10.2005 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 13.10.2005 г.) и периферической крови (от 14.10.2005 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм - относительное содержание нейтрофилов - 49%, лимфоцитов - 12%, макрофагов - 20%, фибробластов - 19%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 359 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 32% (34 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 42% (0,42 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. нейтрофилов - 55% (0,55 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 211 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 25% (25 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 15% (0,15 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. макрофагов - 46% (0,4 у.е.).

3) периферической крови - лейкоциты - 5,4·10⁹/л, лимфоциты - 13% (0,7·10⁹/л), относительное содержание субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 32%; CD4 - 32%; CD8 - 27%; CD4/CD8 - 1,18 усл. ед.; CD11 - 20%; CD20 - 9%; нейтрофилы - 77% (4,2), моноциты - 10% (0,5), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 20% (0,42), фагоцитарное число нейтрофилов - 2,1, фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 36% (0,83), фагоцитарное число моноцитов - 2,5 спонтанный и индуцированный НСТ-тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 26% (0,32) и 14% (0,24), ИСЛЛ нейтрофилов - 102 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 182 у.е., уровень иммуноглобулинов: Ig А - 1,5 г/л; Ig М - 2,3 г/л; Ig G - 9,6 г/л; ЦИК -15 у.е., СН 50 - 60,2, C₁ - 106,5, C₂ - 81,7, С₃ - 116,8, С₄ - 138,1, C₅ - 123,3.

Пример №3. Больная Ф., 36 лет (история болезни №2675/655) находилась на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ЧОКБ №1 с 4.10.2005 г. по 21.10.2005 с диагнозом: «Ангулярный перелом нижней челюсти слева, осложненный травматическим остеомиелитом нижней челюсти слева, остеомиелитической флегмоной подчелюстной и поджевательной флегмоной слева».

При поступлении в стационар пациентка предъявляла жалобы на припухлость в подчелюстной области слева, затрудненное закрывание рта, болезненность при открывании рта, движении нижней челюсти. Из собранного анамнеза заболевания и жизни выяснилось, что пациентка поступила в стационар на 14 сутки с момента получения травмы (бытовая травма), сопутствующих заболеваний не имела. При локальном обследовании определили асимметрию лица, за счет разлитого резко болезненного инфильтрата мягких тканей в подчелюстной, жевательной областях слева. Открывание рта ограничено до 1-х см, за счет болезненности и воспалительной контрактуры. При осмотре преддверия - нарушение прикуса - открытый слева, разрыв слизистой оболочки в области альвеолярного отростка в проекции зуба 3.7., определяется активное гнойное отделяемое. Зуб 3.7. с разрушенной коронкой, подвижность 2 степени, перкуссия резко болезненна. Язык - обложен, подъязычные валики без признаков воспаления. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях были с частичным вторичным отсутствием зубов, не санированы. При пальпации нижней челюсти - патологическая подвижность в области угла слева. Симптом Венсана - определялся как положительный слева, выявились нарушения функции открывания и речи. Глотание безболезненно. Симптом непрямой нагрузки - положительный в области угла нижней челюсти слева. На рентгенограммах нижней челюсти в прямой и двух боковых проекциях определяется нарушение целостности костной ткани в области угла нижней челюсти слева, в линии перелома зуб 3.7. ЛИИ на момент поступления - 5,1, прогноз течения ГВЗ по Т.М.Алеховой был определен как сомнительный (110 баллов).

4.10.2005 года, под местной проводниковой анестезией удален зуб 3.7., с целью хирургической санации удалены зубы 2.4. и 4.5, репонированы отломки нижней челюсти, иммобилизованы наложением шин с зацепными петлями, в послеоперационном периоде челюсти иммобилизованы резиновой тягой, прикус восстановлен - ортогнатический (соответственно прикусу до травмы). Под масочным наркозом, была проведена операция: «Вскрытие флегмоны подчелюстной и подмассетериальной областей слева» общепринятым методом, с дренированием заинтересованных пространств. Во время операции был произведен забор материала для микробиологического исследования.

Данные цитологического, иммунологического исследования раневого отделяемого и периферической крови (от 5.10.2005):

1) в мазках из раны определялся экссудативно-воспалительный тип цитограммы - относительное содержание нейтрофилов в ране - 91%, макрофагов - 6%, лимфоцитов - 3%, фибробластов - 0%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 112 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 11% (22 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 23% (0,23 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 4% (0,04 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 53 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 9% (0,9 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 16% (0,16 у.е.), активность и интесивность НСТ индуц. макрофагов - 12% (0,12 у.е.).

3) в периферической крови - лейкоциты - 8,9·10⁹/л, лимфоциты - 10% (0,89·10⁹/л), относительное количество субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 31%; CD4 - 25%; CD8 - 12%; CD4/CD8 - 2,0 усл. ед.; CD16 - 6%; CD20 - 20%; нейтрофилы - 73% (6,4), моноциты - 14% (1,2 у.е.), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 42% (0,64 у.е.), фагоцитарное число нейтрофилов - 1,5, фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 55% (1,1 у.е.), фагоцитарное число моноцитов - 1,2, спонтанный и индуцированный НСТ- тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 20% (0,46 у.е.) и 14% (0,14 у.е.), ИСЛЛ нейтрофилов - 48 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 61 у.e, Ig A - 3,0 г/л, Ig M - 1,55 г/л, Ig G - 10,2 г/л, ЦИК - 120 у.е, СН 50 - 63,7, C₁ - 70,9, C₂ - 78,8, С₃ - 69,4, С₄ - 72,5, С₅ - 76,0.

Пациентка получала комплексное медикаментозное и физитерапевтическое лечение. Со вторых суток послеоперационного лечения проводились ежедневные перевязки с 4,16% раствором циклоферона, начиная с 5 суток, при перевязках использовали 5% линимент циклоферона. Нормализация температуры тела отмечена на 4 сутки лечения, восстановление ЛИИ произошло на 4 сутки (ЛИИ=0,85). Исчезновение инфильтрации мягких тканей было отмечено на 5 сутки, сохранялась периостальная реакция до 9 суток, отека - на 3 сутки, краевой инфильтрации - на 4 сутки, гиперемии кожных покровов - на 2 сутки, исчезновение гнойной экссудации наблюдалось на 4 сутки и в эти же сроки определялось появление грануляции. Рана, без осложнений, зажила вторичным натяжением, больная с улучшением, в удовлетворительном состоянии, была выписана из стационара на амбулаторное долечивание по месту жительства на 17 сутки.

Результаты цитологического (от 11.10.2005 г.), иммунологического обследования раневого отделяемого (от 12.10.2005 г.) и периферической крови (от 16.10.2005 г.):

1) в мазках определялся регенераторный тип цитограмм - относительное содержание нейтрофилов - 46%, лимфоцитов - 17%, макрофагов - 15%, фибробластов - 22%;

2) исследование раневого отделяемого - ИСЛЛ нейтрофилов - 466 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов - 35% (35 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. нейтрофилов - 42% (0,42 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. нейтрофилов - 45% (0,45 у.е.), ИСЛЛ макрофагов - 211 у.е., активность и интенсивность фагоцитоза макрофагов - 24% (0,24 у.е.), активность и интенсивность НСТ спонт. макрофагов - 19% (0,19 у.е.), активность и интенсивность НСТ индуц. макрофагов - 39% (0,39 у.е.).

3) периферической крови - лейкоциты - 8·10⁹/л, лимфоциты - 18% (1,49·10⁹/л), относительное содержание субпопуляций лимфоцитов: CD3 - 33%; CD4 - 26%; CD8 - 18%; CD4/CD8 - 1,4 усл. ед.; CD16 - 29%; CD20 - 12%; нейтрофилы - 54% (4,48), моноциты - 1,8% (1,41), фагоцитоз нейтрофилов (активность и интенсивность) - 52% (1,12), фагоцитоз моноцитов (активность и интенсивность) - 33% (0,63), спонтанный и индуцированный НСТ-тесты нейтрофилов (активность и индекс) - 29% (0,32) и 45% (0,52), ИСЛЛ нейтрофилов - 364 у.е., ИСЛЛ моноцитов - 222 у.е., уровень иммуноглобулинов: Ig А - 3,1 г/л; Ig М - 1,15 г/л; Ig G - 10,6 г/л; ЦИК -125 у.е., СН 50 - 59,9, С₁ - 112,7, С₂ - 94,9, С₃ - 81,8, С₄ - 80,9, С₅ - 81,1.

Таким образом, представленные клинические примеры наглядно демонстрируют высокий клинический и местный иммунологический эффект местной иммунотерапии циклофероном, а также положительное действие этого препарата на показатели иммунитета периферической крови.

Проведенные испытания предлагаемого способа подтвердили его преимущества перед способом-прототипом: в отличие от способа прототипа в процессе местного лечения циклофероном происходит восстановление поврежденных факторов местного иммунитета усиливается активность фагоцитов раны, тем самым ускоряется элиминация патогена и предотвращается повторная контаминация раны нозокомиальной флорой. Введение препарата с учетом фаз гнойного раневого процесса (в виде раствора и линимента) позволяет, помимо иммунокоррекции, осуществлять осмотическую активность и стимулировать появление грануляций в гнойной ране. Позитивен факт, что препарат не оказывает системного действия на иммунологические показатели периферической крови.

Такими образом, предложенный способ лечения оптимизирует комплексное лечение больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области путем местной иммунотерапии гнойных ран.

Литература

1. Бажанов Н.Н. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области / Н.Н.Бажанов, В.А.Козлов, Ю.М.Максимовский, Т.Г.Робустова // Стоматология. - 1996. - Спец. выпуск. - С.38.

2. Блатун Л.А. Флегмоны и абсцессы - современные возможности лечения / Л.А.Блатун // Лечащий врач. - 2002. - №1-2. - С.30-40.

3. Варюшина Е.А. Анализ иммуностимулирующего действия интерлейки-на-1 бета при местном применении: Автореф. дис. … канд. мед. наук. / Е.А.Варюшина. - СПб, 1998. - 20 с.

4. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И.Долгушин, О.В.Бухарин. - Екатеринбург: Урал. отд-ние РАН, 2001. - 277 с.

5. Катунькина Т.В. Дефекты функции фагоцитов и их коррекция аутонейтрофилакинами у больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей: Дис. … канд. мед. наук / Т.В.Катунькина. - Челябинск, 2004. - 214 с.

6. Ковальчук Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская // Иммунология. - 1995. - №1. - С.4-7.

7. Кравченко В.В. Диагностика и лечение стоматологической инфекции: Монография / В.В.Кравченко, И.Г.Лещенко. - Самара: ГП «Перспектива», 2003. - 248 с.

8. Кузин М.П. Классификация раневого процесса / М.П.Кузин //Тезисы 1-й Всесоюзной конф. по ранам и раневой инфекции. - М., 1977. - С.5-10.

9. Линимент циклоферона в практической медицине: Методические рекомендации / Под ред. В.А.Исакова. - СПб., НТФФ «Полисан», 2003. - 40 с.

10. Петропавловская О.Ю. Применение рекомбинантного интерлейкина 1 бета человека при лечении гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой локализации: Дис. … канд. мед. наук / О.Ю.Петропавловская. - СПб., 1999. - 182 с.

11. Снимщикова И.А. Эффективность ультразвуковой кавитации в сочетании с локальной иммунокоррекцией при гнойно-воспалительных заболеваниях / И.А.Снимщикова, С.М.Юдина, А.И.Медведева и др. // Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2003: VII Всероссийский научный Форум с международным участием им. Академика В.И.Иоффе: Материалы форума. - СПб., 2003. - Т.5, №3-4. - С.460-461.

12. Соловьев М.М. Абсцессы, флегмоны головы и шеи / М.М.Соловьев, О.П.Болшаков. - М.: Изд-во МЕДпресс, 2001. - 229 с.

13. Супиев Т.К. Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области / Т.К.Супиев. - М.: Изд-во МЕДпресс, 2001. - 160 с.

14. Третьякова И.Е. Роль секреторных продуктов нейтрофилов в регуляции локальных реакций воспаления и иммунитета (клинико-экспериментальное исследование) Дис. … д-ра. мед. наук / И.Е.Третьякова. - Челябинск, 2003. - 407 с.

15. Циклоферон в клинической практике: Методические рекомендации для врачей / Под ред. В.А.Исакова. - СПб., НТФФ «Полисан», 2004.- 56 с.

16. Murphy P.M. Cloning of complementary PNA encoding a functional human inteleukin-8 receptor / P.M.Murphy, H.L.Tiffany // Science. - 1991. - Vol.253. - P.1280-1283.

Приложение

Таблица 1. Динамика относительного содержания нейтрофилов (%) у пациентов группы сравнения и основной группы Сроки исследования Статистические показатели Группа больных, получавших традиционное местное лечение Группа больных, пролеченных циклофероном 2 сутки М±m 85±1,8 83,4±0,8 n 29 18 p     3-4 сутки М±m 80,5±1,7 70,2±3,1 n 22 18 p     6-8 сутки М±m 78±2,08 56±2,6 n 28 18 р   р=0,0002 Примечание: достоверность различий по критерию Вилкоксона, р - достоверность различий с группой сравнения

Таблица 2. Динамика относительного содержания макрофагов (%) у пациентов группы сравнения и основной группы Сроки исследования Статистические показатели Группа больных, получавших традиционное местное лечение Группа больных, пролеченных циклофероном 2 сутки М±m 8,4±0,65 8,6±0,71 n 29 15 р     3-4 сутки М±m 10,4±0,75 12,5±1,4 n 28 18 р     6-8 сутки М±m 11,2±0,95 16,8±1,3 n 28 18 р   р=0,007 Примечание: достоверность различий по критерию Вилкоксона, р - достоверность различий с группой сравнения

Таблица 3. Динамика относительного содержания лимфоцитов (%) у пациентов группы сравнения и основной группы Сроки исследования Статистические показатели Группа больных, получавших традиционное местное лечение Группа больных, пролеченных циклофероном 2 сутки М±m 3,4±0,27 2,5±0,41 n 30 15 р     3-4 сутки М±m 5,4±0,55 3,9±0,89 n 27 18 р     6-8 сутки М±m 7,69±0,72 9,9±1,41 n 29 18 р    

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической стоматологии, и может быть использовано при лечении гнойных ран челюстно-лицевой области. Для этого в экссудативную фазу гнойного раневого процесса на фоне комплексного медикаментозного лечения в рану на турундах вводят 4,16% раствор иммуномодулятора циклоферона, приготовленный путем его разведения 0,9% раствором хлорида натрия. В случае выраженной экссудации раствор циклоферона разводят 10% гипертоническим раствором хлорида натрия. Перевязки проводят ежедневно. В пролиферативную фазу раневого процесса циклоферон вводят в рану виде 5% линимента, при этом перевязки проводят через день. Способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения пациентов с данной патологией без системного воздействия на иммунную систему за счет локальной иммунокоррекции циклофероном с учетом фаз раневого процесса. 3 табл.

Способ местной иммунотерапии гнойных ран челюстно-лицевой области, включающий введение иммуномодулятора с учетом фаз раневого процесса на фоне комплексного медикаментозного лечения, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора в экссудативную фазу гнойного раневого процесса в рану на турундах вводят 4,16%-ный раствор циклоферона, приготовленный путем разведения циклоферона 0,9%-ным раствором хлорида натрия, а в случае выраженной экссудации 10%-ным гипертоническим раствором хлорида натрия, при этом перевязки проводят ежедневно, а в пролиферативную фазу раневого процесса циклоферон вводят в виде 5%-ного линимента, при этом перевязки проводят через день.