СПОСОБ ЭКСПЕРТИЗЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2009 года по МПК G01N33/15 

Изобретение относится к фармации, в частности к контролю эффективности и безопасности лекарственных средств, и может быть использовано при разработке новых лекарственных средств, предназначенных для приема внутрь, а также при клинико-фармакологической и судебно-медицинской оценке качества препаратов определенных производителей и серий.

Известен способ экспертизы качества лекарств, включающий анализ соответствия качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей, отличающийся тем, что их дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза (RU 2304769 С2. Способ экспертизы качества лекарств).

Недостатком данного способа является ограниченная возможность выявления препаратов низкого качества из-за отсутствия информации о качестве лекарственных средств в виде их деминерализирующей и дезэпителизирующей активности и из-за невозможности проведения экспертизы таблетированных, порошкообразных препаратов и настоек, предназначенных для приема внутрь.

При экспертизе качества лекарств и степени локальной токсичности их для определенных тканей нашего организма деминерализирующая и дезэпителизирующая активность препаратов не учитывается и не оценивается. В этих условиях часть лекарственных средств, произведенных для перорального применения в таких лекарственных формах, как таблетки, драже, порошки, суспензии, эликсиры и др., лишена деминерализирующей и дезэпителизирующей активности и высоко безопасна для зубной эмали и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, а другая часть лекарств может обладать деминерализирующей и/или дезэпителизирующей активностью и поэтому может иметь низкую безопасность для эмали зубов и слизистых оболочек ротовой полости, пищевода, гортани, желудка и кишечника, приводя к их повреждению. Причем, часть качественных лекарственных средств может обладать чрезмерно выраженной деминерализирующей и/или дезэпителизирующей активностью, способной вызывать воспаление и некроз твердых и мягких тканей посредством неспецифического физико-химического растворения эмали и ожога эпителия слизистых оболочек. Подобное повреждение тканей может быть вызвано чрезмерным закисляющим, защелачивающим, дегидратирующим и/или окисляющим воздействием.

Дело в том, что каждое лекарственное средство, предназначенное для энтерального введения, производится только с одним диапазоном качества независимо от перечня тканей и отделов желудочно-кишечного тракта, с которыми возможно непосредственное соприкосновение лекарственной формы того или иного лекарственного средства на путях его введения. При этом качественные препараты могут обладать как закисляющими, так и защелачивающими свойствами, как гипо-, так и гиперосмотической активностью, могут быть как растворимыми в воде, так нерастворимыми в ней, могут содержать спирт этиловый в любой концентрации, а могут быть лишены его и так далее.

В то же время ткани различных отделов желудочно-кишечного тракта имеют различную устойчивость к физическим, химическим и физико-химическим воздействиям, поэтому контакт закисляющего или защелачивающего, гипо- или гиперосмотического препарата с различными тканями ведет к разным последствиям взаимодействия с ними. Это определяет различную степень локальной токсичности препаратов для разных тканей, включая различную степень их повреждения. Поэтому неподвижное нахождение одного и того же лекарственного средства в виде таблетки, драже, порции порошка, суспензии, эликсира или густого экстракта, помещенного под языком, за щеку, в желудок или в кишечник (последний вариант возможен при проглатывании препаратов человеком, лишенным желудка или имеющим открытый привратник) при отсутствии внутриполостного перемещения препарата с места на место и при отсутствии эффективной внутриполостной диффузии ведет к различным последствиям прямого физико-химического взаимодействия с зубной эмалью разных зубов и слизистыми оболочками различных отделов желудочно-кишечного тракта. В результате такого взаимодействия в каких-то тканях возможно обратимое или необратимое воспаление, а в каких-то тканях - химический ожог и даже некроз.

Так, слизистая оболочка языка и неба более устойчива к агрессивному физико-химическому повреждающему действию лекарственных средств, чем слизистая оболочка губы. Поэтому равное по интенсивности и продолжительности влияние агрессивных лекарственных средств на слизистую оболочку ротовой полости ведет к тому, что поверхность языка и неба может остаться без повреждения, а поверхность губы может получить повреждение необратимого характера вплоть до язвы. Жевательная и режущая поверхности зубов покрыты более толстым слоем зубной эмали, чем губная и щечная поверхности, поэтому равное по силе и продолжительности агрессивное лекарственное воздействие способно повредить всю толщу зубной эмали на губной поверхности и не оголить зубную ткань на жевательной поверхности.

В соответствии с существующими стандартами качества лекарств лекарственные формы многих лекарственных средств, предназначенные для введения через рот, содержат помимо основных действующих веществ различные вспомогательные, формообразующие средства, а также средства, корригирующие вкус, цвет и запах. Каждое из этих средств может обладать неспецифической закисляющей, защелачивающей, дегидратирующей активностью, способной вызвать деминерализирующий и/или дезэпитезирующий эффект. Причем, иногда принятое лекарственное средство не способно к немедленному распаду (если это таблетка или драже) или к немедленному разбавлению (если это суспензия, густой экстракт или сироп) в той или иной области желудочно-кишечного тракта. Непрерывный контакт не разрушенного и не разбавленного агрессивного препарата с отдельным участком зубной эмали или слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта способен завершиться деминерализацией зубной эмали (прежде всего губной поверхности резцов) и дезэпителизацией слизистой оболочки (прежде всего внутренней поверхности губы и пилорического отдела желудка) даже при однократном применении препарата. Поэтому после помещения твердого или густого лекарства под язык, за щеку, после разжевывания твердой лекарственной формы или после проглатывания некоторых лекарственных средств, произведенных некоторыми производителями в соответствии с требованиями фармакопейных статей, возможно появление кариеса, стоматита, гингивита, ларингита, эзофагита, гастрита и язв слизистых оболочек из-за чрезмерной деминерализирующей и дезэпителизирующей активности препаратов.

Задачей предлагаемого решения является расширение возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о локальной токсичности лекарственных средств.

Сущность способа экспертизы безопасности лекарственных средств, включающего анализ соответствия их качества требованиям фармакопейных статей, локальное введение в организм поросенка с фиксированием времени введения, определение динамики локального повреждения тканей и выдачу заключения о низкой безопасности препарата при приобретении повреждением чрезмерного характера, заключается в том, что дополнительно открывают рот, вставляют роторасширитель, отодвигают верхнюю губу, удаляют зубной налет с вестибулярной поверхности верхних резцов, на шейки центральных верхних резцов и прилегающую десну помещают исследуемый препарат в удвоенной разовой дозе, опускают губу на срок более 6 минут, удаляют препарат, промывают передневерхнее преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают потоком сухого теплого воздуха, орошают теплым раствором 1% метиленового синего, тут же протирают одним стирающим движением сухого ватного тампона и определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности резцов, десны и губы, а о низкой безопасности препарата и о возможности повреждения тканей желудочно-кишечного тракта судят по локализации и степени окрашивания, после чего удаляют роторасширитель.

Открытие рта, введение роторасширителя и отодвигание верхней губы обеспечивает помещение исследуемого препарата в передне-верхнюю часть преддверия рта.

Помещение исследуемого препарата в передне-верхнюю часть преддверия рта на область шейки верхних центральных резцов и прилегающую десну поросенка позволяет эффективно выявлять потенциальную деминерализирующую и дезэпителизирующую активность лекарственных средств, предназначенных для энтерального применения, поскольку верхние резцы поросят имеют большие размеры, чем нижние резцы, а центральные резцы имеют большие размеры, чем боковые. Ротовая полость является обязательной частью желудочно-кишечного тракта, через которую лекарственный препарат проходит в любом случае при пероральном введении, и именно в ней находятся зубы. При этом именно начальный участок этого пути введения способен подвергаться наиболее агрессивному влиянию лекарственных препаратов из-за наименьшего разведения препаратов на начальных отрезках пути внутрь. Поэтому именно эмаль вестибулярной поверхности резцов и слизистая оболочка губ сильнее слизистой пищевода, желудка и кишечника могут быть подвержены агрессивному воздействию лекарств, введенных внутрь. В то же время, именно вестибулярная поверхность центральных резцов и слизистая десен и губ имеют наименьшую устойчивость к агрессивным физико-химическим воздействиям.

Кроме этого, зубная эмаль вестибулярной поверхности центральных резцов и внутренняя поверхность губ более чувствительны к повреждению под действием агрессивных препаратов, обладающих потенциальной деминерализирующей и дезэпителизирующей активностью по сравнению с жевательной поверхностью коренных зубов, слизистой поверхностью языка и неба. К тому же, именно верхние центральные резцы, десны и губы являются легко доступными для лекарственного воздействия и визуализации постаппликационных процессов в эксперименте на поросятах, а введение лекарственных препаратов в передне-верхнюю части преддверия рта и исследование состояния зубной эмали верхних центральных резцов и слизистой оболочки верхней губы не требуют участия специально обученного персонала, проводящего экспертизу, и могут быть произведены без использования специального оборудования.

Аппликационное введение препаратов в организм поросенка позволяет моделировать условия взаимодействия лекарств с детским организмом, что повышает точность проводимой экспертизы, поскольку рекомендации по назначению лекарственных препаратов внутрь не имеют, как правило, возрастных ограничений и лекарственные препараты могут быть введены как в организм взрослого человека, так и в организм ребенка, который отличается большей чувствительностью к лекарствам.

Удаление зубного налета с вестибулярной поверхности резцов стандартизирует экспертизу и обеспечивает выявление деминерализирующего действия, поскольку зубной налет способен защитить эмаль зубов от агрессивного воздействия и деминерализации.

Введение лекарственного препарата в преддверие рта в удвоенной дозе на срок более 6 минут позволяет максимально оценить степень безопасности препаратов, поскольку любой лекарственный препарат может быт назначен врачом любому пациенту в удвоенной дозе, а непрерывный контакт лекарственных средств с тканями желудочно-кишечного тракта более 6 минут, с одной стороны, предполагается в связи с медленной распадаемостью, растворяемостью и разбавляемостью качественных лекарственных препаратов, а с другой стороны является достаточным для проявления их чрезмерной локальной токсичности (если она имеется) в виде выраженного повреждения зубной эмали и эпителия желудочно-кишечного тракта.

Определение максимальной продолжительности нахождения лекарственного препарата в преддверии рта, превышающей 6 минут, основано на контролируемых показателях качества лекарств в виде допустимых диапазонов распадаемости и растворимости (для таблетированных препаратов), либо на визуально выявляемых в процессе экспертизы наблюдениях фактической распадаемости, растворимости и разбавляемости (для густых лекарственных форм, таких как густой экстракт, гель, эликсир, суспензия и др.). Дело в том, что таблетированные препараты имеют различную по продолжительности распадамеость и растворимость. Одни распадаются полностью за 6-10 минут, другие распадаются на 60-70% только не менее, чем за 60 минут. Поэтому указать точно максимальный предел нахождения препарата в преддверии рта невозможно. Можно только предположить, что он будет вряд ли более 2-х часов. Но для утверждения этого необходимо проанализировать показатели распадаемости, растворимости и разбавляемости всех существующих и создаваемых заново препаратов, что невозможно и бессмысленно.

Оценка состояния зубной эмали верхних центральных резцов и слизистой оболочки верхней губы обеспечивают точность проведения экспертизы и позволяют оценить безопасность препарата для тканей всего желудочно-кишечного тракта.

Удаление препарата из преддверия ротовой полости после выбранной продолжительности его физического нахождения в нем и промывание пространства, в котором находился препарат, теплой дистиллированной водой с последующим высушиванием потоком сухого теплого воздуха и орошением поверхности исследуемого пространства преддверия ротовой полости теплым раствором 1% метиленового синего обеспечивает стандартизацию экспертизы и исключает развитие побочного действия холода, вероятность появления которого связана с возможностью использования воды, воздуха и красителя при комнатной температуре, то есть холодными.

Последующее немедленное протирание поверхности преддверия рта одним стирающим движением сухого ватного тампона обеспечивает стандартизацию экспертизы, поскольку при удалении эмали и повреждении эпителия окраска тканей поврежденных зубов, десен и губы происходит моментально, поэтому лишний краситель может быть удален немедленно, что исключает прокрашивание сохраненной эмали и эпителия слизистой оболочки, возможное при длительном нахождении красителя.

Определение окраски в синий цвет поверхностей зубов, десны и губы позволяет заключать о разрушении эмали и эпителия, что свидетельствует о низкой безопасности препарата и о возможности повреждения тканей желудочно-кишечного тракта.

При этом сохранение целостности эмали и слизистой оболочки десны и губы позволяет судить о высокой безопасности препарата для тканей желудочно-кишечного тракта, а выявление деминерализации зубной эмали или дезэпителизации губы и десны позволяет заключить о низкой безопасности препарата и о возможности провоцирования ими кариеса и воспалений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.

Примеры

1. Пациентке К., 19 лет, с острым респираторным заболеванием (ОРЗ) были назначены таблетки ацетилсалициловой кислоты и коделака по 1 таблетке 3 раза в день. На третий день после начала курсового лечения данными препаратами состояние здоровья пациентки ухудшилось, появились тошнота, боль в эпигастрии, неприятный запах изо рта, белый налет на языке. При фиброгастроскопии был выявлен острый гастрит и острая язва пилорического отдела желудка.

При судебно-медицинской и клинико-фармакологической экспертизе причин гастрита и язвы желудка было установлено, что в лечении пациентки были использованы следующие лекарственные средства: таблетки «Коделак» (ОАО «Фармстандарт - Лексредства», серия №20107) и таблетки «Ацетилсалициловая кислота - УБФ» по 0,5 г (ОАО «Уралбиофарм», серия №290307). Анализ нормативно-технических документов, характеризующих их качество, показал, что качество примененных в клинике препаратов полностью соответствует требованиям фармакопейных статей. Однако при дополнительной экспериментальной экспертизе безопасности этих препаратов указанных производителей и номеров серий, проведенной с введением препаратов в передневерхнее преддверие рта 2-х месячных поросят, было установлено, что после открытия рта, введения роторасширителя, отведения верхней губы, удаления зубного налета с вестибулярной поверхности резцов за счет чистки зубов с помощью зубной щетки и зубной пасты, единовременного введения двух таблеток каждого препарата в передневерхнее преддверие на область шеек центральных резцов и прилегающей десны, опускания губы на 7 минут, последующего удаления препаратов, промывания преддверия дистиллированной водой при температуре 37°С, высушивания потоком сухого воздуха при температуре 36°С на поверхности десны, орошения раствором 1% метиленового синего при температуре 37°С, немедленного протирания одним стирающим движением сухого ватного тампона поверхность резцов, десны и губы имела разное окрашивание. После помещения таблеток «Коделак» поверхность зубов, десны и губы не имела синего окрашивания, а после помещения таблеток «Ацетилсалициловая кислота - УБФ» ткань резцов, десны и губы имела ярко синее окрашивание. В связи с этим сделано заключение о высокой безопасности таблеток «Коделак» и о низкой безопасности таблеток «Ацетилсалициловая кислота-УБФ» в связи с наличием у этого препарата деминерализирующей и дезэпителизирующей активности и о возможности провоцирования им гастрита и язвенной болезни желудка.

Анализ распадаемости и закисляющей активности таблеток «Ацетилсалициловой кислоты-УБФ», содержащих по 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, выявил, что они распадаются за период, превышающий 12 минут, и понижают показатель рН водной среды вплоть до рН 3,0, что и могло явиться причиной воспалительного действия препарата.

2. Пациентке П., 20 лет, с повышенной кровоточивостью и неврозом назначены внутрь таблетки валерианы по 1 таблетке утром и в обед, корвалол по 20 капель вечером до еды. На второй день курсового лечения появились сухой кашель, чувство першения в горле, изжога и боль в подложечной области. При ларингоскопии был выявлен острый ларингит, а при фиброгастроскопии - острый гастрит.

При клинико-фармакологической экспертизе причин ларингита и гастрита было установлено, что в лечении пациентки были использованы следующие лекарственные средства: таблетки экстракта валерианы, покрытые оболочкой, и «Корвалол, капли для приема внутрь 25 мл» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», серия №2350807). Анализ нормативно-технических документов, характеризующих их качество, показал, что качество примененных препаратов полностью соответствует требованиям фармакопейных статей. Однако при дополнительной экспериментальной экспертизе безопасности этих препаратов указанных производителей и номеров серий, проведенной с введением препаратов в передневерхнее преддверие рта 2-х месячных поросят, было установлено, что после открытия рта, введения роторасширителя, отведения верхней губы, удаления зубного налета с вестибулярной поверхности верхних резцов за счет чистки зубов с помощью зубной щетки и зубной пасты, единовременного введения двух таблеток валерианы, либо 40 капель корвалола на область шеек верхних центральных резцов и прилегающей десны, опускания губы на 10 минут, последующего промывания преддверия дистиллированной водой при температуре 37°С, высушивания потоком сухого воздуха при температуре 36°С на поверхности десны, орошения раствором 1% метиленового синего при температуре 37°С, немедленного протирания одним стирающим движением сухого ватного тампона поверхность резцов, десны и губы имела разное окрашивание. После помещения таблеток с экстрактом валерианы поверхность зубов, десны и губы не имела синего окрашивания, а после помещения корвалола ткань десны и губы имела ярко синее окрашивание. В связи с этим сделано заключение о высокой безопасности таблеток с экстрактом валерианы, покрытых оболочкой, и о низкой безопасности корвалола в связи с наличием у него дезэпителизирующей активности и о возможности провоцирования им ларингита, эзофагита и гастрита.

Таким образом, предложенный способ расширяет возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о локальной токсичности лекарственных средств, предназначенных для энтерального применения, в виде наличия или отсутствия деминерализирующего или дезэпителизирующего действия.

Изобретение относится к фармации, а именно к оценке качества лекарств, к клинической фармакологии и к судебной медицине. При экспертизе безопасности лекарственных средств их помещают в передневерхнее преддверие поросенка на область шеек верхних центральных резцов и примыкающих десен в виде удвоенной разовой дозы на срок более 6 минут после предварительного удаления зубного налета с вестибулярной поверхности верхних резцов, удаляют препарат, промывают преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают поверхность резцов и слизистых оболочек, орошают раствором 1% метиленового синего, протирают одним стирающим движением сухого ватного тампона, определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности зубов, десны и губы, а по локализации и степени окрашивания судят о низкой безопасности препарата и о возможности повреждения тканей желудочно-кишечного тракта, после чего удаляют роторасширитель. Способ расширяет возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о локальной токсичности лекарственных средств.

Способ экспертизы безопасности лекарственных средств, включающий анализ соответствия их качества требованиям фармакопейных статей, локальное введение в организм поросенка с фиксированием времени введения, определение динамики локального повреждения тканей и выдачу заключения о низкой безопасности препарата при приобретении повреждением чрезмерного характера, отличающийся тем, что дополнительно открывают рот, вставляют роторасширитель, отодвигают верхнюю губу, удаляют зубной налет с вестибулярной поверхности верхних резцов, на шейки центральных верхних резцов и прилегающую десну помещают исследуемый препарат в удвоенной разовой дозе, опускают губу на срок более 6 мин, удаляют препарат, промывают передне-верхнее преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают потоком сухого теплого воздуха, орошают теплым раствором 1%-ного метиленового синего, тут же протирают одним стирающим движением сухого ватного тампона и определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности резцов, десны и губы, а о низкой безопасности препарата и о возможности повреждения тканей желудочно-кишечного тракта судят по локализации и степени окрашивания, после чего удаляют роторасширитель.