СПОСОБ ЭКСПЕРТИЗЫ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/15 

Изобретение относится к фармации, в частности к контролю эффективности и безопасности лекарственных средств, и может быть использовано при разработке новых лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также при клинико-фармакологической и судебно-медицинской оценке качества препаратов определенных производителей и серий.

Известен способ проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных форм для инъекций (растворов для инъекций) (Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. - М.: Информационно-издательское агентство "Ремедиум", 2001. - С.73-76, 161-192) посредством экспертизы соответствия их качества требованиям фармакопейных статей.

Недостатком данного способа является ограниченная возможность выявления препаратов низкого качества из-за отсутствия информации о качестве лекарственных средств в виде их некротической активности. При инъекционном введении лекарственных средств в различные ткани нашего организма в этих условиях некротическая активность препаратов не учитывается и не оценивается. А она может отсутствовать в силу наличия консервирующей активности либо иметь место в виде умеренно или чрезмерно выраженной некротической активности, приводя к неспецифическому некротическому повреждению клеток и тканей посредством их физико-химической денатурации. Дело в том, что в соответствии с этим способом каждое лекарственное средство производится только с одним стандартом качества, принятым для растворов для инъекций, независимо от перечня тканей нашего организма, в которые рекомендуется или возможно (по незнанию, по неопытности) инъекционное введение препарата. В то же время физико-химические, биохимические, биофизические, системно-функциональные показатели качественного состояния различных тканей различны. Особенно диапазон их велик при наличии патологических процессов, поэтому после инъекционного введения в них одного и того же препарата, имеющего одно и то же качество, в разных тканях возникают разные постинъекционные последствия, а именно - какие-то ткани способны полностью сохранить свою жизнеспособность, поскольку возникшие изменения их состояния носят несущественный, очень кратковременный и вполне обратимый характер, какие-то ткани значительно воспаляются, но воспаление также может носить обратимый и условно безопасный характер, а какие-то ткани могут получить чрезмерные "фармацевтические" изменения, ведущие к частичной или полной утрате жизнеспособности. Так, в соответствии с указанными стандартами качества многие растворы для инъекций являются кислыми и имеют величину рН ниже 5, а порой и ниже 3 независимо от объема раствора, находящегося в лекарственной форме для инъекций. Поэтому после инъекционного введения небольших объемов в большие объемы жидких коллоидных сред (такие, как кровь, синовиальная, перитонеальная, плевральная жидкости), обладающих значительной текучестью и буферностью, эти ткани могут полностью сохранить свою жизнеспособность за счет сохранения своего гомеостаза вследствие интенсивно и эффективно происходящих процессов диффузии и реакций нейтрализации в них. В то же время после инъекционного введения этих же препаратов в биологические жидкости в объемах, соизмеримых или превышающих их объем, как это может произойти в случаях размещения конца инъекционной иглы в небольших замкнутых пространствах с незначительным содержанием в них жидких коллоидных сред (в таких, как субневральное, субфасциальное пространства, невоспаленная кожа, подкожно-жировая клетчатка), эти ткани и расположенные в них иные биологические объекты могут полностью утратить свою жизнеспособность вследствие немедленно возникающего и длительно сохраняющегося существенного "фармацевтического" изменения их гомеостаза из-за чрезмерного преобладания и длительного нахождения препарата в тканях.

Целью предлагаемого решения является расширение возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о качестве лекарственных средств.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе экспертизы качества растворов для инъекций посредством анализа соответствия их качества требованиям фармакопейных статей исследуемый препарат дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта "лимонной корочки", засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза.

Инъекционное введение исследуемых препаратов под кожу позволяет эффективно выявлять потенциальную некротическую активность растворов лекарственных средств для инъекций, поскольку кожа и подкожно-жировая клетчатка являются обязательными тканями, через которые инъекционная игла с лекарством проходит в любом случае при инъекционном введении в любые ткани нашего организма, поскольку эти ткани являются первыми на пути продвижения инъекционной иглы вглубь нашего организма. Поэтому именно кожа с подкожно-жировой клетчаткой чаще других тканей оказываются подвергнутыми воздействию лекарств, изливающихся из инъекционной иглы при инъекциях в скелетные мышцы, кровеносные сосуды, полости организма. Кроме этого, подкожно-жировая клетчатка более уязвима при инъекционных введениях препаратов, обладающих потенциальной некротической активностью, чем скелетные мышцы, кровь или паренхиматозные органы, поскольку является менее кровоснабжаемой тканью. К тому же кожа и подкожно-жировая ткань являются легко доступными для лекарственного воздействия и визуализации постинъекционных процессов в эксперименте, а подкожное введение препаратов и исследование динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки не требуют участия специально обученного персонала, проводящего экспертизу, и могут быть произведены без использования специального оборудования.

Использование в качестве биологического объекта свиней позволяет повысить точность проводимой экспериментальной экспертизы качества лекарств в связи с тем, что физиологические и биохимические процессы, присущие организму свиньи, являются наиболее близкими к процессам, происходящим в организме приматов и человека в частности. Поэтому и фармакологические эффекты препаратов, выявленные в экспериментах на свиньях, более идентичны человеческим, чем выявленные в экспериментах на иных животных. Кроме этого, особенности морфофункционального состояния кожи и подкожно-жировой клетчатки свиней наиболее идентичны коже и подкожно-жировой клетчатке человека, поэтому использование свиней оптимизирует качественное, нативное экспериментальное исследование вероятной некротической активности препаратов.

При этом кожа и подкожно-жировая клетчатка поросят обладают большей чувствительностью к фармацевтическим воздействиям, чем аналогичные ткани взрослых особей в силу закономерностей общей фармакологии (возрастной фармакологии). К тому же инъекционное введение препаратов в организм поросенка позволяет моделировать условия взаимодействия лекарств с детским организмом, что также повышает точность проводимой экспертизы, поскольку показания для инъекции произведенных растворов не имеют возрастных ограничений и препараты могут быть введены как в организм взрослого человека, так и в организм ребенка, который отличается большей чувствительностью к лекарствам.

Инъекционное введение исследуемого препарата в объеме, достаточном для создания эффекта "лимонной корочки", стандартизирует экспертизу и позволяет максимально оценить степень безопасности препаратов, поскольку степень местного физико-химического действия их на ткани прямо пропорциональна величине объема введенного раствора.

Определение времени инъекционного введения препарата и динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки в ближайший период времени обеспечивают точность проведения экспертизы и позволяют оценить наличие либо отсутствие некротической активности препарата, а также позволяют отличить некротическое действие от аллергического влияния, которое может возникнуть за счет наличия гистаминоподобных веществ в препарате. При этом возникновение некротического эффекта через несколько минут после инъекционного ведения препарата позволяет заключить о наличии чрезмерно выраженного денатурирующего фармацевтического влияния, а бесследное исчезновение постинъекционного инфильтрата через несколько минут после инъекционного введения препарата позволяет судить об отсутствии некротической активности и о высокой безопасности препарата.

Примеры.

1. Пациентке К., 29 лет, поступившей в неврологическое отделение в связи с обострением болезни Бехтерева и хронической правосторонней пневмонии, были назначены внутримышечные инъекции по 3 мл раствора 2,5% ортофена (75 мг) 1 раз в день и по 2,5 мл водного раствора 10% цефазолина натриевой соли (250 мг) 3 раза в день. На четвертый день после начала курсового лечения данными препаратами в глубине левой ягодичной области сформировался тугой, болезненный инфильтрат, который затем через 2 дня трансформировался в постинъекционный абсцесс.

При судебно-медицинской и клинико-фармакологической экспертизе причин постинъекционного некроза было установлено, что в лечении пациентки были использованы следующие лекарственные средства: цефазолин-акос 1,0 г (ОАО "Синтез", Курган, серия №291004), раствор ортофена 2,5% для инъекций в ампулах по 3 мл (ОАО "Биохимик", Саранск, серия №80405). Анализ нормативно-технических документов, характеризующих их качество, показал, что качество примененных в клинике препаратов полностью соответствует требованиям фармакопейных статей. Однако при дополнительной экспериментальной экспертизе качества этих препаратов указанных производителей и серий, проведенной на 2-х месячных поросятах, было установлено, что после инъекционного введения под кожу живота водного раствора 10% цефазолина-акос и раствора 2,5% ортофена в объеме, достаточном для создания "лимонной корочки", фиксации времени производства инъекции и определения динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки, постинъекционное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки имело разную направленность. После инъекции раствора цефазолина-акос воспаление имело обратимый характер и "бесследно" исчезло через 27 минут, а после инъекции раствора ортофена возникшее постинъекционное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки приобрело необратимый характер, завершившийся их некрозом и формированием абсцесса. В связи с этим сделано заключение о высокой безопасности цефазолина-акос и о низкой безопасности раствора 2,5% ортофена в связи с наличием у этого препарата некротической активности и возможности провоцирования им постинъекционного некроза. Анализ состава ортофена выявил наличие в нем 20% пропиленгликоля и 4% спирта бензилового, то есть 24% спиртов, что и могло явиться причиной некротического действия препарата.

2. Пациентке П., 27 лет, поступившей в хирургическое отделение ЦРБ с диагнозом "Обострение хронического остеомиелита правой большеберцовой кости", были назначены внутривенные инъекции раствора линкомицина гидрохлорида 30% из ампул по 1 мл после разведения в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в день. После второй инъекции антибиотика возникло аллергическое осложнение в виде ангионевротического отека. Инъекции линкомицина гидрохлорида были прекращены и была назначена внутривенная инъекция 10 мл 10% раствора кальция хлорида. В процессе первого инъекционного введения раствора хлорида кальция в локтевую вену пациентка почувствовала жгучую боль в области локтевого сгиба, через 7 минут в этой области возникла область ярко-красной гиперемии с четкими границами, которая затем через несколько минут приобрела багрово-синюшное окрашивание, а через 5 дней абсцедировалась несмотря на проводимую химиотерапию гентамицином.

При судебно-медицинской и клинико-фармакологической экспертизе причин постинъекционного некроза было установлено, что в лечении пациентки были использованы следующие лекарственные средства: раствор линкомицина гидрохлорида 30% 1 мл в ампулах (ОАО "Дальхимфарм", Хабаровск, серия №260704), раствор кальция хлорида 10% для инъекций в ампулах по 10 мл (ФГУП "Мосхимфарпрепараты" им. Н.А.Семашко, Москва, серия №60105) и раствор натрия хлорида 0,9% изотонический 250 мл для инфузий (ЗАО "Rester", Ижевск, серия №981004). Анализ нормативно-технических документов, характеризующих качество препаратов этих производителей и серий, показал, что качество примененных в клинике препаратов полностью соответствует требованиям фармакопейных статей. Однако при дополнительной экспериментальной экспертизе качества этих препаратов указанных производителей и серий, проведенной на 2-месячных поросятах, было установлено, что после инъекционного введения под кожу живота водного раствора линкомицина гидрохлорида 30% 1 мл, разведенного в 250 мл раствора 0,9% натрия гидрохлорида, и раствора 10% кальция хлорида в объемах, достаточных для создания "лимонной корочки", фиксации времени производства инъекции и определения динамики постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки, постинъекционное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки имело разную направленность. После инъекции раствора линкомицина гидрохлорида и натрия гидрохлорида воспаление имело обратимый характер и "бесследно" исчезло через 20 минут, а после инъекции раствора кальция хлорида кожа в области постинъекционного инфильтрата через 6 минут покраснела, затем через несколько минут приобрела багрово-синюшное окрашивание с четкими границами, а затем через 3 дня произошло абсцедирование этой области кожи и подкожно-жировой клетчатки. В связи с этим сделано заключение о высокой безопасности препаратов линкомицина гидрохлорида и натрия хлорида, а также о том, что качество раствора кальция хлорида 10% в ампулах по 10 мл (серия №60105), произведенного ФГУП "Мосхимфармпрепараты" им. Н.А.Семашко, отвечает требованиям соответствующей фармакопейной статьи, но несмотря на это этот препарат обладает низкой безопасностью в связи с наличием у него некротической активности и возможностью провоцирован им постинъекционного некроза. Проведенный гистологический анализ срезов кожи и подкожно-жировой клетчатки из области постинъекционного воспаления экспериментальных животных подтвердил развитие кальциевого некроза клеточных и субклеточных структур этих тканей.

Таким образом, предложенный способ расширяет возможности выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о качестве лекарственных средств в виде наличия или отсутствия некротического действия.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической фармакологии и судебной медицине. Проводя экспертизу качества растворов для инъекций, их вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта "лимонной корочки", засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза. Технический результат: изобретение расширяет возможность выявления лекарственной ятрогении за счет расширения информации о качестве лекарственных средств в виде наличия или отсутствия некротического действия.

Способ экспертизы качества лекарств, включающий анализ соответствия качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей, отличающийся тем, что их дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта "лимонной корочки", засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза.