Изобретение относится к области нанотехнологии, а именно разработке водных систем, содержащих наноконтейнеры на основе каликс[4]аренов, которые могут быть использованы для солюбилизации и транспорта диагностических, косметических, фармацевтических и пестицидных препаратов. Достижения современной фармакологии связаны не только с разработкой новых препаратов, но и созданием новых лекарственных форм и технологий их получения. Многие лекарственные препараты используются в виде микроэмульсий или суспензий, т.е. в виде гетерогенных или микроразмерных систем, что может привести к закупорке капилляров - эмболии. Использование для биотранспорта систем, содержащих наноразмерные агрегаты, способные солюбилизировать (контейнировать) биопрепараты, позволяет занять оптимальную нишу между практикуемым в большинстве случаев молекулярным раствором и микроразмерными системами (микроэмульсии, суспензии). Биодоступность субстанций возрастает в несколько раз при переходе от обычных порошков к наноразмерным системам. Важное преимущество контейнированных лекарственных форм - постепенное высвобождение лекарственного вещества, содержащегося в них, что увеличивает время его действия. Кроме того, вещество, заключенное в наноконтейнеры, защищено от воздействия ферментативной деструкции ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях. Таким образом, контейнирование лекарственных препаратов позволяет с одной стороны прогнозировать пролонгирование их действия по сравнению с обычными растворами и порошками, с другой стороны - увеличение биосовместимости и проницаемости биомембран по сравнению с микроразмерными препаратами. [1. Y.Bael, and K.Kataoka. Significant enhancement of antitumor activity and bioavailability of intracellular pH-sensitive polymeric micelles by folate conjugation // Journal of Controlled Release Volume 116, Issue 2, 28 November 2006, Pages e49-e50. 2. Nishiyama N., Bae Y., Miyata K., Fukushima S. and Kataoka K. Smart polymeric micelles for gene and drug delivery // Drug Discovery Today: Technologies Volume 2, Issue 1, Spring 2005, P.21-26. 3. Glen S. Kwona and Teruo Okano. Polymeric micelles as new drug carriers // Advanced Drug Delivery Reviews Volume 21, Issue 2, 16 September 1996, Pages 107-116. 4. Yessine M.A, Couffin A.C, Roux E and Leroux J.C. Stimuli-responsive nanocontainers to improve the bioavailability of biomacromolecules and drugs //Second Quebec workshop on nanoscience and nanotechnology, Montreal, Canada, 2002. 5. Jones M C, Tewari P, Blei C, Halles K, Pochan DJ and Leroux JC. Self-assembled nanocages for hydrophilic guest molecules // J Am Chem Soc 2006; 128:14599-14605].
Для получения наноразмерных частиц, способных капсулировать активные субстраты, широко используется мицеллярная полимеризация мономеров производных акриловой кислоты [BE 808034, опубл. 1974.03.15; BE 839748, опубл. 1976.09.20; RU 2145498, опубл. 2000.02.20], а также алкилцианоакрилатов [BE 869107, опубл. 1979.01.19; FR 2504408, опубл. 1982.10.29; US 6881421, опубл. 2005.04.19]. В этом процессе трудно контролировать размер образующихся полимерных молекул, возникает необходимость удаления из системы мономеров, олигомеров и катализатора.
Биоразлагаемость циклодекстринов привлекла внимание исследователей в плане использования их модифицированных производных в качестве базового материала при получении наносферических частиц [US 5718905, опубл. 1998.02.17; FR 2681868, опубл. 1993.04.02]. Однако синтез этого класса соединений сложный и дорогостоящий.
Новый класс наносистем на основе модифицированных каликсаренов общей формулы I с размером частиц
50-500 нм, диспергированных в водной фазе и предназначенный для солюбилизации (контейнирования) активных ингредиентов, описан в ЕР 1293248, опубл. 19.03.2003 (прототип). Предложен также способ получения дисперсной коллоидной системы, включающий растворение каликсарена в органическом растворителе, объединение этой органической фазы с водной фазой в определенном объемном соотношении и интенсивное перемешивание. При этом хотя бы одна фаза содержит ПАВ. Активный субстрат может находиться в органической или водной фазе.
Следует отметить, что предложенные каликсарены не растворимы в воде, достаточно сложны по структуре и, следовательно, не прост метод их синтеза. Кроме того, способ получения коллоидной системы включает применение ПАВ, стадию растворения каликсарена в органическом растворителе, применение которых для биологических целей нежелательно, а также приводит к удорожанию продукции.
Создание новых наносистем на основе нетоксичных и доступных (т.е. промышленных) соединений, которые могут найти применение для различных медицинских, биологических, ветеринарных, косметических и диагностических целей является на сегодняшний день актуальной задачей.
Изобретение относится к новым водным системам, включающим наноконтейнеры, образованные полиоксиэтилированными каликс[4]аренами общей формулы II:
где R = трет-бутил, изо-нонил
n=4, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 20;
в концентрационном интервале 1·10-6-1·10-1 моль/л.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в способности полиоксиэтилированных каликс[4]аренов образовывать наноконтейнеры в водной среде, обладающие свойством солюбилизировать активные ингредиенты.
Технический результат достигается заявляемой системой, образованной полиоксиэтилированными каликсаренами формулы II при их смешивании с водой при концентрации каликсаренов 1·10-6-1·10-1 моль/л. При добавлении к образовавшейся супрамолекулярной наносистеме активных ингредиентов происходит их солюбилизация (контейнирование).
Полиоксиэтилированные каликс[4]арены формулы II, описанные ранее [US 40332514, опубл. 1977.06.28; US 4259464, опубл. 1981.03.31], получали известным способом - циклической тетрамеризацией пара-замещенных трет-бутил- или изо-нонилфенолов в ксилоле с последующей анионной полимеризацией окиси этилена. Продукты реакции нейтрализовали фосфорной кислотой, отфильтровывали от выпавших солей, растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Полученные соединения охарактеризовывали методом гель-проникающей хроматографии и гидроксильными числами, определенными по ГОСТ 25261-82. Использовали п-третбутилфенол (ТУ 2425-438-05742686-99) производства ЗАО "Стерлитамакский НХЗ" и нонилфенол (ТУ 38.602-09-20-91) производства ОАО "Нижнекамскнефтехим". Образование наноконтейнеров в водной системе, их размер и полидисперсность определяли методами тензиометрии, динамического светорассеяния, атомно-силовой микроскопии [А.И.Гусев. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии, Физматлит, 2005, 416 с.; Binnig G., Quate C.F., Gerber H. Atomic force microscope, Phys. Rev. Lett., 1986. V.56, №9, P.930; В.И.Баранова, Е.Е.Бибик, H.М.Кожевников, И.С.Лавров, В.А.Малов, Практикум по коллоидной химии, М.: Высшая школа, 1983. 215 с.; Norman A.Mazer, George В.Benedek, Martin С.Carey, J. Phys. Chem.; 1976; 80(10); 1075-1085].
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения
Пример 1. Получение системы, содержащей супромолекулярные каликсареновые наноконтейнеры
Растворяют 12,2 г (0,005 моль) каликсарена формулы II, где n=8, R = изононил, в 50 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Получают систему с концентрацией каликсарена 0,1 моль/л. Образование наноразмерных агрегатов подтверждают методами тензиометрии и динамического светорассеивания. Образующаяся система, содержащая супрамолекулярные наноконтейнеры, стабильна в течение длительного времени (не менее 12 месяцев), так как контролирование ее в течение этого срока методом динамического светорассеяния дает воспроизводимые результаты (радиус, полидисперсность). Системы с более низкими концентрациями вышеназванного каликсарена (С=1×10-4; 2,7×10-4 моль/л, см. табл.1), получают:
а) разбавлением 0,1 моль/л раствора до необходимых концентраций
б) растворением соответствующей навески в дистиллированной воде без перемешивания или при легком встряхивании в течение 1-5 мин при комнатной температуре.
Повышение температуры приводит к сокращению времени образования наносистемы.
Системы с другими каликсаренами формулы II получают аналогично примеру 1.
Результаты по образованию систем на основе различных каликсаренов, взятых при различных концентрациях, приведены в таблице 1.
Данные таблицы 1 показывают, что в диапазоне концентраций 0.000001-0.1 моль/л каликс[4]аренов общей формулы II образуются наноконтейнеры с радиусом 4-200 нм и полидисперсностью 0.21-0.75.
Пример 2. Определение устойчивости системы, содержащей супрамолекулярные каликсареновые наноконтейнеры.
Систему, полученную по примеру 1, подвергают стерилизации в автоклаве при 110°С в течение 15 мин. Средний размер частиц остается в наноразмерном диапазоне. При замораживании системы размер частиц также сохраняется.
Данные по солюбилизации активных ингредиентов приведены в таблице 2.
Пример 3. Солюбилизация лекарственных препаратов.
К водной системе, полученной по примеру 1, добавляют 0.03-0.07 моль/л лекарственного препарата (анальгин, стрептоцид, димефосфон). Средний размер частиц сохраняется в наноразмерном диапазоне. Степень солюбилизации для водонерастворимых препаратов (например, стрептоцид) определяют визуально, по переходу от гетерофазной системы к прозрачному водному раствору. В случае водорастворимых препаратов (глюконат кальция, ксимедон, анальгин) количественный и качественный уровень солюбилизации определяют по изменению спектральных характеристик (UV-vis, ИК-, ЯМР-спектроскопия).
Пример 4. Солюбилизация фосфорорганических пестицидов и продуктов их разложения.
К водной системе, полученной по примеру 1, добавляют при перемешивании 0.01-0.08 моль/л пестицидов или их аналогов и продуктов разложения (метафос, армин, п-нитрофенол). Средний размер частиц сохраняется в наноразмерном диапазоне.
Пример 5. Солюбилизация аминокислот.
К водной системе, полученной по примеру 1, добавляют 0.001-0.085 моль/л аминокислоты. Средний размер частиц сохраняется в наноразмерном диапазоне.
Пример 6. Солюбилизация красителей.
К супрамолекулярной системе, полученной по примеру 1, добавляют 0.02-0.03 моль/л индикатора или красителя (метиловый-оранжевый, метиленовый-голубой). Средний размер частиц сохраняется в наноразмерном диапазоне.
Полученная водная система, содержащая наноконтейнеры и солюбилизированный краситель, анализируется методом UV-vis спектроскопии, позволяющим оценить смещение полосы поглощения красителя в составе наноконтейнера по сравнению с водным раствором. Такая же процедура применяется для соединений, содержащих ионогенные группы, в частности, п-нитрофенол. Величина смещения полосы поглощения коррелирует с константами связывания соединений и соответствует 10-95% связыванию препаратов в наноконтейнерах.
Из данных таблицы 2 видно, что при солюбилизации активного ингредиента радиус наноконтейнеров изменяется незначительно и остается в наноразмерном диапазоне - 4-210 нм.
Используемые каликс[4]арены общей формулы II, на основе которых создана заявляемая водная система, прошли биологические испытания на острую (неспецифическую) токсичность, раздражающее и кожно-резорбтивное действие. В опытах на белых беспородных мышах в условиях внутрибрюшинного и перорального способов введения было установлено, что уровень острой токсичности оксиэтилированных каликс[4]аренов соответствует категориям «относительно безвредных» (VI класс токсичности) [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (Справочник). - М.: Медицина, - 1977. - С.196-197].
По результатам острых опытов на лабораторной партеногенетической культуре дафний (Daphnia magna Straus) изученные оксиэтилированные каликс[4]арены соответствуют категории «практически не токсичных» или безопасных веществ [Graslund S., Bengtsson В.Е. Chemicals, and biological products used in south-east Asian shrimp farming, and their potential impact on the environment // Sci. Total. Environ. - 2001. - V. 280, No. 1-3. - P.93-131].
По уровню раздражающего (ирритантного) эффекта на слизистую оболочку глаз кролика и кожу мышей изученные оксиэтилированные каликс[4]арены относятся к категориям «безопасных»; кожно-резорбтивных (системных) эффектов не отмечено [Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1978, 184 с.].
Преимущества предлагаемого технического решения:
- использование дешевых, нетоксичных, водорастворимых полиоксиэтилированных каликс[4]аренов, синтезируемых из промышленных соединений;
- простой способ получения системы, не требующий использования органических растворителей и ПАВ, так как полиоксиэтилированные каликс[4]арены обладают высокими поверхностно-активными свойствами и хорошо растворимы в воде;
- система, содержащая наноконтейнеры, представляет собой гомогенную наносистему, в отличие от суспензированных двухфазных систем в прототипе, что позволяет предотвращать закупорку капилляров и увеличивает биосовместимость контейнированных лекарственных средств.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
КОСМЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ МОЛЕКУЛ КАЛИКСАРЕНА | 2009 |
|
RU2493818C2 |
СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ РЕАГЕНТА, ПОЛИМЕР, ЭЛЕКТРОДНАЯ ОСНОВА, ЭЛЕКТРОД И КАЛИКСАРЕН | 1994 |
|
RU2133463C1 |
ПРОИЗВОДНОЕ ТЕТРАДОДЕЦИЛОКСИФЕНИЛКАЛИКС[4]АРЕНА ДЛЯ СОРБЦИИ АЗО-КРАСИТЕЛЕЙ ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ | 2010 |
|
RU2428411C1 |
ГИДРИРОВАННЫЕ ПОЛИМЕРЫ С РАДИАЛЬНОЙ СТРУКТУРОЙ, ИМЕЮЩИЕ ЯДРО НА ОСНОВЕ КАЛИКСАРЕНОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СМАЗОЧНЫХ КОМПОЗИЦИЯХ | 2015 |
|
RU2672421C2 |
РЕАГЕНТ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ КАТИОНОВ МЕТАЛЛОВ НА ОСНОВЕ ИЗОХИНОЛИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2016 |
|
RU2668134C2 |
Металлические соединения каликсаренов, содержащие их моющие составы и их применение в составах смазочных масел | 2016 |
|
RU2719473C2 |
КОМПОЗИЦИЯ КАЛИКС[4]АРЕНОВ ДЛЯ СОРБЦИИ АЗО-КРАСИТЕЛЕЙ ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ | 2012 |
|
RU2489205C1 |
СПОСОБ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ И СЕРЕБРА | 2008 |
|
RU2389812C2 |
ФОСФИНСОДЕРЖАЩИЕ КАЛИКСАРЕНОВЫЕ ЛИГАНДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2646763C1 |
НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ СИЛИБИНИНА И ДРУГИХ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2015 |
|
RU2726193C2 |
Изобретение относится к области нанотехнологии, а именно к водной системе, содержащей супрамолекулярные каликсареновые наноконтейнеры для солюбилизации активных ингредиентов. При этом в качестве каликсаренов используют соединения общей формулы
,
где R = трет-бутил, изо-нонил, n=4, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 20, при концентрации указанных каликсаренов 1·10-6-1·10-1 моль/л. Кроме того, изобретение относится к способу получения предлагаемой водной системы, включающему смешение каликсаренов с водой при концентрации 1·10-6-1·10-1 моль/л, при комнатной температуре. Заявляемая водная система с размером наноконтейнеров от 4 до 195 нм способна солюбилизировать активные ингредиенты - лекарственные препараты, аминокислоты, красители и пестициды. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
1. Водная система, содержащая супрамолекулярные каликсареновые наноконтейнеры для солюбилизации активных ингредиентов, отличающаяся тем, что в качестве каликсаренов используют соединения общей формулы
где R = трет-бутил, изо-нонил, n=4, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 20, при концентрации указанных каликсаренов 1·10-6-1·10-1 моль/л.
2. Водная система по п.1, отличающаяся тем, что супрамолекулярные наноконтейнеры имеют размер от 4 до 195 нм.
3. Водная система по п.1, где в качестве активных ингредиентов используют лекарственные препараты, аминокислоты, красители, пестициды.
4. Способ получения водной системы, содержащей супрамолекулярные каликсареновые наноконтейнеры, где в качестве каликсаренов используют соединения общей формулы
где R = трет-бутил, изо-нонил,
n=4, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 20,
включающий смешивание указанных каликсаренов с водой в концентрации 1·10-6-1·10-1 моль/л при комнатной температуре.
Способ получения швейной нити | 1984 |
|
SU1293248A1 |
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
Антипин И.С | |||
Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных рецепторов на базе каликсареновой платформы | |||
Разборный с внутренней печью кипятильник | 1922 |
|
SU9A1 |
Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
- М.: Информ-Знание | |||
Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
Мустафина А.Р | |||
и др | |||
Солюбилизация, кислотные и рецепторные |
Авторы
Даты
2009-07-27—Публикация
2007-12-27—Подача