СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛАРГИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ КРОНА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/06 A61K38/08 A61K31/4164 A61K31/19 

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической гастроэнтерологии, и касается комплексного лечения болезни Крона.

Постоянный интерес к болезни Крона (БК) обусловлен, прежде всего, тем, что, несмотря на многолетнюю историю изучения, этиология заболевания остается неизвестной: достаточно хорошо изучена эпидемиология, клиника, диагностика, патогенетическая и симптоматическая терапия БК, однако информация в доступной литературе часто носит противоречивый характер. Распространенность БК в различных регионах мира имеет широкие колебания от 10 до 150 случаев на 100 тысяч населения [Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. - Тверь, 2002, с.11-12]. Заболеваемость БК прогрессивно увеличивается. Ежегодно регистрируется от 5 до 10 новых случаев заболевания на 100 тысяч населения [Яблокова Е.А., Горелов А.В., Ратникова М.А. Воспалительные заболевания кишечника. - Москва, 2006, с.20-30].

Эпидемиологические исследования ВЗК в России (в разных регионах) свидетельствуют о более низкой частоте в сравнении с показателями Центральной Европы: распространенность БК 2,3-4,0 на 100 тысяч населения; заболеваемость БК 0,3-0,6 на 100 тысяч населения. Среди городского населения заболеваемость в 2-3 раза выше в сравнении с жителями провинции. Достоверных различий между заболеваемостью среди мужчин и женщин не выявлено. Ситуация отличается крайне негативными тенденциями: неудовлетворительная, поздняя диагностика (что объясняет низкие показатели в сравнении с Европой) и, как следствие, преобладание тяжелых форм заболевания, высокая летальность [Belousova E. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia, Falk Symposium 2006, 31]. Относительно молодой возраст заболевших, занятость их общественно-полезным трудом, продолжительное пребывание в стационаре, необходимость длительного амбулаторного наблюдения - все это делает заболевание одним из самых дорогостоящих в клинике внутренних болезней и свидетельствует о значительном ущербе, наносимом БК производственной сфере Дальнего Востока и недостаточно эффективной терапии.

Современное лечение БК патогенетическое и, к сожалению, далеко не всегда влияет на процесс течения заболевания. В наилучшем случае только у 50% пациентов удается поддерживать ремиссию. В процессе лечения отсутствие морфологической активности наблюдается менее чем в 50% случаев. Новые подходы в лечении необходимы и нуждаются в серьезных клинических исследованиях по всем возможным направлениям и аспектам [Brian G. Feagan, M, Altering the Natural History of Crohn's Disease: How Much Progress Are We Making? Medscape 2006]. Весь курс лечения подразделяется на стадии интенсивной и поддерживающей терапии.

Принцип введения медикаментозных средств основывается на применении базисных (основных) препаратов по «step-up» схеме и дополнительных (вспомогательных) медикаментозных средств. При БК к базисным средствам относятся: стероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты, биологические агенты и иммунодепрессанты [Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD, Falk Symposium, 2006, 21]. С 2003 года в западной литературе стали приводиться сведения о роли мю-рецепторов в течении воспалительных заболеваний кишечника. Статьи, касающиеся роли µ-рецепторов в патогенезе ВЗК человека, публикуются с 2005 года. Аналогом-прототипом является работа зарубежных исследователей, использовавших в своих наработках селективные синтетические лиганды (DALDA, DAMGO), которые обладают активностью в отношении µ-рецепторов. Была оценена экспрессия µ-рецепторов в слизистой оболочке толстого, тонкого кишечника и периферической крови для контрольной группы и группы пациентов с БК. Протестирован потенциальный противовоспалительный эффект лиганда DALDA [Colombel J., Pierre Desreumaux et al. µ-opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation. Gut 2005, 10]. Результаты исследования позволили сделать ряд перспективных выводов о целесообразности дальнейшего изучения и использования синтетических лигандов в комплексной терапии болезни Крона. К сожалению, в проводимых работах не был учтен ряд факторов, позволяющих полностью исключить дополнительное влияние на описанные механизмы: группы пациентов получали разрозненные схемы терапии, контрольная группа включала пациентов с органическими заболеваниями ЖКТ, забор производился при хирургическом вмешательстве с использованием в премедикации морфина. Остался открытым вопрос, почему не работают защитные механизмы эндогенной опиоидной системы при ВЗК, какие дозы и как долго можно использовать препарат, не опасаясь побочных эффектов, в состоянии ли DALDA в терапевтических дозах проникать через гематоэнцефалический барьер. Для изучения данного вопроса нами было запланировано использование отечественного лиганда опиатных рецепторов - даларгина, который обладает способностью взаимодействовать с периферическими опиатными рецепторами. Следует иметь в виду, что даларгин оказывает цитопротективное действие и регулирует процессы репаративной регенерации в слизистой оболочке тонкого кишечника [Tegeder I, Geisslinger G. Opioids as modulators of cell death and survival - unraveling mechanisms and revealing new indications. Pharmacol Rev 2004; 56(3): 351-69]. Наряду со способностью стимулировать синтез ДНК даларгин обладает выраженной антиоксидантной активностью. Представляет интерес, как антиоксидантные свойства даларгина коррелируют со способностью оказывать влияние на нарушения тканевого гомеостаза при БК [David Philippe et al. Anti-inflammatory properties of the µ-opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation. The Journal of Clinical Investigation 2003, Volume 111/Number 9].

В доступной нам литературе мы не встретили сведений о применении даларгина при лечении болезни Крона, влиянии его на течение патологического процесса в тонком кишечнике и данных о способах введения, дозах и схемах применения препарата при воспалительных заболеваниях кишечника. Отсутствует информация, касающаяся отдаленных результатов использования препарата при воспалительных заболеваниях кишечника.

Задачей изобретения является повышение качества комплексной терапии болезни Крона. Технический результат даст увеличение продолжительности ремиссии, поможет преодолеть недостатки стандартных схем лечения.

Технический результат достигается за счет включения в схему лечения лиганда опиатных рецепторов - даларгина. Лиганд влияет на повышенную экспрессию µ-рецепторов в слизистой оболочке толстого и тонкого кишечника у пациентов с БК. Выраженная экспрессия µ-рецепторов наблюдается в собственной пластинке слизистой оболочки, интрамуральных нервных сплетениях тонкого и толстого кишечника и CD⁴⁺ и CD⁸⁺ Т-лимфоцитах периферической крови у пациентов с БК. Этот процесс в слизистой оболочке усиливают воспалительные цитокины (INF-γ, TNF-α, IL-1β), и, наоборот, в Т-лимфоцитах подавляли ингибиторы NF-kB [Colombel J., Pierre Desreumaux et al. µ-opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation. Gut 2005, 10]. Все это способствует тому, что взаимодействуя с периферическими опиатными рецепторами, даларгин стимулирует процессы пролиферации и репарации в поврежденной кишечной стенке.

С практической точки технический результат был достигнут в результате лечения 20 пациентов с впервые установленным диагнозом «Болезнь Крона» с поражением терминального отдела подвздошной кишки, среднетяжелого течения, умеренной степени активности по Best. Все случаи были подтверждены клинико-лабораторными методами и гистологической верификацией. В объеме комплексной терапии 10 пациентов (группа №1) получали салофальк (месалазин) в суточной дозе 3 грамма per os (12 месяцев), даларгин в суточной дозе 2 мг внутримышечно (20 дней) и метронидазол внутривенно в суточной дозе 1000 мг (5 дней). В группу сравнения вошли 10 пациентов (группа №2), получавших салофальк в суточной дозе 3 грамма per os (12 месяцев) и метронидазол внутривенно в суточной дозе 1000 мг (5 дней).

Обе группы были стандартизированы по возрасту и полу. В разработку были включены только больные со среднетяжелым течением. Степень тяжести пациентов оценивалась субъективно, исходя из клинических проявлений заболевания, и объективно, учитывая инструментальные и лабораторные показатели. Кроме этого, для объективизации использовался индекс активности BEST и вопросники SF-36, IBDQ (образец прилагается).

В программной оболочке Excel была составлена база данных, содержащая клинические и лабораторные показатели по всем пациентам. Далее в сравниваемых группах определялись средние величины и их ошибки. Показатель достоверности различия (p) находили с помощью метода Стьюдента, считая различия достоверными при р<0,05. Опасных побочных эффектов при использовании даларгина в дозировке 2 мг в сутки не выявлено. Полученные данные приведены в таблице №1. Результаты исследования, приведенные в таблице №1, показывают, что продолжительность таких симптомов, как учащение стула, лихорадка, боли в животе в сравниваемых группах достоверно отличались. В то же время, в группе пациентов, получавших в составе комплексной терапии даларгин, продолжительность астенического синдрома достоверно не отличалась в сравнении с группами пациентов, получавших только комплексную терапию. Снижение концентрации реактивных белков плазмы крови в группе, получавшей даларгин, была достоверно выше, чем в группе без даларгина. Индекс активности BEST и гистологический индекс при анализе через 8 недель лечения был ниже в группе, получавшей даларгин. Анализируя психическое и физическое здоровье по опроснику SF-36, мы выявили достоверные различия в сравниваемых группах. Продолжительность койко-дня в группе пациентов, получавших комплексную терапию с даларгином, была достоверно меньше, чем в группе пациентов, получавших только комплексную терапию. Резюме: полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный нами метод с использованием даларгина имеет преимущества по сравнению со стандартной методикой.

1. Улучшается клиническое течение заболевания.

2. Сокращается длительность пребывания в стационаре.

3. Повышается качество жизни пациентов.

4. Снижается время нахождения на листке нетрудоспособности.

Результаты исследования позволили сделать ряд перспективных выводов о целесообразности дальнейшего изучения и использования синтетических лигандов в комплексной терапии болезни Крона.

Клинический пример №1.

Пациентка Горлова Г. С., 38 лет. В мае 2006 года госпитализирована в ОТО с лихорадкой неясного генеза, отмечавшейся на протяжении 2-х месяцев до госпитализации. В отделении проведено полное лабораторно-инструментальное обследование, исключившее онкопатологию, инфекционные и системные заболевания. 18.06.06 была выполнена диагностическая лапароскопия: выявлено сегментарное поражение тонкого кишечника. Установлен диагноз: Болезнь Крона, тонкокишечная форма, средней степени тяжести, обострение. С этого времени начата терапия салофальком per os 3 г в день, метрогил внутривенно 1000 мг в сутки в сочетании с даларгином внутримышечно 2 мг в сутки; отмечалась положительная динамика: нормализовалась температура тела, уменьшился болевой синдром в животе. Амбулаторно через 2 недели даларгин был полностью отменен, рецидива заболевания не отмечалось. При контрольном обследовании через 8 недель клинико-лабораторная ремиссия, гистологический индекс активности минимальный. Терапия сальфальком (2 г в день) проводится по настоящее время. Пациентка выписана с закрытым листком нетрудоспособности.

Клинический пример №2.

Пациентка Никитина А.С., 45 лет. Считает себя больной с 16 апреля 2006 г., когда после съеденной недоброкачественной пищи появились рвота, боли в эпигастрии, жидкий стул 2 раза в сутки, без патологических примесей, не лечилась. 17 апреля 2006 г. стала отмечать ухудшение в виде учащения диспепсического синдрома, обратилась к участковому терапевту. Лечилась по поводу острого гастрита. После назначения лечения улучшений не наступило, в связи с этим была направлена на лечение и дообследование в стационар хирургического отделения ДКБ. На стационарном лечении находилась с 20 апреля по 02 мая 2006 года по поводу подозрения на острый аппендицит. Проводилась диагностическая лапароскопия и дренирование брюшной полости. Получала лечение в виде метронидазола 1,5 г/сут и салофалька 1,5 г/сут по поводу подозрения на болезнь Крона. Протокола лапароскопии в выписке нет. На фоне проводимой терапии с 5 мая стала отмечать повышение температуры тела в вечерние часы. Обратилась к гинекологу, проведено УЗИ матки и придатков - без патологии. 12 мая направлена на осмотр после операции к хирургу, который рекомендовал обратиться к гастроэнтерологу, выписал к труду. Продолжалась субфебрильная температура и боли в животе, поэтому 18 мая больная обратилась на консультацию в гастроэнтерологу, который направил в ОТО ДКБ (в плановом порядке). Госпитализирована для верификации диагноза и поведения рентгенологического обследования и ФКС в ОТО ДКБ. После выполнения лабораторно-инструментального скрининга по ЖКТ и гистологического исследования пациентки выставлен диагноз: Болезнь Крона с преимущественным поражением терминального отдела подвздошной кишки, средней степени тяжести, умеренной степени активности (по Best). Начата терапия салофальком per os 3 г в день, метрогил внутривенно 1000 мг в сутки в сочетании с даларгином внутримышечно 2 мг в сутки, отмечалась положительная динамика: нормализовалась температура тела, уменьшился болевой синдром в животе. Амбулаторно через 2 недели даларгин был полностью отменен, рецидива заболевания не отмечалось. При контрольном обследовании через 8 недель клинико-лабораторная ремиссия, гистологический индекс активности минимальный. Терапия салофальком (2 г в день) проводится по настоящее время. Пациентка выписана с закрытым листком нетрудоспособности.

Клинический пример №3.

Пациентка Шишова А.С., 29 лет, 23.01.07 госпитализирована экстренно в хирургическое отделение ДКБ с учетом болевого синдрома в правой подвздошной области. 23.01.07 произведена диагностическая лапароскопия, выставлен диагноз: Болезнь Крона с поражением подвздошной кишки. Вторичный мезаденит. Дренирована брюшная полость. Проводилась консервативная терапия (метрогил в/в, трамал, салофальк 1,5 г/день) сохранялся болевой синдром и послабление стула. Для дальнейшего лечения 25.01.07 больная переведена в ОТО ДКБ. В терапевтическом отделении доза салофалька увеличена до 3 г/сут, назначен даларгин внутримышечно по 2 мг в сутки. Через 1,5 недели на фоне купирования болевого синдрома и восстановления стула проведены контрольные анализы. Установлена полная клинико-лабораторная ремиссия. На этот момент температура тела в течение 4-х суток к вечеру до 37,4°С обусловлена ОРВИ. Проведенная рентгенография придаточных пазух показала наличие воспалительных изменений. Пациентка переведена в удовлетворительном состоянии в ЛОР-отделение для дальнейшего лечения синусита. При контрольном обследовании через 8 недель клинико-лабораторная ремиссия, гистологический индекс активности минимальный. Терапия салофальком (1,5 г в день) проводится по настоящее время. Пациентка выписана с закрытым листком нетрудоспособности.

Сравнительная характеристика эффективности комплексной терапии болезни Крона

Таблица №1 Симптом/показатель Группа №2 (n=10) Группа №1 (n=10) Учащение стула (продолжительность в днях) 6,73±0,25 4,58±0,27 p<0,05 Боль в животе (продолжительность в днях) 5,37±0,17 6,9±0,35 p<0,05 Астено-вегетативный синдром (продолжительность в днях) 9,7±0,33 10,4±0,32 p>0,05 Лихорадка (продолжительность в днях) 9,06±0,19 7,37±0,17 p<0,05 Повышенный уровень реактивных белков плазмы крови (СРВ, гамма-фракция) (продолжительность в днях) 11,42±0,25 8,95±0,27 p<0,05 Индекс активности по Best (на 8 недели терапии при начальном значении >220) 180-190 150 и < Физическое здоровье по SF-36 30±0,28 34,7±0,9 p<0,05 Психическое здоровье по SF-36 33,9±0,2 41,4±0,3 p<0,05 Койко-день 15,4±0,45 12,48±0,43 p<0,05 Гистологическая степень активности (через 8 недель от начала терапии) Умеренная в 100% случаев Минимальная в 74% случаев p<0,05 Примечание: p<0,05 отражает степень достоверности при сравнении группы 1 с группой 2

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической гастроэнтерологии, и касается комплексного лечения болезни Крона путем введения даларгина. Для этого в активной стадии болезни дополнительно в комплексную терапию включают внутримышечное введение даларгина в дозе 1 мг. Введение осуществляют 2 раза в день. Продолжительность курса 20 дней. Повторно лечение осуществляют через 3 месяца. Способ обеспечивает стимуляцию процессов пролиферации и репарации в кишечной стенке, улучшение морфологической картины через 8 недель после начала терапии, а также уменьшение числа рецидивов и увеличение продолжительности ремиссии заболевания. 1 табл.

Способ лечения болезни Крона, состоящий в использовании в качестве дополнения к комплексной терапии даларгина, отличающийся тем, что в активной стадии болезни вводят даларгин внутримышечно по 1 мг 2 раза в день в течение 20 дней с повторным курсом через 3 месяца, что позволяет достигнуть более раннего клинического эффекта, значительно улучшить морфологическую картину (до 74% случаев) через 8 недель после начала терапии.