СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/505 A61K9/48 

Описание патента на изобретение RU2363469C2

При использовании капсул лекарственное вещество защищено от воздействия внешней среды, действия желудочно-кишечного тракта, исключается возможность попадания его в дыхательные пути. Капсулы удобны в применении, легко проглатываются. Кроме того, регулируя состав оболочки капсулы, можно пролонгировать действие лекарственного вещества. В ряде случаев пероральное введение некоторых лекарственных веществ с помощью капсул является наиболее предпочтительным. К таким веществам относится тонкодисперсные, "пылящие" субстанции, например β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил - название присвоено по постановлению номенклатурной комиссии Фармакологического государственного комитета МЗ РФ от 14.03.94 г.).

Известно, что β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил) обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действием (патент РФ №№1801253, 1833546, 2007998).

Однако это вещество представляет собой высокодисперсную субстанцию и относится к разряду "пылящих", поэтому применять его перорально крайне затруднительно. Кроме того, оно обладает горьким вкусом и выраженным раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Для бетамецила также нежелательно гранулирование и таблетирование, поскольку при варианте влажного гранулирования необходима обработка порошка увлажняющими агентами с последующей протиркой влажной массы в грануляторе и сушкой полученных гранул, что, в свою очередь, может привести к переходу данной кристаллической структуры в другую полиморфную форму. Метод же прямого таблетирования и капсулирования бетамецила невозможен в силу низких значений сыпучести, насыпной массы и объемной плотности, и, кроме того, порошок сильно электризуется. Все это свидетельствует о необходимости использования вспомогательных веществ для получения капсулированной лекарственной формы. Такими вспомогательными веществами традиционно служат вещества, которые по функциональному назначению являются разбавителями, разрыхлителями и скользящими веществами, разрешенными к медицинскому применению: лактоза, сахароза, мука, тальк, крахмал кукурузный или картофельный, фосфат кальция однозамещенный и т.д.

В основу изобретения положена задача создать такой состав для капсул, который был бы удобен для капсулирования и обладал бы высокой биологической доступностью действующего вещества - 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, а также сохранял бы физико-химические и технологические свойства каждого из выбранных вспомогательных веществ, обеспечивая сыпучесть массы состава.

Эта задача решается тем, что предлагается такой состав для капсул, содержащий тальк, стеарат кальция, сахарозу, который согласно изобретению включает также 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридимин β-форму при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 9,30-19,95

Тальк - 3,00

Стеарат кальция - 1,00

Сахароза - 82,05-86,70.

В зависимости от желаемой дозы лекарственного вещества можно получать капсульные смеси для различных объемов капсул. Для этого нужно варьировать количеством компонентов при сохранении их выбранного соотношения между собой.

В указанной композиции сахароза, тальк и стеарат кальция устраняют эффект электризации бетамецила. Стеарат кальция и тальк уменьшают внутреннее трение между частицами композиции и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования.

Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения.

Скорость растворения 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, заключенного в капсулы указанного состава, определяют в приборе "Вращающаяся корзинка" по известной методике (Государственная фармакопея СССР, XI издания (выпуск 2), Внешторгиздат, 1991 г., стр.159). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 80 об/мин, объем среды растворения - 250 мл, температура среды - 37°С.

Содержание 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в растворе определяют спектрофотометрическим методом по оптической плотности раствора при длине волны 260 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

В результате было установлено, что уже через 25 мин происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду (97,12%). После 30-минутного исследования происходит уменьшение оптической плотности раствора, что указывает на отсутствие накопления количества лекарственного вещества. Таким образом, предлагаемый состав обеспечивает высокую биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы.

Определяют также биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и предлагаемого состава "in vivo".

Исследование проводили на крысах-самцах, массой 120 г. Животных разбивали на 2 группы по 4 штуке в каждой группе, 1-й группе животных вводили состав из расчета 200 мг/кг в расчете на бетамецил. 2-й группе животных - контрольной - вводили бетамецил без вспомогательных веществ.

За 12 ч до начала опыта крыс лишали пищи.

Бетамецил и его капсульную смесь вводят в виде водной суспензии в 1 мл растворителя с помощью шприца и зонда в пищевод. Через 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 ч проводили забор крови наркотизированных, декапитированных животных. В сыворотке крови после центрифугирования определяли содержание бетамецила хроматоспектрофотометрическим методом (метод Аксамитиной И.А.).

Для этого пробу сыворотки крови наносили на бумагу, хроматографировали в системе н-бутанол-уксусная кислота - вода при их соотношении 4:1:1 в течение 14 ч. По окончании хроматографирования и высушивания бумаги проводили элюирование проб с бумаги 4 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в бюксе в термостате при 37°С. В элюате проводят измерение оптической плотности растворов при длинах волн 260 и 280 нм с дальнейшим расчетом концентраций по вышеуказанной методике.

В результате было установлено, что при введении капсульной смеси бетамецила его концентрация через 0,5 ч в крови была выше по сравнению с чистой субстанцией в 1,3 раза. Через 1 ч - в 1,29, в другие интервалы времени достоверных различий в концентрациях не наблюдалось. Через 4 ч в крови были обнаружены следы бетамецила. Время достижения максимальных концентраций сравниваемых форм было одинаковым и составляло 30 мин.

Максимальная концентрация бетамецила после введения чистой субстанции составляет 140,0±6,75 мкг/мл, а после введения капсульной смеси - 182,7±5,40 мкг/мл.

В результате проведенных исследований было выявлено, что величина максимальной концентрации 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в крови и степень ее биологической доступности в составе капсульной смеси значительно выше, чем при применении одной субстанции.

Выбранные вспомогательные компоненты состава и их количества обеспечивают необходимые технологические характеристики состава: сыпучесть, насыпную массу, объемную плотность при обеспечении максимальной биодоступности действующего вещества. Предлагаемый капсульный состав имеет следующие технологические характеристики:

Сыпучесть состава - 3,0-3,6 г/с

Насыпная масса - 0,61-0,63 г/см3

Объемная плотность - 0,84-0,88 г/см3.

Таким образом, предлагаемый капсульный состав, содержащий 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, обеспечивает высокие технологические характеристики лекарственного вещества, а также его биологическую доступность. Последняя даже превышает значение биологической доступности чистой модификации.

Капсульный состав имеет достаточную сыпучесть, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.

Масса предлагаемого состава полностью заполняет капсулы выбранного объема, в частности 0,50 см3, исключая тем самым явление "флотации", возникающее вследствие свободного воздушного пространства в капсулах. Это является достаточно важным фактором, так как в противном случае происходит уменьшение площади контакта лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте, что, в свою очередь, вызывает замедление скорости растворения лекарственного вещества и, как следствие, снижение биодоступности лекарственной формы.

При необходимости использования состава с большим или меньшим содержанием 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы соответственно необходимо использовать капсулы большего или меньшего объема. Для этого нужно лишь изменить количества выбранных компонентов, сохраняя их указанное соотношение.

Способ получения предлагаемого состава для капсул, содержащего 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, прост в технологическом исполнении и осуществляется следующим образом.

Приготавливают желатиновую массу. Ее приготовление осуществляют традиционным способом, а именно, после предварительного набухания желатина при комнатной температуре его нагревают до полного растворения. Затем полученную желатиновую массу формуют в желатиновые оболочки методом погружения, вакуумируют и термостатируют.

Состав для капсул получают путем смешивания 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и сахарозы в выбранных количествах в круглодонной колбе в течение 10-15 мин с последующим "опудриванием" скользящими веществами (тальк, стеарат кальция), например в смесителе типа "турбула".

После этого твердые желатиновые капсулы наполняют полученным составом с помощью капсульных машин и закрывают крышками.

Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие конкретные примеры.

Пример 1

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,04

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3728.

Для этого смешивают 0,04 г 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму и 0,3728 г сахарозы в круглодонной колбе в течение 10 мин. Полученную смесь опудривают смесью 0,0129 г талька и 0,0043 г стеарата кальция в "турбуле".

Полученный состав имеет сыпучесть 3,6 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,86 г/см3.

Пример 2

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,05

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3628.

Смесь готовят, как указано в примере 1.

Полученный состав имеет сыпучесть 3,39 г/с, насыпную массу 0,61 г/см3 объемную плотность 0,86 г/см3.

Пример 3

Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,06

Тальк - 0,0129

Стеарат кальция - 0,0043

Сахароза - 0,3528.

Смесь готовят, как в примере 1.

Полученный состав имеет сыпучесть 3,0 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,84 г/см3.

Похожие патенты RU2363469C2

название год авторы номер документа
СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ 1996
  • Леонидов Н.Б.
  • Селезенев Н.Г.
  • Пахомова М.В.
RU2145846C1
СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ 1996
  • Леонидов Н.Б.
  • Селезенев Н.Г.
RU2145847C1
СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ 1996
  • Леонидов Николай Борисович
  • Селезенев Николай Георгиевич
RU2363452C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ КАПСУЛ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И ИНТЕРФЕРОНОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2010
  • Иванов Сергей Викторович
  • Бубело Владимир Дмитриевич
  • Гуров Вячеслав Алексеевич
  • Смирнова Елена Николаевна
  • Азизов Олег Валерьевич
  • Некрасов Юрий Иванович
  • Спицына Людмила Евгеньевна
RU2446803C1
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 5-ФТОР-1-(ТЕТРАГИДРО-2-ФУРИЛ)-УРАЦИЛА И КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Леонидов Н.Б.
RU2198171C2
ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ КАПСУЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Лапенков Михаил Иванович
  • Бубело Владимир Дмитриевич
  • Бариев Эдуард Альфитович
  • Полковникова Елена Викторовна
  • Смирнова Елена Николаевна
  • Дмитренко Ирина Олеговна
  • Батищева Ирина Вениаминовна
RU2633085C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ 2002
  • Кокеладзе М.Р.
RU2222318C2
4,4'-СУЛЬФОНИЛБИС-(N,N'-ДИМЕТИЛАММОНИОМЕТИЛЕНАНИЛИН)-ХЛОРИД, 6-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-СУЛЬФОНАТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2004
  • Дмитриев Александр Иванович
RU2275356C2
Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы 2017
  • Семкина Ольга Александровна
  • Джавахян Марина Аркадьевна
  • Зверева Валентина Игоревна
  • Сайбель Ольга Леонидовна
  • Савина Аэлита Алексеевна
  • Сидельников Алексей Николаевич
  • Крепкова Любовь Вениаминовна
  • Бортникова Валентина Васильевна
  • Ферубко Екатерина Владимировна
RU2655307C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОКАРБАЗИНА НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
RU2586290C1

Реферат патента 2009 года СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ

Изобретение относится к фармацевтической технологии и медицине и касается состава для капсул. Состав включает в качестве действующего вещества 2,4- диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму. Он содержит также тальк, стеарат кальция и сахарозу при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает пероральный прием средства и не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Формула изобретения RU 2 363 469 C2

Противовоспалительное и ранозаживляющее средство на основе β-формы 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина, отличающийся тем, что оно выполнено в виде капсулы и дополнительно содержит тальк, стеарат кальция и сахарозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин β-форма 9,3-19,95 тальк 3,0 стеарат кальция 1,0 сахароза 82,05-86,7

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2363469C2

СУСПЕНЗИЯ МЕТИЛУРАЦИЛА 1992
  • Леонидов Н.Б.
  • Селезенев Н.Г.
RU2007998C1
СОСТАВ ЖЕЛАТИНОВЫХ МАСС ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКТОКАПСУЛ 1996
  • Николаенко Нина Сергеевна[Ru]
  • Эльнатанова Марина Иосифовна[Ru]
  • Порошина Людмила Федоровна[Ru]
  • Ефимова Дина Ефимовна[Ru]
  • Мамаева Татьяна Владимировна[Ru]
  • Трегубова Надежда Ивановна[Ru]
  • Казакова Галина Львовна[Ru]
  • Моругина Людмила Валентиновна[Ru]
  • Никитюк Валерий Григорьевич[Ua]
  • Шемет Наталия Александровна[Ua]
  • Давигора Инна Викторовна[Ua]
  • Гризодуб Александр Иванович[Ua]
  • Оболенцева Галина Владимировна[Ua]
RU2102981C1
ЖАРОПРОЧНЫЙ СПЛАВ НА ОСНОВЕ НИКЕЛЯ ДЛЯ ЛИТЬЯ РАБОЧИХ ЛОПАТОК ГАЗОТУРБИННЫХ УСТАНОВОК 2014
  • Авдюхин Сергей Павлович
  • Дуб Алексей Владимирович
  • Квасницкая Юлия Георгиевна
  • Ковалев Геннадий Дмитриевич
  • Кульмизев Александр Евгеньевич
  • Лубенец Владимир Платонович
  • Скоробогатых Владимир Николаевич
RU2542194C1
ИНДУКТОР ПОЛОЖЕНИЯ ПРОДОЛЬНОГО СТЫКА ТРУБЫ ПРИ СВАРКЕ ЕЕ НА ТРУБОЭЛЕКТРОСВАРОЧНОМ СТАНЕ 0
SU176436A1

RU 2 363 469 C2

Авторы

Леонидов Николай Борисович

Селезенев Николай Георгиевич

Пахомова Марина Викторовна

Даты

2009-08-10Публикация

1996-12-24Подача