СУСПЕНЗИЯ МЕТИЛУРАЦИЛА Российский патент 1994 года по МПК A61K9/10 A61K31/505 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных форм производных урацила.

Препарат пиримидинового ряда - метилурацил относится к группе стимуляторов метаболических процессов и широко используется в медицинской практике для повышения резистентности организма к инфекции, ускорения регенерации тканей, поврежденных патологическим процессом, а также в качестве иммуностимулятора. Фармакопейный метилурацил выпускается в виде порошков, таблеток (по 0,5), свечей (0,5) и 5-10% -ной мази.

Известна β -форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (метилурацила), которой присвоен N государственной регистрации 7382186 от 12 сентября 1986 г. , применяется в качестве ранозаживляющего средства.

Известна мазь, содержащая β - форму метилурацила и вазелино-ланолиновую основу, используемая при ожогах глаз.

Однако вазелино-ланолиновая основа препятствует нормальному газообмену, что отрицательно сказывается на процессе заживления, особенно при вялотекущих процессах. Отсутствие пролонгирующего эффекта вызывает необходимость частого введения глазной мази (до 6 раз в сутки), что создает неудобства в процессе лечения, а также может привести к дополнительной травматизации места ожога.

Цель изобретения - создание новой лекарственной формы метилурацила, обладающей пролонгирующим действием, высокой ранозаживляющей активностью при отсутствии побочных эффектов.

Сущность изобретения состоит в том, что впервые предложена суспензия метилурацила, содержащая, мас. % :
Порошок β -формы метилурацила 1,0-2,5
Физиологический
раствор или вода для инъекций до 100,0
Поскольку предложенная лекарственная форма метилурацила ранее известна не была, следует рассматривать заявленное решение как пионерское.

В отличие от глазной мази, содержащей β -форму метилурацила, суспензия β -формы метилурацила в предложенном сочетании компонентов проявляет неожиданный, не известный ранее эффект пролонгированного действия, что позволяет в 3 раза сократить количество инстилляций при той же концентрации действующего вещества.

Выбор концентрации β -формы метилурацила обусловлен тем, что только в указанном интервале концентраций проявляется высокий терапевтический эффект, не сопровождаемый побочными явлениями.

При концентрации β -формы метилурацила ниже 1,0% терапевтический эффект резко снижался, а при повышении концентрации до 3,0% наблюдались признаки раздражения раневой поверхности.

Использование в качестве фармацевтического разбавителя воды для инъекций или физиологического раствора вызвано тем, что только сочетание β -формы метилурацила с одним из указанных разбавителей способствует возникновению пролонгирующего эффекта действующего вещества.

Приготовление суспензии осуществляется в соответствии со стандартами ГФ Х путем смешивания ингредиентов с созданием дисперсно-гетерогенной системы, в которой дисперсная фаза - порошок β -формы метилурацила, а дисперсная среда - вода для инъекций или физиологический раствор.

Авторами было установлено, что β -форма метилурацила проявляет в суспензии пролонгированный эффект.

Для доказательства пролонгации определяли скорость растворения β -формы метилурацила в приборе "вращающаяся корзинка" типа ДТ-Д6 фирмы "Erweka" (ФРГ) при режиме перемешивания 50 об/мин. Средой растворения служила вода для инъекций, объем 1000 мл, температура 37±1^оС. Содержание препарата в растворе определяли спектрофотометрическим методом на спектрофотометре фирмы "Perkin-Elmer" N 75 при длине волны 259 нм. В качестве сравнения использовали фармакопейный метилурацил при тождественных условиях. Параметром сравнения служили константа скорости растворения на основании средних результатов перехода препарата в раствор от взятого его количества (0,25 г) за время от 0 до 45 мин. В качестве контроля использовали воду для инъекций.

Анализ данных показал высокую константу скорости растворения фармакопейного метилурацила К = 0,18 мин^-1 и выраженное пролонгированное растворение β -формы метилурацила с константой скорости К = 0,025 мин^-1.

Седиментационная устойчивость заявленной суспензии изучалась фотоэлектроколориметрическим методом. В сравнительном аспекте была изучена 2% -ная водная суспензия фармакопейного метилурацила. Анализ полученных кривых седиментации говорит о том, что 2% -ная суспензия β -формы метилурацила обладает хорошей устойчивостью и сохраняет однородность в течение 2 ч. Суспензия фармакопейного метилурацила практически не обладает седиментационной устойчивостью, уже в течение 5 мин оптическая плотность ее резко падает.

Оптимальность выбранного количества порошка метилурацила в составе суспензии подтверждена экспериментальными исследованиями.

Было показано, что снижение концентрации метилурацила в составе суспензии приводит к снижению лечебного эффекта при ожоге глаз и возникновению осложнений. В группе животных, леченных 0,5% -ной суспензией метилурацила, в 8% случаев произошла перфорация роговицы, а в ряде случаев сформировались интенсивные помутнения роговицы. Увеличение концентрации суспензии до 3% не приводит к усилению лечебного эффекта, но в то же время вызывает раздражение глазного яблока у 78% кроликов.

Таким образом, обнаружено, что наибольший терапевтический эффект без побочных явлений достигается при использовании суспензии с содержанием β -формы метилурацила от 1,0 до 2,5% .

Выбранный фармацевтический разбавитель - физиологический раствор или вода для инъекций - позволяет достичь эффекта пролонгации действующего вещества - β -формы метилурацила.

Оценка лечебной эффективности суспензии метилурацила была проведена в медико-биологических исследованиях на модели химического ожога глаз у кроликов.

Щелочные ожоги обоих глаз 3 степени вызвали введением 3 капель 5% -ного раствора натрия гидроксида в конъюнктивальный мешок с экспозицией 17 с и последующим промыванием водой. Степень ожога определяли через 3 ч, затем начинали лечение. Лечение включало субконъюнктивальное введение 2 раза в сутки стерильной суспензии, содержащей β-форму метилурацила и физиологический раствор или воду для инъекций. Оценка клинического течения ожога проводилась под контролем 1% -ного водного раствора метиленового синего. Эффективность лечения оценивали по данным гистологических исследований. С этой целью ткань роговицы фиксировали в 10% -ном нейтральном формалине с последующей заливкой в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином.

П р и м е р. (заявленный состав - максимальное содержание β -формы метилурацила в суспензии).

Для лечения I группы животных использовали 2,5% -ную суспензию метилурацила на физиологическом растворе и на воде для инъекций, которую вводили субконъюктивально 2 раза в сутки. В каждую группу входило 24 кролика (48 глаз).

Животные забивались воздушной эмболией на 1,3,5,7,10,14,21 и 28 сут после начала лечения. Оценка эффективности лечения проводилась по картине клинического течения ожога глаза и данным гистологических и гистохимических исследований. Результаты показали, что уже к 3 сут в исследуемых группах животных произошла эпителизация большей части роговицы. Однако эпителий истончен (1-2 слоя эпителиоцитов). В подлежащей ткани с профилирующей волокнистой соединительной тканью много макрофагов, эозинофильных лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и прорастающих гемокапилляров. Основное вещество роговицы дезорганизовано, имеются участки истончения собственного вещества. В передней камере глаза скопление всевозможных лейкоцитов. На 5 сут место ожога в основном эпителизировано многослойным эпителием. Часть эпителиоцитов вакуолизирована. Собственное вещество роговицы в месте ожога инъецировано мелкими кровеносными сосудами и инфильтрировано мононуклеарами и полинуклеарными лейкоцитами. На 7 сут участки эпителия более протяженные, в основном многослойные, неровные. В подлежащей соединительной ткани, инфильтрированной мононуклеарными лейкоцитами, прорастают кровеносные сосуды более крупного калибра. Через 2 недели дефекты эпителия были незначительными, инфильтрация мононуклеарными лейкоцитами, пролиферация волокнистой соединительной ткани и прорастание сосудов значительно уменьшились. Регенерирующий эпителий 2-3-слойный. К 18 сут эпителизация роговицы завершилась. Эпителий, покрывающий ожоговую поверхность, резко многослоен, пронизан кровеносными сосудами.

П р и м е р 2 (заявленный состав - минимальное содержание β -формы метилурацила в суспензии).

Для лечения II группы животных использовали 1,0% -ную суспензию метилурацила на физиологическом растворе и на воде для инъекций.

В каждую группу входило 24 кролика (48 глаз).

Постановка эксперимента аналогична примеру 1.

Результаты показали, что уже к 3 сут в исследуемых группах произошла эпителизация большей части роговицы. Однако эпителий истончен. Основное вещество роговицы дезорганизовано, имеются участки истончения собственного вещества. В передней камере глаза скопление лейкоцитов.

На 7 сут место ожога в основном эпителизировано многослойным эпителием, часть эпителиоцитов вакуолизирована. Собственное вещество роговицы в месте ожога инъецировано мелкими кровеносными сосудами и инфильтровано мононуклеарами и полинуклеарными лейкоцитами.

На 18 сут дефекты эпителия были незначительными. Регенерирующий эпителий 2-3-х слойный.

К 21 сут эпителизация роговицы завершилась.

П р и м е р 3 (0,5% суспензии β -формы метилурацила, группа сравнения).

Для лечения III группы животных использовали 0,5% -ную суспензию β -формы метилурацила.

Постановка эксперимента и количество животных были аналогичны примеру 1. В исследуемой серии уже на 3 сут наблюдения отделяемое было умеренным, слизистым; дефект эпителия роговицы был неглубоким, появились участки новообразованного эпителия. В последующие сроки наблюдения отделяемое оставалось умеренным, слизистым, некротические участки конъюнктивы уменьшены в размерах, пласт новообразованного эпителия увеличен. К 10 сут по периферии роговой оболочки появились единичные новообразованные сосуды. Однако на 4 глазах течение ожога было более тяжелым, отмечалось присоединение вторичной инфекции. Отделяемое носило слизисто-гнойный характер, наблюдалась инфильтрация роговицы, появилась гнойная экссудация в переднюю камеру. К 10 сут на этих же глазах произошла перфорация роговицы. На остальных глазах течение процесса было благоприятным. Дефект эпителия роговицы продолжал уменьшаться и к 21 сут практически отсутствовал; на его месте сформировались помутнения роговицы различной интенсивности. К 28 сут на 5 глазах наблюдалось просветление роговицы по периферии и интенсивное помутнение в центре.

Результаты экспериментальных исследований представлены в таблице. Анализ экспериментальных данных показал, что двухразовое в сутки введение предлагаемой суспензии при ожогах глаз приводит к полному восстановлению эпителия уже на 18-20 сут. Не дает побочных эффектов и осложнений. Особенностью фармакологического действия суспензии является ранняя васкуляризация места поражения, что положительно сказывается на динамике ранозаживления и усиливает противовоспалительное действие препарата. В то же время по сравнению с глазной мазью суспензия метилурацила предпочтительным режимом введения (2 раза в сутки, глазная мазь - 6 раз в сутки), что связано с пролонгированным лечебным действием суспензии. (56) Авторское свидетельство СССР N 1801253, кл. А 61 К 9/10, 1991.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается создания новых лекарственных форм. Предложена суспензия метилурацила, содержащая β-форму метилурацила и воду. Суспензия обладает высокой ранозаживляющей активностью, пролонгирующим эффектом и может быть использована для заживления ожогов и ран различного происхождения. 1 табл.

СУСПЕНЗИЯ МЕТИЛУРАЦИЛА, характеризующаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит β - форму метилурацила, а в качестве разбавителя - физиологический раствор или воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас. % :
β - форма метилурацила 1,0 - 2,5
Физиологический раствор или вода для инъекций До 100,0