ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОКАРБАЗИНА НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/48 A61K33/06 A61K47/10 A61K47/36 A61P35/00 A61K31/166 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме немедленного высвобождения, обладающей противоопухолевым действием, предназначенной для лечения болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ретикулосаркомы, хронического лимфолейкоза, болезни Брилла-Симмерса, опухолей головного мозга, а также к способу ее получения.

Прокарбазин - алкилирующее соединение из группы метилгидразинов:

Механизм действия прокарбазина с точностью не изучен. Препарат ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования - переноса метальных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение артериального давления. Может быть эффективен у пациентов с резистентностью к лучевой терапии и другим цитостатикам (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1008.htm).

Прокарбазин обычно назначают в комбинации с другими цитостатиками повторяющимися курсами продолжительностью 4-6 недель. В большинстве таких схем комбинированной полихимиотерапии (например, схема МОПП-терапии, включающая мустаген, онковир (винкристин), преднизолон) Прокарбазин назначают ежедневно в течение первых 10-14 дней каждого цикла в дозе 100 мг на квадратный метр поверхности тела. В монотерапии применение прокарбазина начинают с 50 мг, с ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250-300 мг. Дают препарат в 1-2-3 приема ежедневно в течение 15-20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150-50 мг в день. Лечение следует продолжать до достижения общей курсовой дозы минимум 6 г.

Лекарственное средство Прокарбазин применяется для лечения Болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ретикулосаркомы, хронического лимфолейкоза, болезни Брилла-Симмерса, опухолей головного мозга.

Раскрытие изобретения

Прокарбазина гидрохлорид - это высокоактивное вещество, которое обладает плохой сыпучестью, в многокомпонентных порошкообразных смесях имеет тенденцию к расслоению за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности в сравнении с большинством вспомогательных веществ, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения лекарственного средства прокарбазина в виде твердой лекарственной формы, а именно капсул при использовании относительно и доступных вспомогательных компонентов несложным в аппаратурном оформлении способом.

Задачей изобретения является получение капсул прокарбазина со вспомогательными веществами, обеспечивающими быстрое высвобождение активного компонента, тем самым уменьшающими время наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма прокарбазина, обладающая противоопухолевым действием, содержит в качестве целевых добавок маннитол, кукурузный крахмал, магния стеарат и тальк при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Прокарбазина гидрохлорид 10-30 Кукурузный крахмал 1,5-3,5 Магния стеарат 0,5-1,5 Тальк 2-4 Маннитол остальное

Поставленная задача решается также способом изготовления капсул прокарбазина, включающим грануляцию в псевдоожиженном слое, который предусматривает перешивание смеси порошков, состоящей из прокарбазина, маннитола и магния стеарата, увлажнение при одновременном перемешивании этой смеси предварительно приготовленным раствором крахмального клейстера, а также сушки влажных гранул в кипящем слое. Затем полученные гранулы подвергаются процессу опудривания кукурузным крахмалом и тальком с последующим наполнением твердых желатиновых капсул полученными гранулами.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести капсулируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав активного и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях капсульной машины или ее воронки. Расслоение капсульной массы - это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Как было сказано выше, субстанция прокарбазина гидрохлорид обладает плохой сыпучестью, в многокомпонентных порошкообразных смесях имеет тенденцию к расслоению за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности в сравнении с большинством вспомогательных веществ.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения лекарственного средства прокарбазина в форме капсул обусловлен не только необходимостью совместимости эксципиентов с активным веществом, но и достижения быстрого высвобождения ее содержимого для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и высокой биодоступности при всасывании.

Кроме того, существует необходимость выбора среди фармацевтически приемлемых таких целевых добавок, которые позволят сформировать капсулы удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении и минимальным проявлением побочных эффектов.

Основным формообразующим вспомогательным веществом в составе заявляемой твердой лекарственной формы является маннитол. Маннитол применяется в качестве наполнителя для сложных высокоактивных субстанций благодаря своей негигроскопичности и химической инертности. Кроме того, маннитол обладает прекрасными связующими свойствами. Благодаря высокопористой структуре полученного на основе маннитола гранулята, происходит быстрая дезинтеграция и высвобождение действующего вещества, раннее начало его всасывания и, следовательно, оказание лечебного эффекта.

Присутствие маннитола в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшает стабильность и формообразующие свойства гранулята.

В качестве связующего агента для влажной грануляции используется 5%-ный раствор кукурузного крахмала в воде, который обеспечивает слипание частиц многокомпонентной порошковой смеси, предотвращая тем самым ее расслоение и улучшая пластичность гранул.

В качестве антифрикционного (скользящего) вещества, защищающего контактные зоны гранулятора от налипания гранулята, используют стеарат магния.

Поскольку магния стеарат является гидрофобным веществом, то он затрудняет проникновение жидкости в пористую структуру гранулы, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество магния стеарата ухудшает распадаемость, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.

В качестве опудривающих веществ, предотвращающих слипание гранул между собой и придающих капсульной массе большую текучесть, используют смесь кукурузного крахмала и талька. Тальк, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняет их шероховатость и тем самым повышает текучесть гранулята. Опудривание кукурузным крахмалом предотвращает слипание полученных гранул между собой.

Использование смеси талька с кукурузным крахмалом в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение капсульной массы из бункера в корпус капсулы, что гарантирует точность дозирования прокарбазина, предотвращает налипание капсульной массы в контактных зонах капсульной машины, а также слипание гранул между собой, облегчает деформацию частиц гранул вследствие адсорбционного понижения их прочности. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Использование большего, чем заявленное, количества талька и кукурузного крахмала ухудшает сыпучесть, а меньшее количество не предотвращает слипания гранулята.

Так как прокарбазин является высокоактивным веществом, чувствительным к свету и кислороду, то для получения твердой лекарственной формы предусматривается капсулирование в твердые желатиновые капсулы. Непрозрачные плотно закрытые капсулы защищают содержимое от действия света и кислорода воздуха, имеют эстетичный внешний вид и легко проглатываются. После перорального применения препарата пациентом желатиновая оболочка капсулы легко растворяется пищеварительными соками, что способствует быстрому высвобождению активного вещества в просвет желудка.

Способ изготовления данного лекарственного средства был выбран исходя из физико-химических свойств прокарбазина гидрохлорида и вспомогательных веществ. Прокарбазина гидрохлорид обладает высокой адгезивностью, плохой сыпучестью и низким распределением в смеси вспомогательных веществ. Поэтому оптимальным способом изготовления его лекарственной формы выбран способ грануляции с последующим капсулированием в твердые желатиновые капсулы.

Осуществление изобретения

Заявляемое изобретение осуществляется следующим способом.

Приготовление гранулята прокарбазина для капсул осуществляется в ротогрануляторе. Перед загрузкой сырья на панели управления ротогранулятора устанавливают температуру тенов 40-45°С и количество подаваемого воздуха 20-30 об/мин. После прогрева ротогранулятора в течение 10-15 мин осуществляют загрузку компонентов: маннитола, прокарбазина гидрохлорида и магния стеарата. Смесь порошков перемешивают и увлажняют 5%-ным крахмальным водным раствором с одновременным перемешиванием и подсушиванием получаемых гранул. По окончании увлажнения гранулят сушат в течение 10-15 мин, затем отключают тены на панели управления ротогранулятора и опудривают крахмалом кукурузным и тальком. Полученный гранулят направляется на стадию капсулирования.

Капсулирование осуществляется на капсульной машине дозаторного типа с одновременным полированием получаемых капсул.

В таблице 1 представлен состав лекарственного средства прокарбазина в форме капсул с дозировкой прокарбазина 50 мг.

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения капсулы, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) прокарбазина через 45 минут. Экспериментальные данные по растворению представлены в таблице 2.

Таблица 2 № Растворение, % 1. 92,16 2. 93,44 3. 94,12 4. 92,65 5. 92,45 6. 94,28

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.

Кроме того, проводили испытание на «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях теста «Количественное определение». По результатам испытаний все капсулы соответствовали требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 143 и были однородны по количественному содержанию.

Полученные согласно заявленному изобретению капсулы обладают хорошей стабильностью при хранении. Срок годности капсул составляет 2 года.

Капсулы прокарбазина согласно заявленному изобретению могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как лекарственная форма не содержит в составе лактозы моногидрат.

Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-verhestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющим в своем составе лактозу.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении быстрого высвобождения из капсулы активного вещества.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность капсул, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание прокарбазина и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения прокарбазина, высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

Предложен способ получения твердой лекарственной формы прокарбазина, обладающей противоопухолевым действием, в котором при температуре 40-45°С смешивают маннитол, прокарбазина гидрохлорид и стеарат магния, увлажняют крахмальным водным раствором. Гранулят сушат в течение 10-15 минут, опудривают смесью кукурузного крахмала и талька и капсулируют. 2 табл.

Способ получения твердой лекарственной формы, в котором при температуре 40-45°С смешивают маннитол, прокарбазина гидрохлорид и магния стеарат, увлажняют 5%-ным крахмальным водным раствором с одновременным перемешиванием и подсушиванием получаемых гранул, сушат гранулят в течение 10-15 мин, опудривают смесью кукурузного крахмала и талька, капсулируют на капсульной машине дозаторного типа с одновременным полированием получаемых капсул.