N-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДЫ Российский патент 2009 года по МПК C07D207/14 C07D223/12 C07D211/56 C07D401/12 C07D403/12 C07D413/12 A61K31/40 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к N-замещенным бензолсульфонамидам, которые ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его образование, и поэтому являются полезными для предупреждения когнитивных заболеваний у пациентов, склонных к когнитивным заболеваниям, и/или при лечении пациентов с когнитивными заболеваниями, для того чтобы замедлить дальнейшее ухудшение их состояния.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера (БА) является дегенеративным расстройством мозга, клинически характеризующаяся прогрессирующей потерей памяти, восприятия, мышления, суждения и эмоциональной стабильности, которая постепенно приводит к резкому ухудшению умственного состояния и, в конечном счете, к смерти. БА является наиболее частой причиной прогрессирующей умственной недостаточности (деменции) у пожилых людей и считается, что она занимает четвертое место среди медицинских причин смертности в США. БА наблюдается у представителей различных рас и этнических групп по всему миру, и она представляет главную проблему здравоохранения настоящего и будущего. Считается, что в настоящее время только в США заболеванием поражены от двух до трех миллионов человек. БА на данный момент является неизлечимой. Сейчас неизвестен способ лечения, которой бы эффективно предотвращал БА или облегчал ее симптомы и течение.

В мозге людей, пораженных БА, обнаруживаются характерные поражения, называемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидной ангиопатией (амилоидными отложениями в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярными клубками. Большое количество таких поражений, особенно амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно находят у пациентов, страдающих БА, в различных областях человеческого мозга, ответственных за память и когнитивную функцию. Меньшее количество этих поражений при более ограниченном анатомическом распределении также обнаруживаются в мозге наиболее пожилых людей, которые не имеют клинической проявлений БА. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характерны для мозга людей с трисомией 21 (Синдромом Дауна) и наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D, НЦГА-Г). В настоящее время, для окончательного диагноза БА обычно необходимо исследование вышеупомянутых повреждений ткани мозга умерших от заболевания пациентов или, в редких случаях, маленьких образцов биопсии ткани мозга, взятых во время инвазивной нейрохирургической операции.

Главной химической составляющей амилоидных бляшек и сосудистых амилоидных отложений (амилоидная ангиопатия), характерных для БА и других вышеупомянутых заболеваний, является белок, содержащий примерно 39-43 аминокислот с массой около 4,2 килодальтон (кДа), обозначаемый как β-амилоидный пептид (βAP) или иногда Aβ, AβP или β/A4. β-Амилоидный пептид был впервые очищен и частичная аминокислотная последовательность была предложена Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890. (1984) Методика выделения и данные по последовательности первых 28 аминокислот описаны в патенте США 4666829.

Молекулярно-биологический и химический анализы белка показали, что β-амилоидный пептид является небольшим фрагментом значительно более крупного белка-предшественника, называемого амилоидным белком-предшественником (APP), который обычно продуцируется клетками во многих тканях различных животных, включая людей. Исследование структуры гена, кодирующего APP, показало, что β-амилоидный пептид возникает в виде пептидного фрагмента, который отщепляется от APP ферментом(ами) протеазой. Последовательный процессинг белка-предшественника ферментами, которые обычно относят к бета- и гамма-секретазам, приводит к β-амилоидному пептидному фрагменту. К настоящему времени оба фермента молекулярно клонированы и в различной степени охарактеризованы.

Ряд данных указывает на то, что прогрессирующее церебральное отложение β-амилоидного пептида играет первичную роль в патогенезе БА, и оно может происходить за несколько лет или десятилетий до проявления когнитивных симптомов. См., например, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). Самым важным доказательством является открытие того факта, что миссенс-мутации ДНК в аминокислоте 717 изоформы АРР из 770-аминокислот могут быть обнаружены у больных, но не у здоровых членов нескольких семей с генетически детерминированной (семейной) формой БА (Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353: 844-846 (1989); and Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991). О другой такой мутации, известной как шведский вариант, включающей двойную мутацию, меняющую лизин⁵⁹⁵-метионин⁵⁹⁶ на аспарагин⁵⁹⁵-лейцин⁵⁹⁶ (в связи с тем, что 695 изоформа была обнаружена в шведской семье), было сообщено в 1992 г. (Mullan et al., Nature Genet., 1: 345-347 (1992). Анализы сцепления генов показали, что эти мутации, так же как и определенные другие мутации APP гена, являются специфической молекулярной причиной БА у пораженных болезнью членов таких семей. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы APP из 770 аминокислот была идентифицирована в качестве причины заболевания, связанного с отложением β-амилоидного пептида, HCHWA-D, и, по-видимому, замена аланина на глицин в аминокислоте 692 приводит к фенотипу, который имеет сходство с БА у одних пациентов, и с HCHWA-D у других. Открытие этих и других мутаций в APP в генетически обусловленных случаях БА подтверждает, что изменение APP метаболизма и последующее отложение его β-амилоидного пептидного фрагмента может приводить к БА.

Несмотря на тот прогресс, который достигнут в понимании основных механизмов БА и других заболеваний, связанных с β-амилоидным пептидом, остается необходимость в разработке способов и композиций для лечения болезни(ей). Идеально, чтобы способы лечения могли бы преимущественно основываться на лекарственных средствах, которые способны ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез in vivo.

Одним из подходов к ингибированию синтеза амилоидного пептида in vivo является ингибирование гамма-секретазы, фермента, ответственного за карбокси-терминальное расщепление, приводящее к образованию фрагментов β-амилоидного пептида длиной в 40 или 42 остатка. Непосредственными субстратами гамма-секретазы являются как β-расщепленные, как и α-расщепленные карбокситерминальные фрагменты (CTF) APP. Сайт гамма-секретазного расщепления на β- и α-CTF фрагментах находится в предсказанном трансмембранном домене APP. Было показано, что ингибиторы гамма-секретазы влияют на амилоидную патологию у трансгенных мышей (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain". J Neurochem 76(1):173-81.)

Считается, что гамма-секретаза является многосубъединичным комплексом, состоящим из пресенилинов (PS1 или PS2), никастрина, Aph-1, и Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". Neuron 38(1):9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity". Nat Cell Biol 5(5):486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W.Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, andPen-2". Proc Natl Acad Sci USA 100(11):6382-7). Много фактов указывают на то, что PS содержит каталитический фрагмент комплекса, тогда как другие идентифицированные субединицы необходимы для соответствующего созревания и субклеточной локализации активного ферментного комплекса (рассмотрено в De Strooper, B.(2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". Neuron 38(1):9-12). В соответствии с этой гипотезой: PS-нокаутированные мыши характеризуются значительным снижением β-амилоидного продуцирования (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature 391(6665):387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide". Nature 391(6665):339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells", Nat Cell Biol 2(7):461-2); точечные мутации предполагаемого активного сайта остатков аспартата в PS трансмембранных доменах ингибируют β-амилоидное продуцирование в клетках в доминантной отрицательной форме (Wolfe, M. S., W. Xia, L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity". Nature 398(6727):513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation". J Biol Chem 275(5):3173-8); активный сайт направленных изостер переходного состояния на основе субстрата, предназначенного для ингибирования гамма-секретазы, непосредственно конъюгирован с PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1". Nat Cell Biol 2(7):428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio- Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin1". Nature 405(6787):689-94); и наконец, было также показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы непосредственно связывают PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors". J Biol Chem 275(44):34086-91).

Современные данные указывают, что в дополнении к APP процессингу, приводящему к β-амилоидному синтезу, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление трансмембранных белков другого типа I (описано в Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signalling". Nat Rev Mol Cell Biol 3(9):673-84, см. также Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins". Mol Cell 6(3):625-36). Важным среди известных субстратов гамма-секретазы является белок Notch 1 млекопитающих. Белок Notch 1 является важным для определения судьбы клетки в процессе ее развития и гомеостаза ткани у взрослого. При сцеплении лиганда через Notch эктодомен Notch подвергается последовательному внеклеточному и внутримембранному процессингу, аналогичному APP. Внутримембранный процессинг Notch, опосредованный гамма-секретазой, ведет к высвобождению Notch внеклеточного домена (NICD). NICD фрагмент опосредует передачу Notch-сигнала путем транслокации к ядру, где он регулирует экспрессию генов, опосредующих клеточную дифференциацию во многих тканях во время развития, а также у взрослых.

Разрыв в передаче Notch-сигнала путем генетического удаления (KO) приводит к эмбриональному летальному фенотипу у мышей (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch 1 is essential for postimplantation development in mice". Genes Dev 8(6):707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites". Development 121(5):1533-45). Notch KO фенотип очень похож на фенотип, наблюдаемый у PS1 KO нокаутированных мышей, и точно воспроизводится у PS1/PS2 дважды KO нокаутированных мышей (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature 391(6665):387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects". Genes Dev 13(21):2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells". Nat Cell Biol 2(7):461-2). Эта конвергенция фенотипов, наблюдаемая у генетически нокаутированных мышей, или субстрата (Notch), или фермента (PS), означает, что применение в качестве терапевтических средств ингибиторов гамма-секретазы, которые также ингибируют Notch функцию, может быть ограничено из-за важности Notch функции во взрослых тканях (Fortini, M. E.(2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signalling". Nat Rev Mol Cell Biol 3(9):673-84.) Так как APP-нокаутированные мыши развиваются нормально и без явного фенотипа Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene". Ann N Y Acad Sci 777:421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity". Cell 81(4):525-31, поэтому накопленные данные говорят о том, что предпочтительно, чтобы ингибиторы гамма-секретазы имели бы селективность по ингибированию процессинга APP гамма-секретазой выше, чем по ингибированию процессинга Notch гамма-секретазой.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В широком аспекте изобретение предлагает соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

n равняется 1, 2 или 3;

R₁ является арил C₁-C₈ алкилом, арил C₂-C₆ алкенилом, или арилалкинилом,

где арильная группа необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, гетероарилом, гетероарил(C₁-C₆)алкокси, арилалкокси, арилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(О)-R₁₇, гетероциклоалкилом, фенилом, арил C₁-C₆ алканоилом, фенилалкокси, фенилокси, CN, -SO₂-арилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-арилом, OH, C₁-C₆ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом, -O-SO₂-арилом, CО₂H,

где гетероарильные части вышеприведенной группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, алкоксиалкилом или CN (в одном аспекте, пиридилом, тиенилом, фуранилом, имидазолилом или пиразолилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, галогеном или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси,

где гетероциклоалкильные и арильные части вышеназванных заместителей необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо являются гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, алкоксиалкилом или CN, (в одном аспекте, пиридилом, тиенилом, фуранилом, имидазолилом или пиразолилом), C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, галогеном или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси,

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, арилом, гетероарилом, C₁-C₆ алкокси, OH, арилокси, гетероарилокси, арил(C₁-C₆)алкокси, -NR₁₈R₁₉, циклоалкилом или арилалкилом, где циклические части каждого из вышеназванных необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, CN, NH₂, NH(алкилом), N(алкил)(алкилом), CO₂H или C₁-C₆ алкоксикарбонилом;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или арил(C₁-C₆)алкилом, где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, гидроксилом, CF₃ или OCF₃;

где R' в каждом случае независимо является H, C₁-C₆ алкилом, арилом, арил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ алканоилом, C₃-C₈ циклоалкилом, арил(C₁-C₆)алканоилом, гетероциклоалкилом, гетероарил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SO₂-арилом, -SO₂-гетероарилом, гетероциклоалкил(C₁-C₆)алканоилом или гетероарил(C₁-C₆)алканоилом, где алкильная часть алкильных или алканоильных групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₆ алкокси, где арильные и гетероарильные группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси,

где R" в каждом случае независимо является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, или

R₁ является C₃-C₇ циклоалкил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, OH, алкоксикарбонилом или C₁-C₆ алкокси; или

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом, C₂-C₁₆ алкенилом или C₂-C₈ алкинилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, арилом, арилалкокси, арилокси, гетероарилом, гетероциклоалкилом, арил(C₁-C₆)алкилом, -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NR'R", C₁-C₆ тиоалкокси, -NH-S(О)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -S(O)_x-R₂₅, -C(O)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(О)NR₁₆R₁₇ или -N(R₁₆)C(О)-R₁₇;

где вышеназванные арильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или галогеном;

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, арилом (предпочтительно фенилом), арилалкилом (предпочтительно бензилом), гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилом, гетероциклоалкилалкилом, арилалканоилом, алкенилом, циклоалкилом, алкинилом, циклоалкенилом, пиридилом, имидазолилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, где алкильные части вышеназванных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), OH, C₁-C₆ тиоалкокси, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, CN, галогеном или алкокси, необязательно замещенным OH или фенилом, где арильные, гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, OH, галогеном, тиоалкокси, фенилом или гетероарилом;

или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 7 членов в кольце, где

циклические части R₃₀ и R₃₁ или гетероциклическое кольцо, образованное из R₃₀, R₃₁ и азота, к которому они присоединены, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, OH, тиоалкокси, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, необязательно замещенным галогеном, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, арилалкокси, арилалкилом, арилалканоилом, C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкилом), C(О)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), гетероциклоалкилалкилом, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, C₂-C₆ алканоилом, гетероарилом или -SО₂-(C₁-C₆ алкилом),

x равен 0, 1 или 2;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), арилом или гетероарилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R₁ является гетероарил(C₁-C₆)алкилом, где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероарилом, -SO₂-арилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(O)-NR'R", гетероциклоалкилом, где вышеназванные арильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеназванные гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ тиоалкокси, OH, C₁-C₄ гидроксиалкилом или C₁-C₄ алкокси; или

R₁ является гетероциклоалкил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероарилом, -SО₂-арилом, -S(O)_X-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_X-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(O)-NR'R", гетероциклоалкилом;

R₂ является H, C₁-C₆ алкилом или фенил(C₁-C₄)алкилом;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, CN,

R₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным -CО₂-(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, CN, арилокси, изоцианатом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NHR', -NR'R", C₁-C₆ алканоилом, гетероарилом, арилом, или

R₃ и R₄ и углероды, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном или C₁-C₄ алканоилом, где алканоильная группа необязательно замещена в количестве до 3, атомами галогена;

R_3' является H, -SO₂-NR'R", галогеном, или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют 1-окса-2,3-диазациклопентильное кольцо;

R₁₀ и R₁₁ независимо являются H или F; или

R₁₀, R₃ и углероды, к которым они присоединены, для образования 1,2,5-оксадиазолильного кольца; или

R₁₀, R₃ и углероды, к которым они присоединены, образуют нафтильное кольцо.

Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его образование, и поэтому являются полезными для предупреждения болезни Альцгеймера (БА) у пациентов, склонных к БА, и/или при лечении пациентов с БА, для того чтобы замедлить дальнейшее ухудшение их состояния. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы применения таких соединений или композиций при лечении когнитивных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Изобретение также предлагает способ лечения страдающего от заболевания или состояния пациента, или предупреждения приобретения пациентом заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, для помощи в предупреждении или отсрочки начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) и предупреждения или задержки начала болезни Альцгеймера у тех, у кого наблюдается развитие от ЛКН к БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее потенциальных последствий, то есть одиночного и повторного долевого кровоизлияния, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессивным супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортико-базальной дегенерацией, возрастной дистрофией желтого пятна или типом болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, и тех, кто нуждается в таком лечении, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте, изобретение предлагает способы получения представляющих интерес соединений, также же, как и промежуточных соединений, используемых при получении соединений, представляющих интерес.

Подробное описание изобретения

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-a, то есть соединения формулы I, где

R₁ является фенил(C₁-C₈ алкилом), нафтил(C₁-C₈ алкилом), фенил(C₂-C₆ алкенилом) или нафтил(C₂-C₆ алкенилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, тиазолилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолил(C₁-C₆)алкокси, пиридил(C₁-C₆)алкокси, фенил(C₁-C₆ алканоил)фенил(C₁-C₄)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси, пиразолил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, триазолилом, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил S,S-диоксидом, пиперидинилом, пирролидинилом, фенилом, CN, -SO₂-фенилом, -S(О)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-фенилом, OH, C₁-C₆ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом, -O-SO₂-фенилом или гидроксиалкилом, где гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси,

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, фуранилом, C₁-C₆ алкокси, OH, фенилокси, пиридилокси, пиримидилокси, пиридазилокси, пиразинилокси, тиенилокси, оксазолилокси, тиазолилокси, фуранилокси, фенил(C₁-C₆)алкокси или -NR₁₈R₁₉;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, тиенилом, фуранилом, пиперидинилом, пирролидинилом, диоксоланилом, диоксанилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-1,1-диоксидом, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксидом или фенил(C₁-C₆)алкилом;

R₁ является C₃-C₇ циклоалкил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, OH, алкоксикарбонилом или C₁-C₆ алкокси; или

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом, C₂-C₁₆ алкенилом или C₂-C₆ алкинилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, пиридилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NR'R", C₁-C₆ тиоалкокси, CN, -NH-S(O)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -S(O)_x-R₂₅, -C(O)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(O)NR₁₆R₁₇ или -N(R₁₆)C(O)-R₁₇;

где вышеприведенные циклические части вышеприведенных групп необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или галогеном;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом или пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, фуранилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют 5, 6 или 7 членное гетероциклоалкильное кольцо;

или

R₁ является тиенил(C₁-C₆ алкилом), пиридил(C₁-C₆ алкилом), фуранил(C₁-C₆ алкилом), пиразолил(C₁-C₆ алкилом), пирролил(C₁-C₆ алкилом), тиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,2,3-тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,2,4-тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,3,4-оксадиазол(C₁-C₆ алкилом), 1,2,4-оксадиазол(C₁-C₆ алкилом), индолил(C₁-C₆ алкилом), триазолил(C₁-C₆ алкилом), имидазолил(C₁-C₆ алкилом), изоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензотиенил(C₁-C₆ алкилом), бензофуранил(C₁-C₆ алкилом), хинолинил(C₁-C₆ алкилом), имидазо[2,1-b]тиазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[c][1,2,5]тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), бензоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[1,2,5]оксадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-индазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-бензотриазолил(C₁-C₆ алкилом), фуро[3,2-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), хиноксалинил(C₁-C₆ алкилом) или изохинолинил(C₁-C₆ алкилом),

где циклические части каждого из вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, фенилом, фенил(C₁-C₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SO₂-фенилом, -SО₂-(C₁-C₆ алкилом), -S(О)_x-R₂₅, -(С₁-С₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(О)-NR'R", пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидинилом или тетрагидрофуранилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеприведенные гетероарильные или гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси;

R' является H, C₁-С₆ алкилом, С₃-С₈ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ алканоилом, фенил(C₁-C₆)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, -SО₂-пиридилом, -SО₂-пиримидилом, -SО₂-пиридазилом, -SO₂-пиразинилом, -SО₂-тиенилом, -SО₂-оксазолилом, -SO₂-тиазолилом, -SО₂-фуранилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, пиримидил(C₁-C₆)алканоилом, пиридазил(C₁-С₆)алканоилом, пиразинил(C₁-С₆)алканоилом, тиенил(C₁-С₆)алканоилом, оксазолил(C₁-С₆)алканоилом, тиазолил(C₁-С₆)алканоилом или фуранил(C₁-С₆)алканоилом, где алкильная часть алкильных и алканоильных групп необязательно замещена галогеном или C₁-С₆ алкокси, где арильные и гетероарильные группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси,

R" является H или C₁-С₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, или

R₁ является 4-оксо-4H-хроменил(C₁-C₆ алкилом), 2H-хроменил(C₁-C₆ алкилом), пирролидинонилдион(C₁-C₆ алкилом), пирролидинонил(C₁-C₆ алкилом), изоиндолилдион(C₁-C₆ алкилом), 1,3-диоксоланил(C₁-C₆ алкилом), диоксанил(C₁-C₆ алкилом), тетрагидропиранил(C₁-C₆ алкилом), индолинил(C₁-C₆ алкилом), 3-оксо-1,3-дигидробензо[c]изоксазолил(C₁-C₆ алкилом), 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), 3-оксо-3,4-дигидро-1H-2-окса-3-лямбда-4-тиа-1,4-диазанафтил(C₁-C₆ алкилом), 3,3-диметил-3H-индазолил(C₁-C₆ алкилом) или пиперидинил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, фенилом, фенил(C₁-С₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SО₂-фенилом, -SO₂-(C₁-С₆ алкилом), -S(О)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиолалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(О)-NR'R", пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидининилом или тетрагидрофуранилом,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеприведенные гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси;

R₂ является H, C₁-C₄ алкилом или бензилом;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, CN,

R₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, OCF₃, CN, фенилокси, изоцианатом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NHR', -NR'R", C₁-C₆ алканоилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолилом, пиридилом, фуранилом или тиенилом, фенилом, или

R₃ и R₄ и углероды, к которым они присоединены, образуют пиперидинильное или пирролидинильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном или C₁-C₄ алканоилом, где алканоильная группа необязательно замещена в количестве до 3, атомами галогена;

R_3' является H, -SO₂-NR'R" или галогеном;

или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы II,

где

alk является

где

m равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₂₀ является H или метилом; и alk группа необязательно замещена фенилом;

R₅ является H, C₁-C₆ алкокси, CF₃, морфолинилом, оксазолилом, пиразолилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S,S-диоксидом, пиперидинилом, пирролидинилом, галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси, морфолин-4-илом, фенилом, -O-(CH₂)-C(O)O-(CH₂CH₃), CN, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-фенилом,

R₆ является H, C₁-C₆ алкокси, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, OCF₃, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, CN, C₂-C₆ алкенилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или бензилокси; или

R₅, R₆ и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃;

R₇ является H, OH, C₁-C₆ алкокси, CO₂H, галогеналкилом, CN, триазолилом, тетразолилом, NO₂, фенил(C₁-C₆ алканоилом), , -O-SO₂-фенилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилокси, CF₃, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -(C₁-C₄ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁, -O-(C₁-C₄ алкил)-C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", пиридилом, оксазолилом, оксадиазолилом, -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, тиазолил(C₁-C₆)алкокси, пиридил(C₁-C₆)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси или пиразолил(C₁-C₄)алкокси, где циклические части вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, пиридилом, пирролилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, необязательно замещенным 1 или 2 метилами, галогеном, C₃-C₆ циклоалкилом (в одном аспекте, циклогексилом) или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси, или

R₇ является метоксикарбонилом, метокси, этокси, изопропокси, этокси, замещенным тиазол-5-илом, где тиазолильное кольцо замещено метилом, -SCH₃, метилом, изопропилом, третбутилом, изобутилом, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃, циано, N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенный Cl)(C₂ алкил, замещенный Cl), фенилом, фенилом, замещенным метилом, бензилокси, NO₂, -S(O)-C₁-C₆ алкилом, -SO₂-C₁-C₆ алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), -N(R₁₆)C(O)R₁₇, -C(O)NR₃₀R₃₁, C₁-C₂ галогеналкилом, фенилокси, -О-SO₂-(4-хлорфенилом), -NH-C(O)-CH₃, -O-C(O)-CH₃, тиазолилом, замещенным третбутилом или OH ; где

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, фенил C₁-C₆ алкилом, бензилом, фенилалканоилом, C₂-C₆ алкенилом, C₃-C₆ циклоалкилом, алкинилом, циклоалкенилом, пиперидинилом, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом или C₂-C₆ алканоилом, пиридил C₁-C₆ алкилом, пиразолил C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкинилом, тетрагидронафтилом, тетрагидрофуранилом, дигидрофуранонилом, циклогексенилом, пирролидинилом, пиразолилом, нафтилом, хинуклидинилом, 4H-пиранонилом (предпочтительно 3-гидрокси-4H-пиранонилом), 1,4-диоксанилом, тетрагидронафтил C₁-C₆ алкилом, тетрагидрофуранил C₁-C₆ алкилом, циклогексенил C₁-C₆ алкилом, пирролидинил C₁-C₆ алкилом, пиразолил C₁-C₆ алкилом, нафтил C₁-C₆ алкилом, хинуклидинил C₁-C₆ алкилом, 4H-пиранонил C₁-C₆ алкилом (предпочтительно 3-гидрокси-4H-пиранонил C₁-C₆ алкилом), пиразинил C₁-C₆ алкилом, пирролидинил C₁-C₆ алкилом, фуранил C₁-C₆ алкилом, тиенил C₁-C₆ алкилом, пирролил C₁-C₆ алкилом, 2,5-дигидро-1H-пирролил C₁-C₆ алкилом, тиазолил C₁-C₆ алкилом, бифенил C₁-C₆ алкилом, бензотиенил C₁-C₆ алкилом, фуранил C₁-C₆ алкилом, изоксазолил C₁-C₆ алкилом, 1,4-диоксанил C₁-C₆ алкилом, пиридилом, имидазолилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом,

где алкильные части вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), OH, фенилом, C₁-C₆ тиоалкокси, CN, галогеном или алкокси, необязательно замещенным OH или фенилом; или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое является пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, дигидро-1H-индолилом, тетрагидроизохинолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S,S-диоксидом, тетрагидрохинолинилом или пиперазинилом, где

циклические части R₃₀ и R₃₁ или гетероциклическое кольцо, образованное из R₃₀, R₃₁ и азота, к которому они присоединены, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенилалкокси, фенилалкилом, фенилалканоилом, -(C₁-C₄ алкил)-пирролидинилом, C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₆ алкилом), C(О)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкоксикарбонилом, C₂-C₆ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом, фуранилом, морфолинилом или -SO₂-(C₁-C₆ алкилом);

R' является H, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алканоилом, где алкильная часть алкильных и алканоильных групп необязательно замещена галогеном,

R" является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном;

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, C₁-C₆ алкокси, OH, фенилокси, пиридилокси, пиримидилокси, пиридазилокси, пиразинилокси, тиенилокси, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенил C₁-C₆ алкилом, тиенил C₁-C₆ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или фенил C₁-C₆ алкилом, или -NR₁₈R₁₉, где циклические части каждого из вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, CN, NH₂, NH(алкилом), N(алкил)(алкилом), CО₂H или C₁-C₆ алкоксикарбонилом;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, тиенилом, пиперидинилом, пирролидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-1,1-диоксидом, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксидом, изоксазолилом или фенил(C₁-C₄)алкилом, где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, гидроксилом, CF₃ или OCF₃; или

R₆, R₇ и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃;

R₈ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом, или

R₇ и R₈ являются -О-CH₂CH₂-О- или -О-CH₂-О-;

R₉ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или CN.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-a, то есть соединения формулы II, где R₂, R₁₀ и R₁₁ являются одновременно H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-b, то есть соединения формулы II-a, где

R₃ является H, галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или CN,

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом,

R_3' является H, -SО₂-NR'R" или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-c, то есть соединения формулы II-b, где

R₆ является H, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, бензилокси, фенилокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₁-C₄ алкилом, CN, C₂-C₆ алкенилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси,

R₇ является H, OH, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ алкилом, CF₃, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси, OCF₃, CN, C₁-C₄ тиоалкокси,

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом, C₁-C₆ алкокси, OH, фенилокси, пиридилокси, пиримидилокси, тиенилокси, фенил(C₁-C₄)алкокси или -NR_l8R₁₉;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, тиенилом, пиперидинилом, пирролидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-1,1-диоксидом, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксидом или фенил(C₁-C₄)алкилом;

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, пиридилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют азепанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-диоксид, или

R₆, R₇ и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃;

R₈ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом, или

R₇ и R₈ являются -О-CH₂CH₂-О- или -О-CH₂-O-; и

R₉ является H, галогеном, C₁-C₂ алкокси, C₁-C₂ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-d, то есть соединения формулы II-b, где

R₇ является тиазолил(C₁-C₆)алкокси, фенилокси, -O-SO₂-фенилом, пиридил(C₁-C₆)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси, пиразолил(C₁-C₄)алкокси,

где тиазолил, пиридил, оксазолил, и пиразолильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ тиоалкокси или галогеном;

фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси, OCF₃, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, или

R₈ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом;

R₇ и R₈ являются -O-CH₂CH₂-O- или -O-CH₂-O-;

R₉ является H, галогеном, C₁-C₂ алкокси, C₁-C₂ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-e, то есть соединения формулы II-c, где

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси (в одном аспекте, метокси или этокси), C₁-C₄ алкилом (в одном аспекте, метилом), CF₃, OCF₃, CN, -NHR' или C₁-C₄ тиоалкокси (в одном аспекте, тиометокси или тиоэтокси); и

R₆, R₇ и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃. В другом аспекте, фенильное кольцо является незамещенным.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-f, то есть соединения формулы II-c, где

R₆ и R₈ независимо являются H, C₁-C₄ алкилом, галогеном, C₂-C₆ алкенил C₁-C₄ алкокси или фенилокси, где фенил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси; и

R₇ является H, OH, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ алкилом, CF₃, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, OCF₃, CN, C₁-C₄ тиоалкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-g, то есть, соединения формулы II-f, где

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-h, то есть соединения формулы II-f или II-g, где

R₅, R₆, R₈ и R₉ являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-i, то есть соединения формулы II-c, II-f или II-g, где

R₅ является H, F или Cl; и

R₆ является H, CN, метилом, C₂-C₄ алкенилом или фенилокси, где фенил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-j, то есть соединения формулы II-c, II-f, II-g, II-h или II-i, где alk является -CH₂- или -CH(CH₃)-.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-k, то есть соединения формулы II-f, II-g, II-h или II-i, где R₇ является -C(О)NR₃₀R₃₁.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-l, то есть соединения формулы II-c, где

n равно 3;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₃ алкилом, C₁-C₃ алкокси, CF₃ или CN,

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом,

R_3' является H или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; и

R₇ и R₈ являются -O-CH₂CH₂-O- или -O-CH₂-O-.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-m, то есть соединения формулы II-l, где R₄ является F, Cl, Br, I или метилом. В другом аспекте, R₄ является Cl или Br. В другом дополнительном аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' является H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. Еще более предпочтительно, чтобы R₄ являлся F или Cl, и R₃, R_3', R₁₀ и R₁₁ все являлись H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-n, то есть соединения формулы II-l, где

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-o, то есть соединения формулы II-l, II-m или II-n, где R₃ является H, F, Cl, C₁-C₂ алкилом, C₁-C₂ алкокси, CF₃ или CN.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-p, то есть соединения формулы II-l, II-m, II-n или II-o, где alk является -CH₂- или -CH(CH₃)-.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-q, то есть соединения формулы II, где

R₅ является H;

R₆, R₇ вместе являются -O-CH₂-O- или -O-CH₂CH₂-O-; или

R₆ и R₇ вместе образуют фенильную группу, которая необязательно замещена метокси;

R₈ является H; и

R₉ является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-r, то есть соединения формулы II-q, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' является также H. В другом дополнительном аспекте, R₂, R₁₀, и R₁₁ являются H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-s, то есть соединения формулы II-q, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

В еще одном другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы II-t, то есть соединения формулы II-c, где R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ все независимо являются галогеном. В другом аспекте, галогены являются одними и теми же. В другом дополнительном аспекте, галогеном является F.

Другими предпочтительными соединениями формулы I или I-a являются соединения формулы III

alk является

где

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₂₀ является H или метилом;

гетероарил является тиенилом, пиридилом, фуранилом, пиразолилом, пирролилом, тиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом, индолилом, триазолилом, бензотиенилом, бензофуранилом, хинолинилом или имидазо[2,1-b]тиазолилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, фенил(C₁-C₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидинилом или тетрагидрофуранилом,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

где пиразолильная, имидазолильная, фуранильная и тиенильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄) алкилом;

где R' является H, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном,

где R" является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-a, то есть соединения формулы III, где

R₂ является H, метилом или бензилом; и

R₁₀ и R₁₁ оба являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-b, то есть соединения формулы III-a, где

R₃ является H, галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или CN,

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом, и R_3' является H, -SО₂-NR'R" или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-c, то есть соединения формулы III-b, где R₄ является галогеном, метокси, метилом, CF₃, OCF₃ или CN; и

R_3' является H или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-d, то есть соединения формулы III-c, где

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

гетероарил является тиенилом, пиридилом, фуранилом, пиразолилом, пирролилом, тиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом или триазолилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, -SО₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолильная, имидазолильная, фуранильная и тиенильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄) алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-e, то есть соединения формулы III-d, где

m равно 0, 1 или 2;

гетероарил является тиенилом, пиридилом, фуранилом, пиразолилом, пирролилом, тиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом или триазолилом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-f, то есть соединения формулы III-e, где

m равно 0;

гетероарил является тиенилом, пиридилом, фуранилом, пиразолилом, пирролилом, тиазолилом или триазолилом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-f1, то есть соединения формулы III-e, где

m равно 2;

гетероарил является тиенилом, пиридилом, фуранилом, пиразолилом, пирролилом, тиазолилом или триазолилом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-g, то есть соединения, согласно любой из формул III, III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f или III-f1, где n равно 1. В другом аспекте, n равно 2. В другом дополнительном аспекте, n равно 3.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-h, то есть соединения, согласно формуле III-b, где

m равно 0, 1, 2 или 3;

гетероарил является индолилом, бензотиенилом, бензофуранилом, хинолинилом или имидазо[2,1-b]тиазолилом, где каждый из них необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i, то есть соединения, согласно формуле III-h, где

m равно 0 или 1;

гетероарил является индолилом, бензотиенилом, бензофуранилом, хинолинилом или имидазо[2,1-b]тиазолилом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галолгеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i, то есть соединения, согласно формуле III-h, где

m равно 2;

гетероарил является индолилом, бензотиенилом, бензофуранилом, хинолинилом или имидазо[2,1-b]тиазолилом, где каждый из них необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, фенилокси, пиразолилом, -SO₂-фенилом, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -NR'R", пиперидинилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или CN;

пиразолил необязательно замещен 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃ или (C₁-C₄)алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i1, то есть соединения, согласно формуле III-b, где

R₁ является бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), бензоксзазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[1,2,5]оксадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-индазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-бензотриазолил(C₁-C₆ алкилом), фуро[3,2-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), хиноксалинил(C₁-C₆ алкилом) или изохинолинил(C₁-C₆ алкилом), где циклические части каждого вышеназванного радикала необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, OCF₃, фенилом, фенил(C₁-C₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SО₂-фенилом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -S(О)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидинилом или тетрагидрофуранилом,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеприведенные гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i2, то есть соединения согласно формуле III-i1, где R₁ является бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), бензоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[1,2,5]оксадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-индазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-бензотриазолил(C₁-C₆ алкилом), фуро[3,2-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), хиноксалинил(C₁-C₆ алкилом) или изохинолинил(C₁-C₆ алкилом), где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, OCF₃, CN, C₁-C₆ тиоалкокси или C₁-C₆ алкоксикарбонилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i3, то есть соединения согласно формуле III-b, где R₁ является бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), бензоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[1,2,5]оксадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-индазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-бензотриазолил(C₁-C₆ алкилом), фуро[3,2-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), хиноксалинил(C₁-C₆ алкилом) или изихинолинил(C₁-C₆ алкилом),

где циклические части каждого вышеприведенного радикала необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, OCF₃, -NR'R" или -C(О)-NR'R", где

R' является H, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ алканоил, фенил(C₁-C₆)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SО₂-фенилом, -SО₂-пиридилом, -SО₂-пиримидилом, -SО₂-пиридазилом, -SO₂-пиразинилом, -SО₂-тиенилом, -SО₂-оксазолилом, -SО₂-тиазолилом, -SО₂-фуранилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, пиримидил(C₁-C₆)алканоил, пиридазил(C₁-C₆)алканоилом, пиразинил(C₁-C₆)алканоилом, тиенил(C₁-C₆)алканоилом, оксазолил(C₁-C₆)алканоилом, тиазолил(C₁-C₆)алканоилом или фуранил(C₁-C₆)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₆ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, и

R" является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i4, то есть соединения согласно формуле III-i3, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, оксазолил(C₁-C₄)алканоилом, тиазолил(C₁-C₄)алканоилом или фуранил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная, и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i5, то есть соединения согласно формуле III-i4, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, циклопропилом, циклогексилом, фенилом, бензилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i6, то есть соединения согласно формуле III-i5, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, циклопропилом, циклогексилом, фенилом или бензилом, где алкильная часть алкильной группы необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, и где группы необязательно замещены C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, CF₃ или OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i7, то есть соединения согласно формуле III-i5, где R' является C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i8, то есть соединения согласно формуле III-i5, где R' является H, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом или тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i9, то есть соединения согласно формуле III-i5, где R' является H, C₁-C₄ алкилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-i10, то есть соединения согласно любой одной из формул III-i, III-i1, III-i2, III-i3, III-i4, III-i5, III-i6, III-i7, III-i8 или III-i9, где R₁₀, R₁₁ и R_3' все являются H. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из R₃ и R₄ являлся галогеном. Более предпочтительно, чтобы n равнялось 2 или 3. Еще более предпочтительно, чтобы n равнялось 3.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-j, то есть соединения согласно формуле I-a, где

R₁ является фенил(C₂-C₆ алкенилом) или нафтил(C₂-C₆ алкенилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, тиазолилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолил(C₁-C₆)алкокси, пиридил(C₁-C₆)алкокси, фенил(C₁-C₄)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси, пиразолил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -О-CH₂CH₂-О-, -О-CH₂-О-, -NHR', -NR'R", морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S,S-диоксидом, пиперидинилом, пирролидинилом, фенилом, CN, -SO₂-фенилом, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-фенилом, OH, C₁-C₆ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом или -O-SO₂-фенилом, где гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном, где

гетероциклоалкильная группа необязательно замещена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси,

R' является H, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алканоилом, где алкильная часть алкильной или алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₆ алкокси,

R" является H, C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-k, то есть соединения согласно формуле I-j где

R₃ является H, галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или CN;

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом,

R_3' является H, -SO₂-NR'R" или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-l, то есть соединения согласно формуле III-k, где

R₁ является фенил(C₂-C₆ алкенилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, тиазолилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолил(C₁-C₄)алкокси, пиридил(C₁-C₄)алкокси, фенил(C₁-C₄)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси, пиразолил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -О-CH₂CH₂-О-, -О-CH₂-О-, морфолинилом, NH₂, NH(C₁-C₄)алкилом, N(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинилом, пирролидинилом, фенилом, CN, OH, C₁-C₄ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом, где

гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

гетероциклоалкильная группа необязательно замещена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-m, то есть соединения согласно формуле III-l, где

R₂ является H, метилом или бензилом;

R₁₀ и R₁₁ являются одновременно H; и

R₁ является фенил(C₃-C₆ алкенилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂-O-, NH₂, NH(C₁-C₄)алкилом, N(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкилом, фенилом, CN, OH, C₁-C₄ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом, где

вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-n, то есть соединения согласно формуле III-m, где

R₂ является H;

R₃ является H, галогеном, метилом, этилом, метокси, этокси, CF₃ или CN;

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом,

R_3' является H или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-o, то есть соединения согласно формуле III-n, где R₄ является галогеном; и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси. В другом аспекте, R₄ является Cl. В другом аспекте, R₃ является H или галогеном. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl, и R₃ является H или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-p, то есть соединения согласно формуле III-n, где R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы III-q, то есть соединения согласно любой одной из формул III-j, III-k, III-l, III-m, III-n, III-o или III-p, где n равно 1. В другом аспекте, n равно 2. В другом дополнительном аспекте, n равно 3.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-b, то есть соединения формулы I, где

R₂ является H, метилом или бензилом;

R₁₀ и R₁₁ являются одновременно H;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или CN,

R₄ является галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом, CF₃, OCF₃, CN, -NHR', -NR'R" или C₁-C₄ алканоилом,

R_3' является H, -SO₂-NR'R" или галогеном; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-c, то есть соединения формулы I-b, где

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом, C₂-C₁₆ алкенилом или C₂-C₆ алкинилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, фенил(C₁-C₄)алкилом, пиридилом, тиенилом, -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NR'R", C₁-C₆ тиоалкокси, OH, -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NH-S(O)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN или -S(О)_x-R₂₅, где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или галогеном;

x равен 0, 1 или 2;

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, фуранилом, C₁-C₆ алкокси, OH, фенилокси, пиридилокси, пиримидилокси, пиридазилокси, пиразинилокси, тиенилокси, оксазолилокси, тиазолилокси, фуранилокси, фенил(C₁-C₆)алкокси или -NR₁₈R₁₉;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиперидинилом, пирролидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-1,1-диоксидом, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксидом или фенил(C₁-C₄)алкилом;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом или пиридилом, пиримидилом, тиенилом, фуранилом или хинолинилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое содержит от 2 до 7 углеродных атомов, и

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, пиридилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют азепанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-диоксид.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-d, то есть соединения формулы I-c, где R₄ является галогеном; и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси. В другом аспекте, R₄ является Cl. В другом аспекте, R₃ является H или галогеном. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl, и R₃ является H или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-e, то есть соединения формулы I-c, где R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо. В другом аспекте, R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-f, то есть соединения согласно любой одной из формул I-c, I-d или I-e, где

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом (в другом аспекте, C₁-C₁₀ алкилом, в другом дополнительном аспекте, C₁-C₈ алкилом, в еще другом дополнительном аспекте, C₁-C₆ алкилом), который необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси, OH, -C(О)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, -NH-S(O)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(O)_x-R₂₅, CN или -S(O)_x-R₂₅;

где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном;

x равен 0, 1 или 2;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом, фуранилом или хинолинилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, выбираемое из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила и пиперазинила.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-g, то есть соединения любой одной из формул I-d, I-e или I-f, где

R₁ является

где

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₂₀ является H или метилом;

Y является галогеном, C₁-C₄ алкокси, бензилокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси, OH, -C(O)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(O)-R₁₇ или -S(O)_x-R₂₅;

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном;

x равен 0, 1 или 2;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом или фуранилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, выбираемое из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила и пиперазинила.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-g1, то есть соединения формулы I-g, где Y является -CO₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-h, то есть соединения согласно формуле I-g, где

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом или фуранилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-i, то есть соединения согласно формуле I-g, где

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, выбираемое из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила и пиперазинила.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-j, то есть соединения согласно формуле I-g, где

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, пиридилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-k, то есть соединения согласно формуле I-g, где

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют азепанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-диоксид.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-l, то есть соединения согласно любой одной из формул I-c, I-d, I-e, где

R₁ является C₂-C₁₆ алкенилом, который необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, фенил(C₁-C₄)алкилом, пиридилом, пиримидилом, фуранилом, тиенилом, индолилом, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси или OH,

где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-m, то есть соединения формулы I-l, где

R₁ является

где

R₂₁ и R₂₂ независимо являются H или C₁-C₆ алкилом;

R₂₃ является H, -C(О)NR₃₀R₃₁, -CО₂-(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₆ алкилом, фенилом, нафтилом, бензилом, пиридилом, пиримидилом, фуранилом или тиенилом;

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, бензилом, пиридилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют азепанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-1,1-диоксид.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-n, то есть соединения формулы I-m, где

R₁ является

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-o, то есть соединения формулы I-m, где

R₁ является

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-p, то есть соединения формулы I-m, где

R₁ является

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-q, то есть соединения согласно любой одной из формул I-m, I-n, I-o или I-p, где R₂₃ является -C(O)NR₃₀R₃₁.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-q1, то есть соединения формулы I-p, где R₂₃ является -CО₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-r, то есть соединения согласно любой одной из формул I-c, I-d или I-e, где

R₁ является C₂-C₆ алкинилом, который необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси или OH,

где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-s, то есть соединения формулы I-r, где

R₁ является

где

m равно 0, 1 или 2;

R₂₁ является H или метилом;

R₂₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси или OH, где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-t, то есть соединения формулы I-m, где

R₁ является

где

m равно 0, 1 или 2;

R₂₁ является H или метилом;

R₂₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₄ алкилом), -NR'R", C₁-C₄ тиоалкокси или OH, где вышеприведенные фенильная и нафтильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилом или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-u, то есть соединения согласно любой одной из формул I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I-m, I-n, I-o, I-p, I-q или I-r, где n равно 1. В другом аспекте, n равно 2. В другом дополнительном аспекте, n равно 3.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-v, то есть соединения формулы I-b, где

R₁ является C₃-C₇ циклоалкил(C₁-C₄ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, OH, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, CO₂H или C₁-C₆ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-w, то есть соединения формулы I-v, где R₄ является галогеном; и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси. В другом аспекте, R₄ является Cl. В другом аспекте, R₃ является H или галогеном. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl, и R₃ является H или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-x, то есть соединения формулы I-v, где R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте, R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-y, то есть соединения согласно любой одной из формул I-w или I-x, где

R₁ является циклопропил(C₁-C₄ алкилом), циклопентил(C₁-C₄ алкилом) или циклогексил(C₁-C₄ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, OH, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-z, то есть соединения согласно любой одной из формул I-v, I-w или I-x,

R₁ имеет формулу:

где

m равно 0, 1, 2 или 3;

R₂₀ является H или метилом; и

циклоалкил является C₃-C₇ циклоалкилом, где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, OH, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или C₁-C₆ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-aa, то есть соединения формулы I-z, где

циклоалкил является циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом, где

циклическая часть необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, OH, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-bb, то есть соединения согласно любой одной из формул I-v, I-w, I-x, I-y, I-z или I-aa, где n равно 1. В другом аспекте, n равно 2. В другом дополнительном аспекте, n равно 3.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-bb1, то есть соединения формулы I-bb, где циклоалкил является циклопропилом, который необязательно замещен, как описано выше.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-bb2, то есть соединения формулы I-bb, где циклоалкил является циклопентилом, который необязательно замещен, как описано выше.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-bb3, то есть соединения формулы I-bb, где циклоалкил является циклогексилом, который необязательно замещен, как описано выше.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-cc, то есть соединения согласно любой одной из формул I-bb, I-bb1, I-bb2 или I-bb3, где m равно 0 или 1.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-cc1, то есть соединения согласно любой одной из формул I-bb, I-bb1, I-bb2 или I-bb3, где m равно 1 или 2.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-dd, то есть соединения формулы I-b, где

R₁ является 4-оксо-4H-хромен-3-ил(C₁-C₄ алкилом), 2H-хромен-3-ил(C₁-C₄ алкилом), пирролидинонилдион(C₁-C₄ алкилом), изоиндол-2-илдион(C₁-C₄ алкилом), 1,3-диоксолан-2-ил(C₁-C₄ алкилом), диоксанил(C₁-C₄ алкилом) или тетрагидропиран-2-ил(C₁-C₄ алкилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси или галогеном; и

R₂ является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ee, то есть соединения формулы I-dd, где R₄ является галогеном; и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси. В другом аспекте, R₄ является Cl. В другом аспекте, R₃ является H или галогеном. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl, и R₃ является H или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ff, то есть соединения формулы I-dd, где R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо. В другом аспекте, R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, и R₃ является H, галогеном, метилом или метокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-gg, то есть соединения согласно любой одной из формул I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k или I-l, где n равно 1. В другом аспекте, n равно 2. В другом дополнительном аспекте, n равно 3.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-hh, то есть соединения формулы I-f, где

R₁ имеет формулу:

где

m равно 0, 1, 2 или 3;

R₂₀ является H или метилом; и

гетероциклоалкил является 4-оксо-4H-хромен-3-илом, 2H-хромен-3-илом, пирролидинонилдионом, изоиндол-2-илдионом, 1,3-диоксолан-2-илом, диоксанилом или тетрагидропиран-2-илом, где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii, то есть соединения формулы I-g, где m равно 0 или 1. В другом аспекте, m равно 0 или 1, и гетероциклоалкилом является изоиндол-2-илдион.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii1, то есть соединения формулы I-g, где m равно 1 или 2. В другом аспекте, m равно 1 или 2, и гетероциклоалкилом является изоиндол-2-илдион.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii2, то есть соединения формулы I-b, где R₁ является 3-оксо-1,3-дигидробензо[c]изоксазолил(C₁-C₄ алкилом), 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил(C₁-C₄ алкилом), 3-оксо-3,4-дигидро-1H-2-окса-3-лямбда-4-тиа-1,4-диазанафтил(C₁-C₄ алкилом), 3,3-диметил-3H-индазолил(C₁-C₄ алкилом) или пиперидинил(C₁-C₄ алкилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, фенилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SO₂-фенилом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₄ тиоалкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, NR'R", -C(O)-NR'R", пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидинилом или тетрагидрофуранилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN; где вышеприведенные гетероарильная и гетероциклоалкильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii3, то есть соединения формулы I-ii2, где R₁ является 3-оксо-1,3-дигидробензо[c]изоксазолил(C₁-C₂ алкилом), 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил(C₁-C₂ алкилом), 3-оксо-3,4-дигидро-1H-2-окса-3-лямбда-4-тиа-1,4-диазанафтил(C₁-C₂ алкилом) или 3,3-диметил-3H-индазолил(C₁-C₂ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii4, то есть соединения формулы I-ii3, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ алканоилом, фенил(C₁-C₆)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, -SО₂-пиридилом, -SО₂-пиримидилом, -SО₂-пиридазилом, -SО₂-пиразинилом, -SО₂-тиенилом, -SО₂-оксазолилом, -SО₂-тиазолилом, -SО₂-фуранилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, пиримидил(C₁-C₆)алканоилом, пиридазил(C₁-C₆)алканоилом, пиразинил(C₁-C₆)алканоилом, тиенил(C₁-C₆)алканоилом, оксазолил(C₁-C₆)алканоилом, тиазолил(C₁-C₆)алканоилом или фуранил(C₁-C₆)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₆ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, и R" является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii5, то есть соединения формулы I-ii4, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-С₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, оксазолил(C₁-C₄)алканоилом, тиазолил(C₁-C₄)алканоилом или фуранил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii5, то есть соединения формулы I-ii4, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, циклопропилом, циклогексилом, фенилом, бензилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii6, то есть соединения формулы I-ii5, где R' является H, C₁-C₆ алкилом, циклопропилом, циклогексилом, фенилом или бензилом, где алкильная часть алкильной группы необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, и где группы необязательно замещены C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, CF₃ или OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii7, то есть соединения формулы I-ii5, где R' является C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SO₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii8, то есть соединения формулы I-ii5, где R' является H, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алканоилом, фенил(C₁-C₄)алканоилом, -SO₂-алкилом, -SO₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом или тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii9, то есть соединения формулы I-ii5, где R' является H, C₁-C₄ алкилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SO₂-фенилом, пиридил(C₁-C₄)алканоилом, тиенил(C₁-C₄)алканоилом, где алкильная часть алкильной и алканоильной групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₄ алкокси, где арильная и гетероарильная группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, и R" является H или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-ii10, то есть соединения согласно любой одной из формул I-ii1, I-ii2, I-ii3, I-ii4, I-ii5, I-ii6, I-ii7, Iii8 или I-ii9, где R₁₀, R₁₁ и R_3' все являются H. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из R₃ и R₄ являлся галогеном. Более предпочтительно, чтобы n было равно 2 или 3. Еще более предпочтительно, чтобы n было равно 3.

В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, вспомогательное вещество и/или экспициент.

Другие предпочтительные соединения формулы II, включают соединения формулы X:

В одном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-a, то есть соединения формулы X, где

R₆ и R₅ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют бензольную группу; или

R₆ и R₇ вместе представляют собой -O-CH₂-О- или -O-CH₂CH₂-O-; или

R₇ и R₈ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют бензольную группу; или

R₅ является H, C₁-C₄ алкилом, необязательно замещенным -SO₂-фенилом, галогеном, CF₃, C₁-C₄ алкокси (в одном аспекте, метокси или этокси), морфолин-4-илом, фенилом, -О-(CH₂)-C(О)О-(CH₂CH₃) или циано;

R₆ является H, F, Cl, Br, I, CF₃, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, CN, OCF₃, C₁-C₄ алкилом (в одном аспекте, метилом или третбутилом), -О-фенилом, где фенильная группа необязательно замещена F, C₂-C₃ алкенилом, метоксикарбонилом или бензилокси;

R₇ является H, метоксикарбонилом, метокси, этокси, изопропокси, этокси, замещенным тиазол-5-илом, где тиазолильное кольцо замещено метилом, -SCH₃, метилом, изопропилом, третбутилом, изобутилом, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃, циано, N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенный Cl)(C₂ алкил, замещенный Cl), фенилом, фенилом, замещенным метилом, бензилокси, NO₂, -S(O)-C₁-C₆ алкилом, -SO₂-C₁-C₆ алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), -N(R₁₆)C(О)R₁₇, -C(O)NR₃₀R₃₁, C₁-C₂ галогеналкилом, фенилокси, -O-SO₂-(4-хлорфенилом), -NH-C(O)-CH₃, -О-C(O)-CH₃, тиазолилом, замещенным третбутилом или OH;

R₈ является H, галогеном, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом;

R₉ является H, C₁-C₄ алкилом, C_l-C₄ алкокси, галогеном или CN; и

R₂₀ является H или метилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-a1, то есть соединения формулы X, где

R₄ и R_3' вместе образуют фенильную группу; и

R₆ выбирают из H, F, Cl, Br, I, CF₃, метоксикарбонила, метокси, циано, OCF₃, метила, третбутила;

R₇ является H, метоксикарбонилом, метокси, этокси, изопропокси, этокси, замещенным тиазол-5-илом, где тиазолильное кольцо замещено метилом, -SCH₃, метилом, изопропилом, третбутилом, изобутилом, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃, циано, N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенный Cl)(C₂ алкил, замещенный Cl), фенилом, фенилом, замещенным метилом, бензилокси, NO₂, -S(O)-C₁-C₆ алкилом, -SО₂-C₁-C₆ алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), -N(R₁₆)C(О)R₁₇, -C(O)NR₃₀R₃₁, фенилокси, -О-SO₂-(4-хлорфенилом), -NH-C(O)-CH₃, -O-C(O)-CH₃, тиазолилом, замещенным третбутилом, -S(O)-C₁-C₆ алкилом, -SO₂-C₁-C₆ алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), -N(R₁₆)C(О)R₁₇, -C(О)NR₃₀R₃₁, C₁-C₂ галогеналкилом или OH.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-b, то есть соединения формулы X-a, где

R₄ является H, F, Cl, Br, I, метокси, третбутилом, циано или -О-фенилом, где фенильная группа необязательно замещена F, C₂ алкенилом, метоксикарбонилом или бензилокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-c, то есть соединения согласно любой одной из формул X-a или X-b, где

R₆, R₇ вместе являются -O-CH₂-O- или -O-CH₂CH₂-O-; или

R₅ и R₆ вместе образуют фенильную группу.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-d, то есть соединения формулы X-c, где

R₆, R₇ вместе являются -О-CH₂-О- или -O-CH₂CH₂-O-.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-e, то есть соединения формулы X-c, где R₅ и R₆ вместе образуют фенильную группу.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-f, то есть соединения формулы X, где

R₅ является H, метилом, Cl, CF₃, метокси, этокси, морфолин-4-илом или -O-(CH₂)-C(O)O-(CH₂CH₃);

R₆ является H, F, Cl, Br, I, CF₃, метоксикарбонилом, метокси, циано, OCF₃, метилом или третбутилом;

R₇ является H, метоксикарбонилом, метокси, этокси, изопропокси, этокси, замещенным тиазол-5-илом, где тиазолильное кольцо замещено метилом, -SCH₃, метилом, изопропилом, третбутилом, изобутилом, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃, циано, N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенным Cl)(C₂ алкил, замещенный Cl), фенилом, фенилом, замещенным метилом, бензилокси, фенилокси, -О-SO₂-(4-хлорфенилом), -NH-C(О)-CH₃, -O-C(O)-CH₃, тиазолилом, замещенным третбутилом или OH;

R₈ является H, F, Cl, Br, метокси, третбутилом, циано, -О-фенилом, где фенильная группа необязательно замещена галогеном, C₂-C₄ алкенилом, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, бензилокси;

R₉ является H, F, Cl, Br, метилом, -CH₂-SO₂-фенилом, циано, метокси и фенилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-g, то есть соединения согласно любой одной из формул X, X-a, X-b, X-c, X-d, X-e или X-f, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R₃ также является H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-h, то есть соединения согласно любой одной из формул X, X-a, X-b, X-c, X-d, X-e или X-f, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-i, то есть соединения согласно любой одной из формул X, X-a, X-b, X-c, X-d, X-e или X-f, где R₂ является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-j, то есть соединения согласно любой одной из формул X, X-a, X-b, X-c, X-d, X-e или X-f, где R₂ является метилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-k, то есть соединения формулы X, где

R₅, R₆, R₈ и R₉ являются H;

R₇ выбирают из метоксикарбонила, метокси, этокси, изопропокси, -SCH₃, метила, изопропила, третбутила, изобутила, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃, циано, N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенный Cl)(C₂ алкил, замещенный Cl), фенила, фенила, замещенного метилом, бензилокси, фенилокси, -NH-C(O)-CH₃, -О-C(O)-CH₃ и тиазол-2-ила, замещенного третбутилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-l, то есть соединения формулы X-k, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' также является H. В другом дополнительном аспекте, R₂₀ и R₂ также являются H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-m, то есть соединения формулы X, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-n, то есть соединения согласно любой одной из формул X-k, X-l или X-m, где R₇ является метоксикарбонилом, метокси, этокси, изопропокси, -SCH₃, метилом, изопропилом, третбутилом, изобутилом, F, Br, Cl, CF₃, OCF₃ или циано.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-o, то есть соединения согласно любой одной из формул X-k, X-l или X-m, где R₇ является N(CH₃)₂, N(C₂ алкил, замещенный Cl)(C₂ алкилом, замещенным Cl), фенилом, фенилом, замещенным метилом, бензилокси, фенилокси, -NH-C(О)-CH₃, -O-C(O)-CH₃ или тиазол-2-илом, замещенным третбутилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-p, то есть соединения согласно формуле X, где R₅, R₆, R₇ и R₈ являются H; R₉ выбирают из F, Cl, Br, метила, метила, замещенного -SO₂-фенилом, циано, метокси и фенила.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-q, то есть соединения согласно формуле X-p, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' также является H. В другом дополнительном аспекте, R₂ также является H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-r, то есть соединения согласно формуле X-p, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-s, то есть соединения согласно любой одной из формул X-p, X-q или X-r, где R₅ является F, Cl, Br, метилом или метокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-t, то есть соединения согласно любой одной из формул X-p, X-q или X-r, где R₅ является метилом, замещенным -SО₂-фенилом, циано или фенилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-u, то есть соединения формулы X, где R₆, R₇, R₈ и R₉ являются H; и R₅ является этокси, морфолин-4-илом или -О-(CH₂)-C(О)О-(CH₂CH₃).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-v, то есть соединения формулы X-u, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' также является H. В другом дополнительном аспекте, R₂ и R₂₀ также являются H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-w, то есть соединения формулы X-u, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-x, то есть соединения формулы X, где R₅, R₇, R₈ и R₉ являются H; R₆ является Cl, Br, I, CF₃, метоксикарбонилом, метокси, циано, OCF₃ или метилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-y, то есть соединения формулы X-x, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' также является H. В другом дополнительном аспекте, R₂ и R₂₀ также являются H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-z, то есть соединения формулы X-x, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-aa, то есть соединения согласно любой одной из формул X-p, X-q или X-r, где R₆ является Cl, Br, I, CF₃ или OCF₃.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-bb, то есть соединения согласно любой одной из формул X-p, X-q или X-r, где R₆ является метоксикарбонилом, метокси, циано или метилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-cc, то есть соединения формулы X, где R₅, R₆, R₇ и R₉ являются H; R₈ является -O-фенилом, где фенильная группа замещена F, C₂ алкенилом или бензилокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-dd, то есть соединения формулы X-cc, где R₄ является метилом, F, Cl или CF₃. В другом аспекте, R₃ является H. В другом дополнительном аспекте, R_3' также является H. В другом дополнительном аспекте, R₂, R₂₀ также являются H. В другом дополнительном аспекте, R₄ является F или Cl. В другом дополнительном аспекте, R₄ является Cl.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ee, то есть соединения формулы X-cc, где R₄ является H. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₃ и R_3' не является H. В другом аспекте, ни R₃, ни R_3' не являются H.

Предпочтительные соединения формулы X включают соединения формулы XI:

где

R₄ является метилом, F, Cl или CF₃.

Другие предпочтительные соединения формулы X включают соединения формулы

где

R₄ является метилом, F, Cl или CF₃.

В другом дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ff, то есть, соединения согласно любой одной из формул X-a, XI или XII, где, по меньшей мере, два из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ являются водородами.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-gg, то есть соединения формулы X-ff, где один из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ является -SCH₃, -S(О)CH₃ или -SO₂CH₃. Более предпочтительно, чтобы один из R₅, R₆, R₇, R₈, и R₉ являлся -SCH₃, -S(O)CH₃ или -SO₂CH₃, в то время как другие четыре переменные являлись H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-hh, то есть соединения формулы X-ff, где один из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ является , где алкил является двухвалентным C₂-C₈ алкилом. Еще более предпочтительно, чтобы один из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ являлся . Более предпочтительно, чтобы четыре из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ являлись H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ii, то есть соединения формулы X-ff, где один из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ является CN, -CO₂H или моногалоген C₁-C₂ алкилом (предпочтительно -CH₂Cl). Еще более предпочтительно, чтобы четыре из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ являлись H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-jj, то есть соединения формулы X-ff, где один из R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ является -N(R₁₆)C(O)R₁₇. Более предпочтительно, чтобы три из R₅, R₆, R₈ или R₉ являлись H. Еще более предпочтительно, чтобы R₇ являлся -N(R₁₆)C(О)R₁₇.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-kk, то есть соединения формулы X-jj, где R₁₆ является H или C₁-C₄ алкилом (когда R₁₆ является алкилом, предпочтительно, чтобы он являлся метилом или этилом, более предпочтительно, чтобы он являлся метилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ll, то есть соединения формулы X-kk, где R₁₇ является C₁-C₄ алкокси, фенилокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенилом, C₃-C₆ циклоалкилом, C₁-C₄ алкилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом или -NR₁₈R₁₉, где R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, нафтилом, пиридилом, пирролилом, пиперазинилом, пиримидинилом, фуранилом, тиенилом, пиразолилом, имидазолилом, изоксазолилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, имидазолидинилом или фенил(C₁-C₆)алкилом, где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, гидроксилом, CF₃ или OCF₃.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-mm, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является C₁-C₄ алкокси, циклогексилом или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-nn, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является C₁-C₄ алкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-oo, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является циклогексилом или C₁-C₄ алкилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-pp, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является фенилокси, фенил C₁-C₄ алкилом (предпочтительно бензилом или фенетилом, более предпочтительно, бензилом) или фенилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-qq, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-qq, то есть соединения формулы X-ll, где R₁₇ является -NR₁₈R₁₉, и R₁₈ является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-rr, то есть соединения формулы X-qq, где R₁₉ является H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, нафтилом, пиридилом, пирролилом, пиперазинилом, пиримидинилом, фуранилом, тиенилом, пиразолилом, имидазолилом, изоксазолилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, имидазолидинилом или фенил(C₁-C₆)алкилом, где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, гидроксилом, CF₃ или OCF₃.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ss, то есть соединения формулы X-ff, где R₇ является -(C₁-C₄ алкил)-C(O)NR₃₀R₃₁, -О-(C₁-C₄ алкил)-C(O)NR₃₀R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁. В другом аспекте, R₇ является -(C₁-C₂ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁, -O-(C₁-C₂ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁ или -C(О)NR₃₀R₃₁. В другом дополнительном аспекте, R₇ является -(C₁-C₂ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁ (где C₁-C₂ алкил является -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH(CH₃)-). В другом дополнительном аспекте, R₇ является -О-(C₁-C₂ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁ (где -O-(C₁-C₂ алкилом) является -O-CH₂-, -О-CH₂CH₂- или -О-CH(CH₃)-). В другом дополнительном аспекте, R₇ является -(O)NR₃₀R₃₁.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-tt, то есть соединения формулы X-ss, где R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое является пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, дигидро-1H-индолилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохинолинилом или пиперазинилом, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенил C₁-C₄ алкокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, -CH₂-пирролидинилом, C(О)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкилом), C(O)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкоксикарбонилом, C₂-C₆ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом, фуранилом, морфолинилом или -SO₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-uu, то есть соединения формулы X-tt, где R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), -CH₂-пирролидинилом, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₄ алкилом), -C(O)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом или -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-vv, то есть соединения формулы X-tt, где R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₄ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₆ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом или -SO₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-vv1, то есть соединения формулы X-tt, где R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловое кольцо, которое необязательно замещено фенилом, метилом, этилом, -CH₂OH, -CH₂NH-фенилом, -CH₂-пирролидинилом, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₄ алкилом) или -C(O)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-vv2, то есть соединения формулы X-tt, где R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют дигидро-1H-индолил.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ww, то есть соединения формулы X-ss, где R₃₁ является H, C₁-C₄ алкилом (в другом аспекте, метилом или этилом), C₂-C₆ алкенилом (в другом аспекте, аллилом), C₃-C₆ циклоалкилом (в другом аспекте, циклопропилом, циклогексилом, тетрагидронафтилом или инданилом), гидрокси C₁-C₄ алкилом (в другом аспекте, C₂ гидроксиалкилом), фенил C₁-C₄ алкилом (в другом аспекте, бензилом, фенетилом или фенпропилом) или пиридил C₁-C₄ алкилом (в другом аспекте, -CH₂-пиридилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ww1, то есть соединения формулы X-ww, где R₃₁ является H.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-xx, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, OH, фенилом или алкокси, необязательно замещенной OH или фенилом.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-yy, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является фенилом, -CH₂CH₂-фенилом, -CH(CH₃)-фенилом, -C(CH₃)₂-фенилом, бензилом, нафтил C₁-C₆ алкилом или фенил C₁-C₄ алканоилом, где фенильные части вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенил C₁-C₄ алкокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₄ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₄ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом, фуранилом, морфолинилом или -SО₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-zz, то есть соединения формулы X-yy, где циклические части необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом или -SО₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-aaa, то есть соединения формулы X-zz, где фенильные части необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, метилом, метокси, CF₃ или OCF₃.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-aa1, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является фенилом, -CH(CH₃)-фенилом или бензилом, где фенильные части вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-галогенфенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенил C₁-C₄ алкокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₄ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₄ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом, фуранилом, морфолинилом или -SO₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-bbb, то есть соединения формулы X-zz, где фенильные части замещены 2 группами, одна из которых является галогеном, а другая является или галогеном, метилом или метоксигруппой.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ccc, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является C₂-C₆ алкенилом (в одном аспекте, C₃-C₄ алкенилом) или C₂-C₄ алкинилом (в одном аспекте, C₃ алкинилом.)

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ddd, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является C₃-C₆ циклоалкилом или циклогексенилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, -CH₂OH, -О-бензилом, галогеном, OH, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₆ алкилом) или -C(О)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом). В другом аспекте, циклоалкильная и циклогексенильная группы являются незамещенными.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-eee, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является пиперидинилом, необязательно замещенным C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или C₂-C₆ алканоилом, тетрагидронафтилом, тетрагидрофуранилом, пирролидинилом, пиразолилом, дигидрофуранонилом, нафтилом, хинуклидинилом, 4H-пиранонилом (предпочтительно 3-гидрокси-4H-пиранонилом), 1,4-диоксанилом, пиридилом, имидазолилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-(хлор или фтор)фенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенил C₁-C₄ алкокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₆ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкил), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₄ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом, фуранилом или -SО₂-(C₁-C₄ алкилом). В другом аспекте, R₃₀ является незамещенным.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-fff, то есть соединения или формулы X-ww или формулы X-ww1, где R₃₀ является тетрагидронафтил C₁-C₄ алкилом, тетрагидрофуранил C₁-C₄ алкилом, пиридил C₁-C₄ алкилом, пиразолил C₁-C₄ алкилом, циклогексенил C₁-C₄ алкилом, пирролидинил C₁-C₄ алкилом, пиразолил C₁-C₄ алкилом, хинуклидинил C₁-C₄ алкилом, 4H-пиранонил C₁-C₄ алкилом (предпочтительно 3-гидрокси-4H-пиранонил C₁-C₄ алкилом), пиразинил C₁-C₄ алкилом, пирролидинил C₁-C₄ алкилом, фуранил C₁-C₄ алкилом, тиенил C₁-C₄ алкилом, пирролил C₁-C₄ алкилом, 2,5-дигидро-1H-пирролил C₁-C₄ алкилом, тиазолил C₁-C₄ алкилом, бифенил C₁-C₄ алкилом, бензотиенил C₁-C₄ алкилом, фуранил C₁-C₄ алкилом, изоксазолил C₁-C₄ алкилом или 1,4-диоксанил C₁-C₄ алкилом, где алкильные части вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо являются NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), OH, C₁-C₄ тиоалкокси, CN, галогеном или C₁-C₄ алкокси, необязательно замещенным OH или фенилом; и где циклическая часть R₃₀ необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-(хлор или фтор)фенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, фенил C₁-C₄ алкокси, фенил C₁-C₄ алкилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, C(О)NH₂, C(О)NH(C₁-C₄ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₄ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом или -SО₂-(C₁-C₄ алкилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-ggg, то есть соединения формулы fff, где R₃₀ является -CH₂-тетрагидронафтилом, -CH₂-тетрагидрофуранилом, -CH₂-пиридилом, -CH₂-пиразолилом, -CH₂-циклогексенилом, -CH₂-пирролидинилом, -CH₂-пиразолилом, -CH₂-хинуклидинилом, -CH₂-(4H-пиранонилом) (предпочтительно -CH₂-(3-гидрокси-4H-пиранонилом), -CH₂-пиразинилом, -CH₂-пирролидинилом, -CH₂-фуранилом, -CH₂-тиенилом, -CH₂-пирролилом, -CH₂-(2,5-дигидро-1H-пирролилом), -CH₂-тиазолилом, , -CH₂-бензотиенилом, -CH₂-фуранилом, -CH₂-изоксазолилом или -CH₂-(1,4-диоксанилом), где алкильные части вышеприведенных радикалов необязательно замещены OH, и где циклическая часть R₃₀ необязательно замещена 1 или 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном, C₁-C₄ тиоалкокси, OH, NH₂, NH(C₁-C₄ алкилом), N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, 4-(хлор или фтор)фенилом, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, бензилокси, бензилом, фенил C₁-C₄ алканоилом, C(О)NH₂, C(O)NH(C₁-C₄ алкилом), C(О)N(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкилом), C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₂-C₄ алканоилом, пиразолилом, пирролилом, пиридилом или -SО₂CH₃.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-hhh, то есть соединения формулы ff, где R₇ является триазолилом, тетразолилом, пиридилом, оксазолилом или оксадиазолилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, пиридилом, пирролилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, необязательно замещенным 1 или 2 метилами, галогеном, C₃-C₆ циклоалкилом (в одном аспекте, циклогексилом) или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-iii, то есть соединения формулы hhh, где R₇ является оксадиазолилом, который необязательно замещен 1 группой, которая независимо является C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, пиридилом, пирролилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, необязательно замещенным 1 или 2 метилами, галогеном, C₃-C₆ циклоалкилом (в одном аспекте, циклогексилом) или фенилом, необязательно замещенном 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₄ тиоалкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-jjj, то есть соединения формулы iii, где R₇ является оксадиазолилом, который замещен 1 группой, которая является C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом или галогеном.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-kkk, то есть соединения формулы iii, где R₇ является оксадиазолилом, который замещен 1 группой, которая является пиридилом, пирролилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, необязательно замещенным 1 или 2 метилами, C₃-C₆ циклоалкилом (в одном аспекте, циклогексилом) или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₄ тиоалкокси.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-lll, то есть соединения формулы kkk, где R₇ является оксадиазолилом, который замещен 1 группой, которая является пиридилом или фенилом, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₄ тиоалкокси. В другом аспекте, фенильная группа является незамещенной или монозамещенной. В другом дополнительном аспекте, когда фенильная группа является монозамещенной, она замещена в 3 или 4 положении.

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-mmm, то есть соединения формулы kkk, где R₇ является оксадиазолилом, который замещен 1 группой, которая является пирролилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, необязательно замещенным 1 или 2 метилами, C₃-C₆ циклоалкилом (в одном аспекте, циклогексилом).

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы X-nnn, то есть соединения формулы hhh, где R₇ является тетразолилом.

Определения

Следующие определения и разъяснения относятся к терминам, которые используются по всему документу, включая и описание, и формулу изобретения.

Следует отметить, что использование в описании и формуле артиклей в форме единственного числа может относиться и к множеству объектов, если содержание ясно не говорит о противоположном. Так, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает смесь двух или более соединений. Следует также отметить, что термин "или" обычно подразумевает "и/или", если содержание ясно не говорит о противоположном.

Когда указано много присоединенных к структуре заместителей, следует понимать, что заместители могут быть одинаковыми или различными. Таким образом, например, "R_m необязательно замещенный 1, 2 или 3 R_q группами" означает, что R_m замещен 1, 2 или 3 R_q группами, где R_q группы могут быть одинаковыми или различными.

APP, амилоидный белок-предшественник, определяется как любой APP полипептид, включая APP варианты, мутации и изоформы, например, как раскрыто в Патенте США 5766846. Бета, амилоидный бета пептид, определяется как любой пептид, образующийся в результате опосредованного бета-секретазой расщепления APP, включающий пептиды 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот и распространяющийся от сайта расщепления бета-секретазой до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с точки зрения токсичности и/или безопасности.

Терапевтически эффективное количество определяется как количество, эффективное для ослабления или устранения, по меньшей мере, одного симптома подвергаемой лечению болезни или для ослабления или отсрочки начала одного или более клинических маркеров или симптомов заболевания.

Под "алкилом" и "C₁-C₆ алкилом" в настоящем изобретении имеют в виду линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов, такие как, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, третбутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Полагается, что в случаях, когда алкильная цепь заместителя (например, алкильной, алкокси или алкенильной группы) короче или длиннее, чем 6 углеродов, это будет указано у второго символа "C" как, например, C₁-C₁₀ указывает максимум 10 углеродов.

Под "алкокси" и "C₁-C₆ алкокси" в настоящем изобретении имеют в виду линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов, присоединенные, по меньшей мере, через один двухвалентный атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси, третбутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и 3-метилпентокси.

Под термином "галоген" в настоящем изобретении имеют в виду фтор, бром, хлор и/или йод.

"Алкенил" и "C₂-C₆ алкенил" обозначает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов и от одной до трех двойных связей, и включает, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и другие подобные.

"Алкинил" и "C₂-C₆ алкинил" обозначает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов и одну или две тройных связи, и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и другие подобные.

Используемый в описании термин "циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим радикалам, имеющим от трех до двенадцати углеродных атомов. Циклоалкил может быть моноциклической, полициклической конденсированной системой или би- или полициклической мостиковой системой, такой как адамантил или бицикло[2.2.1]гептил. Циклоалкильные группы могут быть также сконденсированными с фенильной группой. Примеры таких циклоалкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы в описании являются незамещенными или, как определено, замещенными в одно или более положений замещения различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены, например, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, C₂-C₆ алкенинилом, C₂-C₆ алкинилом, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, амино(C₁-C₆)алкилом, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом или ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом.

Под "арилом" имеют в виду ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец, в которых, по меньшей мере, одно является ароматическим, (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которое необязательно является моно-, ди- или тризамещенным. Предпочтительными арильными группами настоящего изобретения являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флоренил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогептенил. Арильные группы в описании являются незамещенными или, если указано, замещенными в одно или более положений замещения различными группами. Например, такие арильные группы могут быть необязательно замещены, например, C₁-C₆ алокилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, амино(C₁-C₆)алкилом, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом или ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом.

Под "гетероарилом" имеют в виду, по меньшей мере, одну или более ароматических кольцевых систем из 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие, по меньшей мере, от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы настоящего изобретения включают пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, придазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид, бензотиопиранил-S-оксид, бензотиопиранил-S,S-диоксид. В описании гетероарильные группы являются незамещенными или, как указано, замещенными в одном и более положениях замещения различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены, например, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, амино(C₁-C₆)алкилом, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом или ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом.

Под "гетероциклом", "гетероциклоалкилом" или "гетероциклилом" имеют в виду одну или более карбоциклических кольцевых систем из 4-, 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие, по меньшей мере, от одного до четырех гетероатомов, выбираемых их азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклы настоящего изобретения включают морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид и гомотиоморфолинил-S-оксид. Гетероциклические группы в описании являются незамещенными или, если указано, замещенными в одном или более положениях замещения различными группами. Например, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены, например, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, амино(C₁-C₆)алкилом, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкилом, ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆) алкилом или =О.

Названия структурам давали с использованием программы Name Pro IUPAC Naming Software, версии 5.09, выпускаемой фирмой Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canada или с использованием программы ChemDraw v. 6.02 или ChemDraw v. 8.03, выпускаемые фирмой Cambridgesoft at 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140 (www. cambridgesoft. com).

Соединения этого изобретения могут содержать один или более асимметричных углеродных атомов, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами, хиральными нерацемическими или диастереоизомерами. В этих случаях, единичные энантиомеры, то есть, оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, обычными методами, такими как кристаллизация, в присутствии разделяющего агента; хроматографией, используя, например, хиральную ВЭЖХ колонку; или модификацией рацемической смеси разделяющим агентом для образования диастереомеров, разделения диастереомеров хроматографией, и удалением разделяющего агента с генерацией исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из вышеприведенных методик может быть повторена для увеличения энантиомерной чистоты соединения.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваясь, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но этим не ограничиваясь, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Для специалистов в этой области очевидно широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I.

Изобретение также охватывает ацилированные пролекарства соединений формулы I. Для специалистов в этой области известны различные методики синтеза, которые могут быть применены для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей и ацилированных пролекарств соединений, охватываемых формулой I.

Когда описываемые здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, полагается, что соединения включают цис-, транс-, Z- и E-конфигурации. Кроме того, полагается, что также включены все таутомерные формы.

Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I. Для специалистов в этой области известны различные методики синтеза, которые могут быть применены для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств соединений, охватываемых формулой I. Для специалистов в этой области известно большое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых сольватов, образованных из таких веществ, как вода, этанол, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид.

Соединения формулы I могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или спрея, или ректально в композициях в виде дозированных единиц, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители. Используемый в описании термин парентеральный включает подкожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные или интратекальные способы инъекций или инфузий и другие подобные. Кроме того, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более соединений общей формулы I может присутствовать в сочетании с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или вспомогательными веществами, и при необходимости другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, удобной для перорального применения, например, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому известному в технике способу получения фармацевтических композиций, и для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Этими эксципиентами могут, например, быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или на них может быть нанесено известными способами покрытие. В некоторых случаях такие покрытия могут быть нанесены известными способами для того, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить его устойчивое действие в течение долгого периода. Например, в качестве увеличивающего продолжительность действия материала может быть использован, например, глицерилмоностеарат и глицерилдистеарат.

Композиции для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Композиции для перорального применения могут также быть представлены в виде лепешек.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природный фосфатид, например, лецитин или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами жирных кислот и гекситола, таким как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами жирных кислот и ангидридами гекситола, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и ароматизаторы могут добавляться для получения приятных на вкус пероральных препаратов. Эти композиции могут быть законсервированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, предусматривают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантами. В качестве примеров диспергирующих или увлажняющих веществ могут быть приведены уже вышеупомянутые вещества. Могут быть также представлены дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть также в форме эмульсий типа "масло-в-воде". Масляной фазой может быть растительное масло или минеральное масло или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные камеди, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, соя, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот и гекситола, ангидридов, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкоза или сахароза. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство, консервант и ароматизатор и краситель. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена известными в техники способами с использованием уже вышеупомянутых диспергирующих и увлажняющих веществ и суспендирующих веществ. Стерильным препаратом для инъекции может также быть стерильный раствор или суспензия для инъекции в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено любое легкое жирное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения общей формулы I могут также быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешения лекарственного средства с соответствующим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым веществом при обычных температурах, но жидкостью при ректальной температуре, и поэтому расплавляется в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.

Соединения общей формулы I могут быть введены парентарально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от применяемого носителя и концентрации, может быть или суспендировано или растворено в носителе. Предпочтительно, чтобы вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие вещества, могли растворяться в носителе.

При заболеваниях глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, предпочтительно использовать такие лекарственные формы местного применения как гель, спрей, мазь или крем или суппозиторий, содержащие активные ингредиенты суммарно в количестве, например, от 0,075 до 30 мас.%, предпочтительно - от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. В случае мази, активные ингредиенты могут применяться или на парафиновой, или на способной смешиваться с водой мазевой основе.

Альтернативно, активные ингредиенты могут применяться в виде крема на основе кремовой эмульсии "масло-в-воде". При необходимости, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере, 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Композиция местного применения может при желании включать вещество, которое усиливает абсорбцию или всасывания активного ингредиента через кожу или другие области воздействия. Примеры таких промоторов всасывания через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения этого изобретения могут быть также введены с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно, чтобы местное введение осуществлялось путем использования пластыря, представляющего собой или емкости с пористой мембраной или различные твердые матрицы. Так или иначе, активное вещество доставляется непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного вещества адгезивный слой, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активное вещество абсорбируется кожей, то реципиенту вводится регулируемый и заданный поток активного вещества. В случае микрокапсул, инкапсулирующее вещество может также выполнять функции мембраны. Трансдермальный пластырь может включать соединение в соответствующей растворяющей системе в сочетании с адгезионной системой, такой как акриловая эмульсия и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий этого изобретения может составляться известным способом из известных ингредиентов. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать и смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром, и маслом. Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор содержался вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Вместе, эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов), составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную диспергированную фазу композиции в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции изобретения, включают, наряду с другими, Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина, и натрийлаурилсульфат. Выбор соответствующих масел и жиров для композиции основан на достижении желаемых косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве масел, которые вероятно будут использованы в фармацевтических эмульсиях композиций, является очень низкой. Соответственно, крем должен предпочтительно быть нежирным, неокрашивающим и смываемым водой продуктом с соответствующей консистенцией, исключающей вытекание из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы линейные или разветвленные, моно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью. Эти вещества могут применяться сами по себе или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Композиции, используемые для местного применения на глазах, включают также глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в соответствующем для активных ингредиентов носителе, особенно водном растворителе. Предпочтительно, чтобы противовоспалительные активные ингредиенты присутствовали в таких композициях в концентрациях от 0,5 до 20%, предпочтительно - от 0,5 до 10% и особенно - около 1,5 мас.%. В терапевтических целях, активные соединения этой комбинации изобретения обычно объединяют с одним или более вспомогательным веществом, соответствующим указанному пути введения. Для перорального введения, соединения могут быть смешаны с лактозой, сахаразой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции контролируемого высвобождения, что достигается за счет дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Композиции для парентерального введения могут быть в виде водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более носителей или разбавителей, упомянутых для применения в композициях для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие вспомогательные вещества и способы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики.

Уровни дозы порядка от 0,1 мг до 140 мг на килограмм массы тела в день являются подходящими при лечении вышеуказанных состояний (от 0,5 мг до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами носителя для получения единичной дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергаемого лечению индивидуума и конкретного способа введения. Единичные дозированные формы будут обычно содержать от 1 мг до 500 мг активного ингредиента. Дневная доза может вводиться в одной-четырех дозах в день. В случае кожных заболеваний, может быть предпочтительным местно применять соединения этого изобретения на пораженной поверхности от двух до четырех раз в день.

Однако, очевидно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность применяемого конкретного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения и скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных веществ и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии.

При введении животным композиция может быть также добавлена в пищу для животных или в воду для питья. Может быть удобным приготавливать композиции пищи и питьевой воды для животных таким образом, чтобы животное принимало терапевтически соответствующее количество композиции во время еды. Может быть также удобным предоставлять композицию в виде заранее приготовленной кормовой смеси для добавления к пище или питьевой воде.

Раскрытие в этом документе всех статей и ссылок, включая патенты, осуществляется здесь посредством ссылок на соответствующие источники.

Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не следует истолковывать для конкретных описанных в них методик в качестве ограничения объема или сущности изобретения.

Исходные реагенты и различные промежуточные продукты могут быть приобретены у фирм, получены из коммерчески доступных соединений или синтезированы с помощью известных методик.

Общие методики синтеза

Соединения изобретения могут быть получены при помощи хорошо известных в области органического синтеза методов. Типичные методики получения соединений изобретения изображены на следующих схемах.

Соединения изобретения могут быть получены различными способами, известными специалистам в этой области. Например, соединения изобретения, так же как все промежуточные соединения, могут быть синтезированы известными способами с использованием методики синтеза в растворе или в твердой фазе, как показано ниже.

Схема 1:

R₁, R₂, и n являются такими же, как были определены в описании.

Используя стандартные способы, известные специалистам в этой области, первичный амин 3.0 превращают во вторичный амин 4.0. Возможные способы включают, но этим не ограничиваясь, восстановительное алкилирование, с использованием кетона или альдегида, и восстановителя, такого как NaCNBH₃, NaBH₄, связанного с полистиролом боргидрид, или H₂ и катализатор на основе переходного металла, в соответствующем растворителе, таком как метанол.

Схема 2: Соединения формулы Ib

Все переменные являются такими же, как были определены в описании.

Сульфонилирование вторичных аминов 4.0 соответствующим сульфонилгалогенидом 5.0 в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или терагидрофуран, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, лутидин или диизопропилэтиламин, при пониженной температуре позволяет получить соединения формулы Ib.

Схема 3

Все переменные являются такими же, как были определены в описании.

Один возможный способ получения соединений изобретения показан на схеме 3. Сульфонилирование первичных аминов 7.0 соответствующим сульфонилгалогенидом 5.0 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, при пониженной температуре приводит к образованию сульфонамидов 9.0. Сульфонамиды 9.0 далее функционализируют обработкой алкил- или арилалкилгалогенидом путем нуклеофильного замещения в растворителе, таком как ДМФ, диметилацетамид, диоксан, тетрагидрофуран, с основанием, таким как карбонат цезия, с получением соединений формулы Ib. Альтернативно, сульфонамиды 9.0 могут быть превращены в соединения формулы Ib в результате взаимодействия 9.0 с первичным или вторичным спиртом по реакции Митсунобу.

Некоторые соединения этого изобретения получают из других соединений, перечисленных в этом изобретении, путем хорошо известных превращений функциональных групп. Такие превращения включают гидролиз сложного эфира, образование амида, восстановительное алкилирование, примеры которых описаны в синтезах. Исходные реагенты получают известными способами, и они описаны в примерах ниже.

Соединения этого изобретения иллюстрируются следующими примерами, которые не следует воспринимать как ограничение сущности и объема этого описания. Аналогичные структуры и альтернативные традиционные пути в рамках сущности изобретения могут быть очевидны для специалистов в этой области.

Пример 1

(2-Метансульфонилэтил)пиридин (1):

К 0,2 M раствору 2-(2-гидроксиэтил)пиридина (4,5 ммоль) в метиленхлориде добавляют триэтиламин (24 ммоль), затем метансульфонилхлорид (4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, промывают NaHCO₃ (насыщ.) и затем 1M вод. HCl. Кислые водные экстракты нейтрализуют NaHCO₃ (насыщ.) и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (1).

3-Метокси-4-(2-пиридин-2-илэтил)бензальдегид (2):

Ванилин (2,5 ммоль) добавляют к смеси K₂CO₃ (12,5 ммоль) и 2-(2-метансульфонилэтил)пиридина (1) (2,5 ммоль) в ДМФ (0,2 M) и полученную реакционную смесь нагревают до 75°C в течение 16 часов. После охлаждения до примерно комнатной температуры добавляют воду и водную смесь экстрагируют 5 раз метиленхлоридом. Слои метиленхлорида объединяют и концентрируют с получением остатка, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира.

3-[3-Метокси-4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензиламино]азепан-2-он (3):

Уксусную кислоту (1,8 ммоль) добавляют к 3-метокси-4-(2-пиридин-2-илэтил)бензальдегиду (2) (0,45 молль) и DL-α-амино-ε-капролактаму (0,45 ммоль) в минимальном количестве метанола. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и затем добавляют MeOH (0,2 M), затем NaH₃BCN (0,45 ммоль), который добавляют тремя порциями в течение 19 часов. Продукт (3) получают очисткой с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.

4-Фтор-N-[3-метокси-4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид (4):

4-Фторбензолсульфонилхлорид (0,22 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору триэтиламина (0,9 ммоль) и 3-[3-метокси-4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензиламино]азепан-2-он (3) (0,22 ммоль) в метиленхлориде (0,2 M). После перемешивания в течение 48 часов реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением желаемого продукта (4).

Пример 2

5-(2-Метансульфонил-этил)-4-метил-тиазол (5):

Метансульфонилхлорид (5,4 ммоль) добавляют к метиленхлоридному (0,2 M) раствору 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола (4,5 ммоль) и триэтиламина (23 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты промывают NaHCО₃ (насыщ.) и продукт экстрагируют 1M вод. HCl. Водные экстракты нейтрализовывают NaHCО₃ (насыщ.) и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты сушат (MgSO₄) и фильтруют. Удаления растворителя дает соединение (5).

3-Метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензальдегид (6):

Ванилин (2,9 ммоль) добавляют к смеси K₂CO₃ (14,5 ммоль) и 5-(2-метансульфонилэтил)-4-метилтиазола (5) (2,9 ммоль) в ДМФ (0,2 M), и нагревают до 75°C в течение 16 часов. После охлаждения, добавляют воду и водную смесь экстрагируют 5 раз метиленхлоридом. Слои метиленхлорида объединяют и концентрируют с получением продукта (6).

3-{3-Метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензиламино}-азепан-2-он (7):

Уксусную кислоту (9,4 ммоль) добавляют к 3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензальдегиду (6) (2,3 ммоль) и DL-α-амино-ε-капролактаму (2,3 ммоль) в минимальном количестве метанола и перемешивают в течение 2 часов. Добавляют MeOH (0,2 M), затем NaH₃BCN (2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 19 часов. Продукт (7) получают очисткой с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.

4-Хлор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид (8):

4-Хлорбензолсульфонилхлорид (0,26 ммоль) добавляют к метиленхлоридному (0,2 M) раствору триэтиламина (1,0 ммоль) и 3-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензиламино}азепан-2-она (7) (0,26 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Продукт (8) получают очисткой с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.

В следующих примерах, MH⁺ относится к массе, определенной методом LC/MS, проводимым на колонке ThermoHypersil-Keystone BDS Hypersil C18 (50 мм × 3 мм, размер частиц 5 микрон). MNa⁺ используют для идентификации продукта на основе его аддукта с натрием. Условия элюирования для LC/MS следующие: растворители: A. вода с 0,05% TFA (объем.); B. ацетонитрил с 0,05% TFA (объем.); скорость потока: 3 мл/мин

Градиентный метод Время (мин) Концентрация B, % 0 5 0,25 5 2,75 95 3,5 95 3,6 5 4,0 Прекращение

При выделении в следующих примерах применяли препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой фирмы Varian с колонкой Phenomenex Aqua C18 (60 мм × 21,2 мм, размер частиц 5 микрон). Условия элюирования для ВЭЖХ следующие: растворители: A. вода с 0,1% TFA (объем.); B. ацетонитрил с 0,1% TFA (объем.); скорость потока: 25 мл/мин.

Градиентный метод Время (мин) Концентрация B, % 0 5 0,75 5 9,5 100 10,5 100 11,5 5 12,0 Прекращение

Пример 3

Стадия 1

4-Хлорбензолсульфонилхлорид (7,08 г; 30,54 ммоль) добавляют при 0°C к раствору D-α-амино-ε-капорлактамгидрохлорида (5,0 г; 30,49 ммоль) и триэтиламина (25 мл; 244 ммоль) в CH₂Cl₂ и перемешивают в течение 4 часов при 0°C. Проводят обработку водой, разделение CH₂Cl₂ и воды, затем обрабатывают CH₂Cl₂ и 3н. HCl. Органический слой затем сушат над MgSО₄, фильтруют и концентрируют. Образец затем растворяют в горячем метаноле (100 мл), затем добавляют воду (20 мл) и подвергают кристаллизации в холодильнике в течение 48 часов. Раствор затем фильтруют и сушат, выделяя желаемый продукт (5,42 г).

Стадия 2

Только что полученный сульфонамид на стадии 1 (60 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и добавляют к смеси 4-бром-2-метил-2-бутена (30 мг; 0,2 ммоль) и карбоната цезия (130 мг; 0,4 ммоль). Раствор подвергают обработке ультразвуком и перемешивают в течение 39 часов при 50°C. Неочищенную реакционную смесь затем помещают на препаративную колонку для ВЭЖХ с обращенной фазой фирмы Varian для выделения желаемого продукта.

Пример 4. Синтез D-Boc-α-амино-ε-капролактама

В 1 л круглодонную колбу в атмосфере азота помещают 20 г (80 ммоль) N-α-Boc-D-лизина с 300 мл ДМФ и магнитную мешалку. К суспензии добавляют при комнатной температуре 36 г BOP. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут до тех пор, пока раствор не становится прозрачным. Затем добавляют 36 г NaHCO₃ и 100 мл ДМФ. После 20 часов реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Концентрированную смесь разбавляют водой и водным раствором NaHCO₃ (1:1) и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным водным раствором NaCl, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением остатка. Остаток растирают в порошок с эфиром (20 мл) и фильтруют. Промывание осадка гексаном приводит к другой порции фильтрата. Окончательную порцию получают концентрированием второго фильтрата и обработкой гексаном. Объединение всех порций дает желаемый продукт циклизации. MS: 229 (M+H).

Методика синтеза D-α-амино-ε-капролактама HCl

D-Boc-α-амино-ε-капролактам (12 г, 52 ммоль) смешивают с 130 мл диоксана с образованием мутного раствора. Добавляют 30 мл 4н. HCl в диоксане и наблюдают выделение газа. После 2 часов метод ВЭЖХ-МС показывает окончание реакции. Добавляют метанол (20 мл) и дополнительные 20 мл раствора 4н. HCl в диоксане и непрерывно перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением 8,85 г желаемого продукта. Хиральный ВЭЖХ анализ не показал рацемизации. MS: 129 (M+H).

Пример 5

Стадия 1

D-Z-α-амино-ε-капролактам

Смесь 5,0 г N-α-Z-D-лизина, 4,4 г HOBt, 5,5 мл N-метилморфолина, 200 мл дихлорметана и 200 мл диметилформамида обрабатывают 3,8 г EDC. После 18 часов смесь подвергают распределению между этилацетатом и дистиллированной водой. (До разделения фаз двухфазную смесь фильтруют для удаления некоторого количества нерастворимого материала). Водную фазу промывают этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водным раствором карбоната калия, водным раствором бисульфата натрия и, наконец, рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 3,2 г белого твердого вещества, имеющего m/z = 285,1.

D-α-амино-ε-капролактам. Весь продукт со стадии 1 растворяют в 65 мл метанола и обрабатывают 100 мг 10% палладия на угле. Смесь перемешивают в течение 36 часов при давлении водорода 30 фунтов/кв.дюйм и затем фильтруют. Масс-спектральный анализ показывает m/z = 129.

D-α-Амино-δ-валеролактам и D-α-амино-γ-бутиролактам получали по аналогичной методике из N-α-Z-D-орнитина и N-α-Z-D-диаминомасляной кислоты, соответственно.

Следующие соединения получают, в основном, согласно способам и методикам, описанным выше. Масс-спектрометрические данные в следующих таблицах получены экспериментально, а не вычислены.

Пример № Название M+H+ M+Na+ 1 4-Хлор-N-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 439,1   2
4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   475,1 3 4-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]метил}-2-метоксифениловый эфир 4-хлорбензолсульфоновой кислоты 613,8   4 4-Хлор-N-(4-[хлорбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 427,0   5 4-Бутил-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   497,2 6 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-метокси-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   471,1 7 (3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид 7-хлорбензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфоновой кислоты   517,0 8 3-Амид, 1-[(3,4-диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид] 4-хлорбензол-1,3-дисульфоновой кислоты   554,1 9 4-Циано-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   466,1 10 4-Бром-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   519,0 11 N-(3,4-Диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-4-феноксибензолсульфонамид   533,2 12 (3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид 1-окса-2,3-диазациклопента[a]нафталин-5-сульфоновой кислоты   533,2 13 N-(3,4-Диметоксибензил)-3-метил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   455,1 14 4-третБутил-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   497,1 15 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-йод-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   567,1 16 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-изоцианат-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   460,1 17 3-Бром-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   520,0 18 (3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид нафталин-2-сульфоновой кислоты   491,1 19 3-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   493,0 20 N-(3,4-Диметоксибензил)-3-фтор-4-метил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   473,0 21 3,4-Дихлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   509,0 22 3-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   475,1 23 N-(3,4-Диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   441,1 24 3,5-Дихлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   510,1 25 N-(3,4-Диметоксибензил)-3,4-диметокси-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   501,2 26 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-метил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   455,1 27 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-метансульфонил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   519,2 28 Метиловый эфир 3-{4-[(3,4-диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)сульфамоил]фенил}пропионовой кислоты   527,1 29 N-{4-[(3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)сульфамоил]фенил}ацетамид   498,1 30 3-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-4-метил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   489,0 31 N-(3,4-Диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-4-трифторметоксибензолсульфонамид   525,1 32 4-Ацетил-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   483,1 33 N-{2-Хлор-4-[(3,4-диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)сульфамоил]фенил}ацетамид   532,1 34 N-(3,4-Диметокси-бензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-3-трифторметилбензолсульфонамид   509,1 35 (3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид 2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфоновой кислоты   592,2 36 3-Циано-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   466,1 37 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-фтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   459,1 38 N-(3,4-Диметоксибензил)-3,4-дифтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   477,0 39 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-(1,1-диметилпропил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   511,2 40 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-изопропокси-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   499,1 41 N-(3,4-Диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-4-пропилбензолсульфонамид   483,2 42 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-оксазол-5-ил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   486,2 43 N-(3,4-Диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонамид   507,1 44 4-Бром-N-(3,4-диметоксибензил)-3-фтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   538,1 45 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   511,0 46 N-(3,4-Диметоксибензил)-3,5-дифтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   477,1 47 (3,4-Диметоксибензил)-(2-оксоазепан-3-ил)амид бифенил-4-сульфоновой кислоты   517,1 48 N-(3,4-Диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   495,1 49 N-(3,4-Диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   495,1 50 N-(3,4-Диметоксибензил)-2,3,4,5,6-пентафтор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   531,0 51 N-(3,4-Диметоксибензил)-4-изопропил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   483,2 52 4-Хлор-N-циклопропилметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   380 53 N-Бут-2-енил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 358   54 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-пентилбензолсульфонамид 374,1   55 4-Хлор-N-(2-этилбутил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 388,1   56 4-Хлор-N-гексил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 388,1   57 4-Хлор-N-(3-метилсульфанилпропил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 392   58 4-Хлор-N-гептил-N-(2-оксоазепан-3-ил) бензолсульфонамид 402,1   59 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-yl)-N-(3-фенилаллил)бензолсульфонамид   442 60 4-Хлор-N-нонил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 430,2   61 Метиловый эфир 6-[(4-хлорбензолсульфонамид)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]гексановой кислоты 432,2   62 4-Хлор-N-(2-метил-3-фенилаллил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   457 63 N-(2-Бензилоксиэтил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 438,1   64 N-(2-Бром-3-фенилаллил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 498,9   65 Этиловый эфир 4-[(4-хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)-амино]-3-метил-бут-2-еновой кислоты 430,1   66 4-Хлор-N-(2-этилаллил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 372   67 4-Хлор-N-(2,2-диметилпропил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 374,1   68 4-Хлор-N-изобутил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 359,8   69 Метил-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}этил)карбамат   427,1 70 N-Бутил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 360   71 4-Хлор-N-(3-метил-бут-2-енил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   394,1 72 4-Хлор-N-(3-метилбутил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 374,1   73 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-фенетилбензолсульфонамид 408   74 N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 437,0   75 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   463,1 76 4-Хлор-N-(3,4-диметилбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 421,0   77 4-Хлор-N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   473,0 78 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   445,1 79 4-Хлор-N-нафталин-2-илметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 444   80 4-Хлор-N-(3-йодбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 520,1   81 4-Хлор-N-(циклогексилметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 399,8   82 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(4-феноксибутил)бензолсульфонамид 451,8   83 N-[4-(бензилокси)бутил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 465,8   84 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 421,1   85 4-Хлор-N-[(2E)-2-метил-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   455,1 86 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]бензолсульфонамид   441,1 87 4-Хлор-N(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 303,0   88
4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 421,8   89 N-[3-(бензилокси)пропил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 451,9   90 N-вторБутил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 360   91 третБутил((1S)-1-бензил-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}этил)карбамат   559,1 92 третБутил((1S)-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил] [(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино)-1-метилэтил) карбамат   483,2 93 третБутиловый эфир {2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]этил}-карбаминовой кислоты   469,1 94 4-Хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   506 95 N-[3-(4-третБутилфенил)-2-метилпропил]-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 491,9   96 4-Хлор-N-(2-метил-4-фенилпентил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 463,8   97 4-Хлор-N-[3-(4-метоксифенил)аллил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   472 98 4-Хлор-N-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   393,8 99 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-проп-2-ин-1-илбензолсульфонамид 341,8   100 4-Хлор-N-изобутил-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 359,8   101 4-Хлор-N-[2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 476,9   102 4-Хлор-N-(8-гидроксиоктил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 431,9   103 4-Хлор-N-[3-{1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 490,9   104 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)бензолсульфонамид 401,8   105 4-Хлор-N-децил-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 443,9   106 4-Хлор-N-(1,3-диоксолан-2-илметил)-N-[(3R)-2- оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 389,6   107 N2-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N2-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]глицинамид 360,7   108 4-Хлор-N-[4-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бутил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 504,9   109 4-Хлор-N-(6-метилгептил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 415,9   110 N-Бутил-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 359,8   111 4-Хлор-N-[3-(4-метоксифенил)пропил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 451,9   112 Этил-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}гексаноат 445,8   113 4-Хлор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)-этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 565,6   114 4-Фтор-N-[3-метокси-4-(2-пиридин-2-ил-этокси)бензил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 528,6   115 N-[3-Метокси-4-(2-пиридин-2-ил-этокси)-бензил]-4-метил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 524,6   116 3,4-Дифтор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 566,6   117 N-{3-Метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид 598,6   118 3-Фтор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)-этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 548,6   119 4-Фтор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метилтиазол-5-ил)-этокси]бензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 548,5   120 4-Хлор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 565,6   121 N-Бензил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   415,2 122 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   475,1 123 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 393   124 4-Хлор-N-[(2E)-2-метил-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид   428 125 4-Хлор-N-додецил-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 471,9   126 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(2-фенилэтил)бензолсульфонамид 407,8   127 Этил-5-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}пентаноат 431,8   128 4-Хлор-N-(4-метилпентил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 387,8   129 4-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 361,8   130 Этил-4-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}бутаноат 417,8   131 4-Хлор-N-(6,7-дигидрокси-3,7-диметилоктил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 475,6   132 4-Хлор-N-((S)-3,7-диметилокт-6-енил)-N-((R)-2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 441,8   133 N-бут-3-ен-1-ил-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 357,7   134 (R)-3-(4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)фенилсульфонамидо)пропионовая кислота 375,8   135 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2E,6E)-3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триен-1-ил]бензолсульфонамид   530,1 136 N-бензил-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   415,2 137
4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   475,1 138 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 422,2   139 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 428   140 4-Хлор-N-[(2Е)-2-метил-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид 416   141 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид   428 142 N-(4-бромбензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид   432 143 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]-N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]бензолсульфонамид   462 144 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид 459   145 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид 408   146 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-[(3R)-2-оксопиперидин-3-ил]бензолсульфонамид   442 147 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид   436 148 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид 401   149 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]-N-[(2Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]бензолсульфонамид   414 150 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид   418 151 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид   448 152 N-(4-бромбензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксопирролидин-3-ил]бензолсульфонамид 444   153 4-Хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 462,8   154 4-Хлор-N-(6-метоксинафталин-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   496,1 155 4-Хлор-N-(2-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 423,7   156 4-Хлор-N-(3-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 423,8   157 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 423,5   158 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-трифторметилбензил)бензолсульфонамид 461,8   159 4-Хлор-N-(4-изопропоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 451,3   160 N-(5-Бром-тиофен-2-илметил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 478,4   161 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-пиридин-3-илметил-бензолсульфонамид 395   162 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-пиридин-2-илметил-бензолсульфонамид 394,8   163 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(4-трифторметилбензил)бензолсульфонамид 461,8   164 4-Хлор-N-(5,7-диметил-4-оксо-4H-хромен-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 490,2   165 4-Хлор-N-(4-хлор-6-фтор-2H-хромен-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   521,9 166 4-Хлор-N-[5-(2,4-дифторфенил)-фуран-2-илметил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   516,9 167 4-Хлор-N-(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 446,7   168 4-Хлор-N-[5-(2-метил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)-тиофен-2-илметил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   569,8 169 N-(3-Бензилоксибензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 499,8   170 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-феноксибензил)бензолсульфонамид 485,8   171 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(4-феноксибензил)бензолсульфонамид   508,1 172 Метиловый эфир 4-{[(4-хлорбензолсульфонил)-( 2-оксоазепан-3-ил)амино]метил}бензойной кислоты 451,8   173 N-(4-Бромбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 472,7   174 4-Хлор-N-(3,5-дихлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 463   175 N-[4-(4-третБутил-тиазол-2-ил)бензил]-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 532,7   176 4-Хлор-N-(1-метил-1H-пиррол-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   419 177 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(2-трифторметилбензил)бензолсульфонамид 462,1   178 4-Хлор-N-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   474 179 4-Хлор-N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   496 180 4-Хлор-N-(4-изобутилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 449,7   181 4-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   476,2 182 N-(4-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]метил)фенил)ацетамид   472,7 183 4-Хлор-N-(3-хлор-4-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   480 184 N-{4-[Бис-(2-хлорэтил)амино]бензил}-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 534,1   185 Метиловый эфир 3-{[(4-хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]метил)бензойной кислоты 451,7   186 4-Хлор-N-(2-морфолин-4-ил-бензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 478,9   187 4-Хлор-N-(4,6-дихлор-2H-хромен-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   538,9 188 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-тиофен-2-илметилбензолсульфонамид 399,6   189 4-Хлор-N-(2,6-дихлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 463,7   190 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-тиофен-3-илметилбензолсульфонамид 399,7   191 N-(3-Бром-4-фторбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 490,8   192 N-(5-Бром-2-фторбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 490,7   193 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-тиазол-2-илметилбензолсульфонамид 401   194 4-Хлор-N-(2'-метилбифенил-4-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 483,8   195 4-Хлор-N-(4-йодбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 519,7   196 N-(3-Бромбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 472,7   197 4-Хлор-N-(2,6-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 453,5   198 4-Хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 463,1   199 N-Бифенил-4-илметил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 470,5   200 N-(4-третБутилбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 449,7   201 N-(4-Бензилоксибензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   522,3 202 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-[1,2,3]тиадиазол-4-илметилбензолсульфонамид 402   203 4-Хлор-N-(1-метил-1H-индол-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   469 204 N-(1-Бензил-1H-индол-3-илметил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   544,9 205 4-Хлор-N-(2-метилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 407,8   206 N-(1-Бензолсульфонил-1H-пиррол-2-илметил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   545,1 207 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(1-фенил-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил)бензолсульфонамид 460,8   208 4-Хлор-N-(5-этилфуран-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   433,9 209 4-Хлор-N-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 411,8   210 4-Хлор-N-{4,5-диметилфуран-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   433,8 211 4-Хлор-N-(5-циано-6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 465,8   212 4-Хлор-N-(4-метилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 407,9   213 Метиловый эфир 5-{[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]метил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты   475,9 214 N-(2-Бромбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 472,8   215 4-Хлор-N-(3-метилбензо[b]тиофен-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 463,3   216 4-Хлор-N-(3-метилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 407,8   217 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 429,8   218 N-(бифенил-2-илметил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 469,7   219 4-Хлор-N-(3-йодбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 519,8   220 4-Хлор-N-[3-(4-фторфенокси)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 503,8   221 4-Хлор-N-(3,5-дифторбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 429,8   222 4-Хлор-N-(3,5-диметоксибензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 453,7   223 4-Хлор-N-(2-цианобензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   440,9 224 4-Хлор-N-(3,4-дифторбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 429,9   225 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-{2-[(фенилсульфонил)метил]бензил}бензолсульфонамид 547,7   226 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(трифторметокси)бензил]бензолсульфонамид 477,7   227 4-Хлор-N-(2-нафтилметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 443,7   228 N-Бифенил-2-илметил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 469,7   229 4-Хлор-N-(3-хлорбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 427,8   230 4-Хлор-N-(3-цианобензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 418,8   231 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[3-(трифторметокси)бензил]бензолсульфонамид 477,8   232 4-Хлор-N-(4-фторбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 411,7   233 4-Хлор-N-(2-хлорбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 427,8   234 4-Хлор-N-[(2E)-3,7-диметилокта-2,6-диен-1-ил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   462 235 4-Хлор-N-фуран-2-илметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 384,1   236 4-Хлор-N-фуран-3-илметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 384   237 4-Хлор-N-(4-цианобензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 419,1   238 4-Хлор-N-(3,4-диметилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 422,1   239 4-Хлор-N-(2,5-диметилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 422,1   240 4-Хлор-N-(1-диметиламино-1H-пиррол-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   448,1 241 4-Хлор-N-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 432   242 N-Бензофуран-2-илметил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 435,2   243 4-Хлор-N-(5-хлортиофен-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 434   244 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(2,4,5-триметилбензил)бензолсульфонамид   457,1 245 4-Хлор-N-(4-изопропилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   457,9 246 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(2,4,6-триметил-бензил)бензолсульфонамид   458,2 247 4-Хлор-N-(3-циано-4-фторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   459,1 248 4-Хлор-N-(4-диметиламинобензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 437,1   249 N-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   460,1 250 4-Хлор-N-(4-этоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   460,1 251 4-Хлор-N-(2-этоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   460,1 252 4-Хлор-N-(4-метокси-2-метилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   460 253 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   464,1 254 4-Хлор-N-нафталин-1-илметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 444,1   255 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-хинолин-2-илметилбензолсульфонамид 445,1   256 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-хинолин-3-илметилбензолсульфонамид 445,1   257 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(4-оксо-4H-хромен-3-илметил)бензолсульфонамид 462   258 N-(4-Бром-тиофен-2-илметил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 478,9   259
4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(2-пиперидин-1-ил-тиазол-5-илметил)бензолсульфонамид 484,1   260 4-Хлор-N-(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 488,1   261 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-фенокситиофен-2-илметил)бензолсульфонамид   514 262 4-Хлор-N-(5-хлор-3-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 508,1   263 4-Хлор-N-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   544,2 264 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]бензолсульфонамид   609 265 4-Хлор-N-(3,5-дибромбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 552   266 4-Хлор-N-(2,3-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 454,2   267 4-Хлор-N-(3-фтор-5-трифторметилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 479,9   268 4-Хлор-N-(6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 474   269 4-Хлор-N-(4-метилсульфанилбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   462 270 4-Хлор-N-(2,3-дифторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 430,1   270 4-Хлор-N-(5-этилтиофен-2-илметил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   450,1 271 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-винилбензил)бензолсульфонамид 420,1   272 4-Хлор-N-(2-фторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 412,1   273 4-Хлор-N-(3-метилбутил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 373,8   274 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(3-феноксипропил)бензолсульфонамид 437,8   275 Метил-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][{3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензоат 451,8   276 N-(2-бромбензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 472,7   277 N-(4-бромбензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 472,7   278 Метил-3-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензоат 451,8   279 4-хлор-N-(2-метилбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 407,8   280 4-Хлор-N-(4-фторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 412,1   281 4-Хлор-N-(3-цианобензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 419,1   282 4-Хлор-N-(2-хлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 428   283 4-Хлор-N-(3-хлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 428   284 4-Хлор-N-(4-хлорбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 428,1   285 4-Хлор-N-(3,4-дифторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 430,1   286 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 430,2   287 4-Хлор-N-(2-оксопиперидин-3-ил)-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 428   288 4-Хлор-N-(2-метил-3-фенилаллил)-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид 416   289 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид   428 290 N-(4-Бромбензил)-4-хлор-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид   432 291 4-Хлор-N-(2-оксопиперидин-3-ил)-N-(3-фенилаллил)бензолсульфонамид   462 292 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид 459   293 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид 408   294 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-(2-оксопиперидин-3-ил)бензолсульфонамид   442 295 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид   436 296 4-Хлор-N-(2,4-дифторбензил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид 401   297 4-Хлор-N-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3-фенилаллил)бензолсульфонамид   414 298 4-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид   418 299 4-Хлор-N-(3,4-диметоксибензил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид   448 300 N-(4-Бромбензил)-4-хлор-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид 444   301 4-Хлор-N-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3-фенилпропил)бензолсульфонамид 393   302 4-Хлор-N-(2-метил-3-фенилаллил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)бензолсульфонамид   428 303 N-(3-Бензилоксипропил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 451,9   304 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(4-трифторметоксибензил)бензолсульфонамид 477,7   305 4-Хлор-N-(3,5-дифторбензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 429,8   306 4-Хлор-N-[3-(4-фторфенокси)бензил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 503,8   307 4-Хлор-N-(8-гидроксиоктил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 431,9   308 4-Хлор-N-(6-метилгептил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 415,9   309 4-Хлор-N-(4-метилпентил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 387,8   310 4-Хлор-N-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 504,9   311
N-Бут-3-енил-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 357,7   312 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-проп-2-инил-бензолсульфонамид 341,8   313 4-Хлор-N-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пропил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 490,9   314 4-Хлор-N-(3,5-диметоксибензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 453,7   315 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-феноксипропил)бензолсульфонамид 437,8   316 4-Хлор-N-(6,7-дигидрокси-3,7-диметилоктил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 475,6   317 Этиловый эфир 6-[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]гексановой кислоты 445,8   318
4-Хлор-N-додецил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 471,9   319 Этиловый эфир 4-[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]масляной кислоты 417,8   320 4-Хлор-N-[1,3]диоксолан-2-илметил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 389,6   321 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3-трифторметоксибензил)бензолсульфонамид 477,8   322 N-(2-Бензолсульфонилметилбензил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 547,7   323 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илметил)бензолсульфонамид 401,8   324 4-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 361,8   325 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(4-феноксибутил)бензолсульфонамид 451,8   326 N-(4-Бензилоксибутил)-4-хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 465,8   327 4-Хлор-N-{3-метокси-4-[2-(4-метил-тиазол-5-ил)этокси]бензил}-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 565,6   328 Этиловый эфир 5-[(4-хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]пентановой кислоты 431,8   329 4-Хлор-N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)этил]-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 476,9   330 4-Хлор-N-(3,7-диметилокт-6-енил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 441,8   331 4-Хлор-N-(2-оксоазепан-3-ил)-N-(3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триенил)бензолсульфонамид   530,1 332 4-Хлор-N-децил-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид 443,9   333 4-Хлор-N-(3,7-диметилокта-2,6-диенил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   462 334 Метиловый эфир {2-[(4-хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]этил}карбаминовой кислоты   427,1 335 Третбутиловый эфир {2-[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты   483,2 336 4-Хлор-N-(2-цианобензил)-N-(2-оксоазепан-3-ил)бензолсульфонамид   440,9 337 3-[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]пропионовая кислота 375,8   338 2-[(4-Хлорбензолсульфонил)-(2-оксоазепан-3-ил)амино]ацетамид 360,7  

Следующие соединения получают в основном согласно способам и методикам, описанным выше.

339 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)метил]бензолсульфонамид 340 4-Хлор-N-[(1,2-диметил-1H-бензимидазол-6-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 341 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(3-оксо-1,3-дигидро-2,1-бензизоксазол-6-ил)метил]бензолсульфонамид 342 4-Хлор-N-[(2,3-диметил-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 343
4-Хлор-N-[(1-метил-1Н-индазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 344 4-Хлор-N-(фуро[3,2-b]пиридин-5-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 345 N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илметил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 346 4-Хлор-N-[(3,3-диметил-3H-индазол-6-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 347 4-Хлор-N-[(1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 348 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(хиноксалин-6-илметил)бензолсульфонамид 349 4-Хлор-N-[(3-оксидо-1,4-дигидро-2,3,1,4-бензоксатиадиазин-6-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 350 4-Хлор-N-[(1-этокси-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 351 4-Хлор-N-[(1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 352 4-Хлор-N-(изохинолин-7-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 353 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(хинолин-6-илметил)бензолсульфонамид 354 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(хинолин-7-илметил)бензолсульфонамид 355 4-Хлор-N-(изохинолин-6-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид

Следующие соединения получают в основном согласно способам и методикам, описанным выше.

Соединение№ Название M+H M+Na 356 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]бензолсульфонамид 460   357 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2-пиперидин-1-ил-1,3-тиазол-5-ил)метил]бензолсульфонамид 483   358 4-Хлор-N-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 424   359 N-[(6-бромпиридин-2-ил)метил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 473,9   360 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2E)-3-пиридил-3-илпроп-2-ен-1-ил]бензолсульфонамид 420   361 4-Хлор-N-[(1-метил-1H-индол-2-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   468 362 4-Хлор-N-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 444,9   363 4-Хлор-N-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 410,9   364 4-Хлор-N-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 427,9   365 4-Хлор-N-[(3-метил-1-бензотиен-2-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   484,9 366 4-Хлор-N-{[5-циано-6-(метилтио)пиридин-2-ил]метил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 464,9   367 N-[{6-бромпиридин-3-ил)метил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 473,9   368 4-Хлор-N-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 396,9   369
Метил-5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат   475,9 370 4-Хлор-N-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   417,9 371 4-Хлор-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 407,9   372 N-[(1-бензил-1H-индол-3-ил)метил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   544 373 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(1,3-тиазол-2-илметил)бензолсульфонамид 399,9   374 4-Хлор-N-[(5-метил-2-фурил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   418,9 375 4-Хлор-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   434,9 376 4-Хлор-N-[(2-метил-1H-имидазол-4-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 397   377 4-Хлор-N-{[5-(метилтио)-2-тиенил]метил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   466,9 378 4-Хлор-N-[(5-хлор-2-фурил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   438,9 379 N-[(5-бром-2-фурил)метил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   484,8 380 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)метил]бензолсульфонамид 477   381 4-Хлор-N-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 479   382 4-Хлор-N-[(1-метил-1H-индол-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   468 383 4-Хлор-N-[(2-этил-1H-имидазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 411   384 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[(2-фенил-1H-имидазол-5-ил)метил]бензолсульфонамид 459   385 N-[(2-бутил-1H-имидазол-4-ил)метил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 439   386 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}бензолсульфонамид 462   387 4-Хлор-N-(1H-имидазол-5-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 383   388 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)бензолсульфонамид 400,9   389 4-Хлор-N-(1H-имидазол-2-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 383   390 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(1,3-тиазол-5-илметил)бензолсульфонамид 399,9   391 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(1H-пиррол-2-илметил)бензолсульфонамид   403,9 392 4-Хлор-N-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 433,9   393 4-Хлор-N-{[2-(диэтиламино)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 471   394 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(хинолин-3-илметил)бензолсульфонамид 444   395 4-Хлор-N-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 435   396 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]бензолсульфонамид 460   397
4-Хлор-N-{[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 491   398 4-Хлор-N-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 479   399 4-Хлор-N-{[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 480   400 4-Хлор-N-({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 558   401 4-Хлор-N-{{5-[2-(метилтио)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 508   402 4-Хлор-N-(3-фтор-4-метилбензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 425   403 4-Хлор-N-[(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 448   404 4-Хлор-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 398   405 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(пентафторбензил)бензолсульфонамид 482,9   406 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил}бензолсульфонамид 400   407 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-фенилтиофен-2-карбоксамид 518   408 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-фурилметил)тиофен-2-карбоксамид 522   409 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)тиофен-2-карбоксамид 539   410 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]тиофен-2-карбоксамид 546   411 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-пиридин-3-илэтил)тиофен-2-карбоксамид 547   412 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1-фенилэтил]тиофен-2-карбоксамид 546   413 N-бутил-5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)тиофен-2-карбоксамид 498   414 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклопропил-2-фурамид 467   415 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-фурилметил)-2-фурамид 506   416 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-фурамид 523   417 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]-2-фурамид 530   418 5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-пиридин-3-илэтил)-2-фурамид 531   419 N-бутил-5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фурамид 482   420 N-бензил-5-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фурамид 516   421 N-(4-бензоилбензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 496,8   422 N-(2-аминоэтил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 479   423 третБутил-4-({[4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат   522

Следующие соединения получают в основном согласно способам и методикам, описанным выше.

Соединение № Название M+H M+Na 424 4-Хлор-N-(4-нитробензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 437,0   425 Этил-(2E)-4-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}-3-метилбут-2-еноат 429,0   426 Этил-2-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)циклопропанкарбоксилат 429,0   427 Метил-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино)гексаноат 431,0   428 4-Хлор-N-(циклопропилметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 357,0   429 4-Хлор-N-[4-(метилтио)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   460,9 430 4-Хлор-N-[4-(метилсульфинил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 454,9   431 4-Хлор-N-[4-(метилсульфонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 470,9   432 N-(4-аминобензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   429,9 433 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]бензамид   533,9 434 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]бутанамид   500,0 435 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]-циклогексанкарбоксамид   540,0 436 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]пиридин-2-карбоксамид   535,0 437 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]пиразин-2- карбоксамид   536,0 438 Метил-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]карбамат   488,0 439 Фенил-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]карбамат - 550,0 440 Изопропил-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]карбамат   515,9 441 4-Хлор-N-(4-{[(метиламино)карбонил]амино} бензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   487,0 442 4-Хлор-N-(4-{[(изопропиламино)карбонил]амино}бензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   515,0 443 N-{4-[(анилинокарбонил)амино]бензил}-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   549,0 444 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-({[(2-фенилэтил)амино]карбонил}амино)бензил]-бензолсульфонамид   577,0 445 4-Хлор-N-[4-({[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)амино]карбонил}амино)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид   568,0 446 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,2-диметилпропил)бензамид 506,1   447 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 533,0   448 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-метил-1-фенилэтил)бензамид 554,0   449 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-пиридин-3-илэтил)бензамид 541,0   450 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил]бензамид 544,0   451 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)бензамид 490,0   452 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N,N-диэтилбензамид 492,0   453 N-[2-(третбутилтио)этил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 552,0   454 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(4-метилциклогексил)бензамид 532,0   455 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклобутилбензамид 490,0   456 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклопентилбензамид 504,0   457 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензамид 552,0   458 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклопропилбензамид 476,0   459 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]бензамид 521,1   460 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензамид 519,9   461 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)бензамид 552,0   462 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(диэтиламино)-1-метилбутил]бензамид 577,0   463 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 533,1   464 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-метилбутил)бензамид 506,0   465 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-изопропоксиэтил)бензамид 522,0   466 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклогексилбензамид 518,0   467 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[3-(метилтио)пропил]бензамид 524,0   468 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-фурилметил)бензамид 516,0   469 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-фенилпропил)бензамид 554,0   470 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензамид 524,1   471 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-пиридин-3-илбензамид 513,0   472 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-пропилбензамид 478,0   473 N-бутил-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 492,0   474 N-бензил-4-(([(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 526,0   475 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,5-дифторбензил)бензамид 562,0   476 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-фенилэтил)бензамид 540,0   477 4-Хлор-N-{4-[(2,5-диметил-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 516,0   478 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)бензил]бензолсульфонамид 490,0   479 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-изопропилбензамид 478,0   480 N-(третбутил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 492,0   481 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)бензамид 556,0   482 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклогексил-N-метилбензамид 532,1   483 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-фенилэтил)бензамид 540,0   484 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-1,3-тиазол-2-илбензамид 518,9   485 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-фенилбензамид 512,0   486 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-изобутилбензамид 492,0   487 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-метилциклогексил)бензамид 532,1   488 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклопентил-N-метилбензамид 518,1   489 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N,N-диизопропилбензамид 520,1   490 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]бензамид 542,0   491 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(4-гидроксициклогексил)бензамид 534,0   492 4-Хлор-N-(цианометил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 342,0   493 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]бензолсульфонамид 519,0   494 третБутил-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]карбамат   548,0 495 N-бензил-2-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]ацетамид 540,0   496 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)бензил]бензолсульфонамид 504,0   497 2-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]-N-(3,5-дифторбензил)ацетамид 576,0   498 2-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенил]-N-циклогексилпропанамид   568,0 499 2-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенокси]-N-циклогексилацетамид   570,0 500 N-бензил-2-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетамид   578,0 501 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]-2-фенилацетамид   566,0 502 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]бензамид   552,0 503 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]бутанамид   518,0 504 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоксамид   553,0 505 N-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-2-фторфенил]-4-фенилбутанамид   594,0 506 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-(4-метоксифенил)этил]бензамид 570,0   507 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]бензамид 558,0   508 4-Хлор-N-{4-[(6-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 584,0   509 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-тиенилметил) бензамид 532,0   510 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[1-(метоксиметил)пропил]бензамид 522,0   511 Этил-4-{[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензоил]амино}-пиперидин-1-карбоксилат 591,0   512 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]бензамид 568,0   513 N-[(1S)-2-(бензилокси)-1-гидроксиметил)этил]-4- ({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 599,0   514 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензамид 556,0   515 4-хлор-N-[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-илкарбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 552,0   516 N-(4-{[(2S)-2-(анилинометил)пирролидин-1-ил]карбонил)бензил)-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 595,0   517 N-(3-третбутил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 572,0   518 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[3-(2-фурил)-1H-пиразол-5-ил]бензамид 568,0   519 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[2-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)фенил]бензамид 665,0   520 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[2-(1H-пиррол-1-ил)фенил]бензамид 577,0   521 N-(4-ацетилфенил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 554,0   522 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-фенил-1H-пиразол-5-ил)бензамид 578,0   523 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)бензамид 578,0   524 N-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 559,0   525 N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 593,0   526 N-бензил-4-({[{3,5-дифторфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 528,0   527 N-бензил-4-({[(3-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 526,0   528
N-бензил-4-({[(3,4-дифторфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 528,0   529 N-бензил-4-({[(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 544,0   530 N-бензил-4-({[(4-фторфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 510,0   531 4-({[(3,5-дифторфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 438,0   532 4-({[(3-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 436,0   533 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензойная кислота 437,0   534 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 436,0   535 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1-фенилэтил]бензамид 540,0   536 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензамид 570,0   537 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]бензамид 540,0   538 N-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 596,0   539 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-нафтилметил)бензамид 576,0   540 4-Хлор-N-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 519,0   541 N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 609,2   542 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(4-изопропилбензил)бензамид 568,0   543 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)бензамид 494,0   544 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-пиридин-4-илэтил)бензамид 541,0   545 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(4-фторбензил)бензамид 544,0   546 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,5-диметоксибензил)бензамид 586,0   547 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-пиперидин-3-илбензамид 519,0   548 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(пиразин-2-илметил)бензамид 528,0   549 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,5-диметилбензил)бензамид 554,0   550 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,6-дихлорбензил)бензамид 594,0   551 N-(5-хлор-2-метилбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,6-дихлорбензил)бензамид 574,0   552 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1-фенилпропил]бензамид 554,0   553 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R)-1-фенилпропил]бензамид 554,0   554 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-метилбензил)бензамид 540,0   555 N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-{{[((4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 545,0   556 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[3-(трифторметокси)бензил]бензамид 610,0   557 N-(бифенил-3-илметил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 602,0   558 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(5-метил-2-фурил)метил]бензамид 530,0   559 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(1H-пиразол-1-ил)бензил]бензамид 592,0   560 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(метилтио)бензил]бензамид 572,0   561 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]бензамид 566,0   562 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,5-диметилбензил)бензамид 554,0   563 N-[(1R)-1-(3-бромфенил)этил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 620,0   564 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]бензамид 570,0   565 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-1-(3-метоксифенил)этил]бензамид 570,0   566 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]бензамид 552,0   567 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-цианоэтил)-N-циклопропилбензамид 529,0   568 N-[(3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 545,0   569 N-(3-хлор-2-метилбензил-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 574,0   570 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,6-дифторбензил)бензамид 562,0   571 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]бензамид 531,0   572 N-(1-бензотиен-3-илметил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 582,0   573 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,3-дихлорбензил)бензамид 594,0   574 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[3-(1H-пиррол-1-ил)бензил)бензамид 591,0   575 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-этоксибензил)бензамид 570,0   576 N-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 592,0   577 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метил-N-[(1R)-1-фенилэтил]бензамид 554,0   578 N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 609,0   579 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[2-(трифторметокси)бензил]бензамид 610,0   580 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,3-диметилбензил)бензамид 554,0   581 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,5-дифторбензил)бензамид 562,0   582 N-(3-бром-4-фторбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 622,0   583 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]бензамид 612,0   584 N-(3-хлор-4-фторбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 578,0   585 N-[(1S,2S)-2-(бензилокси)циклопентил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 610,0   586 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метил-N-(пиридин-3-илметил)бензамид 541,0   587 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,4-дигидроксибензил)бензамид 558,0   588 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-4-гидрокси-3-метоксибензил)бензамид 572,0   589 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-{[3-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-4-ил]метил}бензамид 587,0   590 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-фторбензил)бензамид 544,0   591 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]бензамид 534,0   592 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)бензамид 566,0   593 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид 527,0   594 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид 527,0   595 N-(2-хлорбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 560,0   596 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]бензамид 568,0   597 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-метилбензил)бензамид 540,0   598 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамид 506,0   599 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R,6S)-6-(гидроксиметил)циклогекс-3-ен-1-ил]бензамид 546,0   600 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид 594,0   601 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,4-диметоксибензил)бензамид 586,0   602 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[циано(фенил)метил]бензамид 551,0   603 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,5-дихлорбензил)бензамид 594,0   604 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(трифторметокси)бензил] бензамид 610,0   605 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[4-(метилсульфонил)бензил]бензамид 604,0   606 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,4-дихлобензил)бензамид 596,0   607 N-(4-хлорбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3,4-дихлобензил)бензамид 560,0   608 4-Хлор-N-(4-{[(2S)-2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}бензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 520,0   609 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклогексил-N-этилбензамид 546,2   610 4-Хлор-N-(4-{[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}бензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 534,0   611 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-(4-{[(2S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]карбонил}бензил)бензолсульфонамид 573,2   612 1-[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензоил]-L-пролинамид 533,0   613 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N,N-бис(пиридин-3-илметил)бензамид 618,0   614 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1R,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил]бензамид 548,0   615 N-[(1R,2S)-2-(аминокарбонил)циклогексил]-4-({[(4- хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 561,0   616 3-{[4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензоил]амино}бензамид 555,0   617 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-йодбензил)бензамид 652,0   618 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-фурилметил)-N-метилбензамид 530,0   619 N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-этилбензамид 623,0   620 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-циклогексил-N-(2-гидроксиэтил)бензамид 562,0   621 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(5-гидрокси-4-оксо-4H-пиран-2-ил)метил]бензамид 560,0   622 N-{[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]метил}-4-(([(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 627,0   623 N-(4-хлор-2-метилбензил)-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид   596,0 624 N-[(1R,2R)-2-(бензилокси)циклопентил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 610,0   625 N-[(1R,2R)-2-(бензилокси)циклогексил]-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 624,2   626 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-изопропил-N-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид 583,0   627 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид 518,0   628 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метил]бензамид 543,0   629 N-бензил-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метилбензамид 540,0   630 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-метилбензамид 524,0   631 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид 494,0   632 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-N-метилбензамид 584,0   633 4-Хлор-N-[4-(морфолин-4-илкарбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 506,0   634 4-Хлор-N-{4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 506,0   635 N,N-диаллил-4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)бензамид 516,0   636 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1-пиридин-3-илэтил)бензамид 541,0   637 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метил-N-проп-2-ин-1-илбензамид 488,0   638 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-пропилбензамид 536,0   639 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метил-N-пропилбензамид 492,0   640 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-изопропил-N-метилбензамид 492,0   641 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(1,4-диоксан-2-илметил)бензамид 536,0   642 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]бензамид 541,0   643 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-{[(2R)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}бензамид 547,0   644 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-метил-N-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамид 533,0   645 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(3-метил-2-тиенил)метил]бензамид 546,0   646 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]бензамид 558,0   647 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]бензамид 544,0   648 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-(3-фурилметил)бензамид 516,0   649 4-Хлор-N-(4-фтор-3-нитробензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 456,0   650 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}бензамид 618,0   651 4-({[(4-хлорфенил)сульфонил][(3R)-2-оксоазепан-3-ил]амино}метил)-N-[1-(4-фторфенил)этил]бензамид 558,0   652 4-Хлор-N-(4-цианобензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 418,0   653 4-Хлор-N-[4-(хлорметил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 441,0   654 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-{4-[(2-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]бензил} бензолсульфонамид 566,0   655 4-Хлор-N-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илкарбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 538,0   656 4-Хлор-N-{4-[(2-метилпирролидин-1-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 504,0   657 4-Хлор-N-{4-[(2-этилпирролидин-1-ил)карбонил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 518,0  

Следующие соединения получают, в основном, согласно способам и методикам, описанным выше.

Соединение № Название M+H M+Na 658 4-Хлор-N-[(1-изопропил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 476   659 4-Хлор-N-(1,3-дигидро-2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 451  

Следующие соединения получают, в основном, согласно способам и методикам, описанным выше.

Соединение № Название M+H M+Na 660
4-Хлор-N-[4-(2,3-дигидроиндол-1-карбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 538,0   661 4-Хлор-N-[4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 504,0   662 4-Хлор-N-[4-(2-этилпирролидин-1-карбонил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 518,0   663 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензил]бензолсульфонамид 461,0   664 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензил]бензолсульфонамид 538,0   665 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензил]бензолсульфонамид 538,0   666
4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензил}бензолсульфонамид 605,0   667 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(3-п-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензил]бензолсульфонамид 551,0   668 4-Хлор-N-{4-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 555,0   669 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензил]бензолсульфонамид 537,0   670 4-Хлор-N-{4-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 567,0   671 4-Хлор-N-{4-[5-(4-гидроксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 553,0   672 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]бензолсульфонамид 537,0   673 4-Хлор-N-{4-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил)-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 567,0   674 4-Хлор-N-{4-[5-(2-метоксифенил)-[l,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 567,0   675 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]бензолсульфонамид 551,0   676 N-[4-(5-Бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 551,0   677 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]бензолсульфонамид 538,0   678 4-Хлор-N-[4-(5-фуран-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 527,0   679 4-Хлор-N-{4-[5-(2,5-дихлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 606,0   680 4-Хлор-N-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 571,0   681 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]бензолсульфонамид 538,0   682 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]бензолсульфонамид 503,0   683 4-Хлор-N-{4-[5-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 541,0   684 4-Хлор-N-[4-(5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 505,0   685 N-[4-(5-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 517,0   686 4-Хлор-N-{4-[5-(5-метил-тиофен-2-ил)-[l,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил}-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 557,0   687 4-Хлор-N-[4-(5-изопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 503,0   688 4-Хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]-N-[4-(5-тиофен-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]бензолсульфонамид 543,0   689 N-[4-(5-третБутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]-4-хлор-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 517,0   690 4-Хлор-N-[4-(5-циклогексил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензил]-N-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]бензолсульфонамид 543,0  

Исследование передачи Notch сигнала для селективных ингибиторов гамма-секретазы

Ряд совпадающих данных указывает на то, что комплекс гамма-секретазы, состоящий из субъединиц пресенилина, опосредует внутримембранное расщепление амилоидного белка-предшественника (APP), и белков семейства Notch (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature 391(6665):387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain". Nature 398(6727):518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notch1". Mol Cell 5(2):197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1". Nat Cell Biol 2(7):463-5). Расщепление APP гамма-секретазой приводит к β-амилоидному синтезу. Расщепление Notch1 гамма-секретазой приводит к высвобождению Notch внутриклеточного домена (NICD), который перемещается к ядру и активизирует экспрессию генов (Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch". Nature 377(6547):355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain". Proc Natl Acad Sci USA 93(4):1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger and R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain". Nature 393(6683):382-6). В частности, передача Notch сигнала активизирует транскрипцию hairy - Enhancer of split (Hes гены) гомолога фактора транскрипции млекопитающих Drosophila. Транскрипциональная активация Hes1 опосредуется дерепрессией CBF1/RBPJk на связывание с помощью NICD в ядре. Эти факты были использованы для разработки анализа на основе гена репортера для передачи Notch сигнала Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBFl/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2". Mol Cell Biol 16(3):952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux (1996). "Constitutively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element". Proc Natl Acad Sci USA 93(11):5663-7).

Ингибиторы гамма-секретазы исследовали на блокирование NICD образования, и ингибирование передачи Notch сигнала (De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain". Nature 398(6727):518-22). Благодаря важности передачи Notch сигнала для определения судьбы клетки и для дифференциации ткани как во время развития, так и у взрослых, считается, что ингибирование передачи Notch сигнала ингибиторами гамма-секретазы является лимитирующим фактором в их терапевтической полезности. Для того чтобы идентифицировать селективные ингибиторы гамма-секретазы, в тесте здесь используют анализ передачи Notch сигнала на основе гена-репортера, используя конститутивно активный Notch1 конструкт крысы (ZEDN1), предоставленный Dr. Gerry Weinmaster, [University of California at Los Angeles (UCLA)], как описано Shawber, et al., Development 122(12):3765-73, (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway". Development 122(12):3765-73 in combination with the CBF1 repressible Luciferase reporter gene 4xwtCBFlLuc (Hsieh, J. J., et al., (1996). Mol Cell Biol 16(3):952-9).

Когда 4xwtCBF1 люциферазу сотрансфицируют с NotchΔE (ZEDN1), расщепление NotchΔE γ-секретазой высвобождает Notch внутриклеточный домен (NICD), который перемещается к ядру и дерепрессирует CBF1-опосредованную транскрипциональную репрессию, ведущую к транскрипции репортера-гена люциферазы. Активность люциферазы легко анализируется в клеточных экстрактах с использованием коммерчески доступных наборов. Активность гена-репортера непосредственно коррелирует с расщеплением NotchΔE гамма-секретазой, и по существу, снижение активности люциферазы представляет удобную меру ингибирования расщепления NotchΔE гамма-секретазой. Сравнение значений IC50 соединений для ингибирования передачи Notch-сигнала в сравнении с ингибированием β-амилоидного образования в 293sw клетках используют в качестве ориентира при отборе соединений, которые обладают желаемым свойством эффективного ингибирования β-амилоидного синтеза с минимальным ингибированием передачи Notch-сигнала.

Вышеуказанный анализ показал активность соединений изобретения. Репрезентативными соединениями являются: соединения 77, 157, 249, 269, 275, 537 и 593, которые проявляют IC50 в интервале 0,1-25 нM; соединения 85, 136, 153, 163, 227, 486, 553, 636 и 663, которые проявляют IC50 в интервале 25-100 нM; соединения 52, 66, 108, 145, 160, 505, 579 и 609, которые проявляют IC50 в интервале 100-1000 нM; соединения 14, 89, 148, 206, 338, 613 и 672, которые проявляют IC50 >1000 нM.

Изобретение, и форма, и способ его создания и применения описаны в таких полных, ясных, лаконичных и точных терминах, что позволяет любому специалисту в этой области его воспроизвести. Следует осознавать, что вышеприведенное описание раскрывает предпочтительные варианты изобретения и что могут быть сделаны модификации изобретения без нарушения его существа или объема, изложенного в формуле изобретения. Для того чтобы конкретно указать и четко заявить объект, рассматриваемый в качестве изобретения, следующая формула изобретения завершает это описание изобретения.