Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы:
и способам ее получения.
Ибандронат является одним из наиболее эффективных лекарственных средств против резорбции кости, которое непосредственно ингибирует активность остеокластов и представляет собой эффективное фармакологическое средство для контролирования гиперкальциемии. Ибандронат связывается с гидроксиапатитом в кальцифицированной костной ткани, придавая ему устойчивость к гидролитическому разложению, протекающему с участием фосфатов и, таким образом, ингибирует как обычную, так и аномальную резорбцию кости. Это лекарственное средство увеличивает массу кости, снижает риск переломов и, следовательно, особенно подходит для лечения заболеваний костной ткани и нарушений метаболизма кальция, например, таких как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) (ЕР-А 0252504).
Было обнаружено, что ибандронат может существовать в различных полиморфных модификациях.
Одна из полиморфных модификаций ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация А, была идентифицирована как термодинамически более стабильная, в то время как вторая полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте обозначается как полиморфная модификация В, легче выделяется в процессе получения.
Способность соединения существовать в виде более чем одной кристаллической модификации называется полиморфизмом, и такие различные кристаллические модификации известны как "полиморфные модификации " или "полиморфы". Полиморфизм влияет на многие свойства лекарственного средства в твердом состоянии. Различные кристаллические модификации соединения могут в значительной степени отличаться друг от друга по разным физическим свойствам, что может непосредственно влиять, например, на их растворимость. Полиморфизм обнаружен у некоторых органических соединений.
Всесторонний анализ полиморфизма у молекулярных кристаллов, в том числе используемых в фармацевтике, приведен, например, в H.G.Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999, и в Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.
Целью настоящего изобретения является специфичное выделение и установление характеристик полиморфной модификации А ибандроната и разработка способа получения полиморфной модификации А ибандроната.
Указанная цель достигается посредством идентификации кристаллической полиморфной модификации А ибандроната и также разработкой способа ее получения, что представлено в формуле изобретения.
Если специально не указано иное, то для определения значения и объема различных используемых терминов в тексте настоящей заявки используют указанные ниже термины.
Термин "полиморфная модификация А ибандроната" относится к к полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, как определено в формуле изобретения и в описании настоящего изобретения.
Термин "кристаллическая полиморфная модификация" относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована с использованием аналитических методов, например, таких как порошковая рентгеновская дифракция, ИК-спектроскопия и рамановская спектроскопия.
Термин ИК означает инфракрасный.
Описание чертежей
На фиг.1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 1.
На фиг.2 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
На фиг.3 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
На фиг.4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 2.
На фиг.5 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.
На фиг.6 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована с использованием рентгеновской порошковой дифрактограммы, на которой присутствуют характеристические максимумы при углах 2-тета, приблизительно при
Угол 2-тета указывается с погрешностью ±0,2 (указано в градусах), 2-тета представляет угол отражения в соответствии с законом Брэгга. Отражение при угле скольжения (угле между падающим лучом и поверхностью) θ приводит к отражению при угле 2θ по отношению к направлению падающего луча.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, которая показана на фиг.1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством ИК-спектра поглощения, в котором имеются характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях длин волновых чисел, см-1:
Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в
см-1, могут различаться приблизительно на ±4 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно описана с использованием рамановской вибрационной спектроскопии. В рамановском спектре имеются следующие характеристические полосы, приблизительно при следующих значениях, см-1:
Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в
см-1, могут различаться на ±8 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством рамановского спектра, приведенного на фиг.3.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, описанная выше, может быть дополнительно охарактеризована величиной растворимости в воде, составляющей приблизительно 278 г/л при 25°С.
Способ согласно настоящему изобретению характеризуется кристаллизацией мононатриевой соли или моногидрата 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 50°С до 70°С, в полярном растворителе.
В качестве полярного растворителя предпочтительно используют воду.
Предпочтительно кристаллизация происходит в воде при температуре, составляющей приблизительно 60°С.
Для инициирования кристаллизации может быть добавлен полярный апротонный растворитель.
Подходящий полярный апротонный растворитель представляет собой ацетон.
Целесообразно поддерживать температуру кристаллизации в течение от 15 минут до 120 минут.
Исходный продукт для осуществления способа согласно настоящему изобретению может представлять собой либо мононатриевую соль 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученную в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, либо кристаллическую полиморфную модификацию В ибандроната, которую, например, получают в соответствии со ссылочным примером 2, или смесь кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната.
Исходный продукт может быть либо растворен в полярном растворителе при приблизительно комнатной температуре и затем подогрет до температуры кристаллизации или в качестве альтернативы может быть растворен при более высокой температуре и затем охлажден до температуры кристаллизации, как указано выше.
Остаточный этанол, который может присутствовать после осуществления способа получения (в соответствии со ссылочным примером 1), может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.
Кристаллизация, как правило, происходит спонтанно, но также может быть инициирована добавлением кристаллов полиморфной модификации А ибандроната.
Полученную таким образом суспензию кристаллов, как правило, охлаждают при перемешивании до завершения кристаллизации, а затем фильтруют.
Весь процесс кристаллизации может быть проконтролирован в отношении температуры, периодов нагревания и охлаждения с использованием оборудования, известного специалисту в данной области техники.
Отделение целевой полиморфной модификации может быть осуществлено с использованием методов фильтрации, известных из предшествующего уровня техники. Как правило, полученный остаток промывают полярным растворителем, который используется для кристаллизации, предпочтительно смесью воды и ацетона в соотношении приблизительно 1:1 (об./об.).
Сушку кристаллической полиморфной модификации А ибандроната предпочтительно осуществляют при температуре от 40°С до 80°С в течение приблизительно от 9 часов до 72 часов при нормальном или при пониженном давлении.
Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната согласно настоящему изобретению может быть получена с содержанием кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, составляющим по меньшей мере 80%.
В качестве альтернативы кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть получена с использованием темперирования (термической обработки) влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученной в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, или кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, например, которую получают в соответствии со ссылочным примером 2, или из смеси кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната при температуре, составляющей от 30°С до 90°С.
Остаточный этанол, который может остаться после осуществления способа (в соответствии со ссылочным примером 1) может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.
Термин "влажный" в данном контексте означает, что исходные продукты содержат некоторое количество воды, как правило, приблизительно 10% воды.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтически активного соединения, которое действует как эффективное средство против резорбции кости, непосредственного ингибирует активность остеокластов и таким образом увеличивает массу кости. В соответствии с этим указанная полиморфная модификация может быть использована для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с костной системой и метаболизмом кальция, например, такими как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия).
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного соединения.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Измерение порошковой рентгеновской дифракции
Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют на дифрактометре «Bruker D8 Advance AXS» (геометрия - Брэгг-Брентано; излучение - СuКα в диапазоне углов 2θ = от 2° до 40°; Сu - второй монохроматор; с шагом сканирования, составляющим 0,02°, и при времени сканирования, составляющем, например, 4,0 с для одного шага). Образцы массой приблизительно 500 мг помещают в держатель и подвергают воздействию СuКα-излучения. Излучение после дифракции на кристаллической решетке превращают в электронные сигналы с использованием сцинтилляционного счетчика и обрабатывают полученные данные, используя пакет программного обеспечения "Diffrac plus". Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.1 и 4.
Регистрация ИК-спектров
ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде пленки суспензии в нуйоле, состоящей из приблизительно 15 мг образца в приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинами из хлорида кальция. Измерения осуществляют на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье (IFS55 («Bruker») или на аналогичном приборе), регистрируют спектры пропускания (разрешающая способность 4 см, детектор DTGS). ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.2 и 5.
Регистрация рамановских спектров
Рамановские спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде порошка массой приблизительно 20 мг, который помещают в стеклянную ампулу (укороченные ампулы для ЯМР). Измерения проводят, используя оборудование фирмы «Nicolet» для рамановской спектрометрии с преобразованием Фурье в комбинации со спектрометром «Magna 860» («Nicolet») с рассеиванием при 90°, детектор InGaAs. Параметры измерения: разрешающая способность 8 см-1, мощность лазера 0,95 Вт, количество сканов 300. Рамановские спектры с преобразованием Фурье индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.3 и 6.
Измерение растворимости
Растворимость индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната измеряют для различных растворов. Приблизительно 10 г соответствующей полиморфной модификации А или В суспендируют в трех различных буферных растворах при рН 2, рН 4 (буфер «Titrisol», цитрат/HCl), при рН 7 (метенамин-буфер, НСl) или в воде. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 часов при 25°С и затем дополнительно выдерживают в течение 24 часов без перемешивания при той же температуре. Растворимость рассчитывают посредством титрования по следующей методике.
Остаток отфильтровывают, берут 2 мл фильтрата, добавляют 5 мл раствора «Titriplex III» и разбавляют водой до 100 мл. Затем 2 мл этого раствора добавляют к приблизительно 0,1 мл индикатора ксиленовый оранжевый и доводят значение рН до 6,5 посредством добавления небольшими порциями метенаминового буферного раствора или 0,1 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор сразу же титруют, используя комплекс Th-DCTA-ксиленовый оранжевый, до тех пор, пока окраска не изменится от оранжевой до красновато-фиолетовой. Конечную точку фиксируют спектрофотометрически.
Полученные результаты приведены в следующей таблице.
Ссылочный пример 1
Получение мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты
250 г (1,19 моль) гидрохлорида N-метил-N-пентил-β-аланина, 233 г (2,84 моль) фосфорной кислоты, 151 мл (1,65 моль) оксихлорида фосфора и 900 мл диэтилкарбоната нагревают ступенчато до 80°С. Через 2 часа проведения реакции при продолжающемся нагревании полученную смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1733 мл деминерализованной воды, а затем проводят азеотропную отгонку диэтилкарбоната/воды при температуре от 90 до 101°С. Добавляют 358 мл деминерализованной воды, полученную смесь кипятят с обратным холодильником и отгоняют воду. Добавляют 316 мл деминерализованной воды и второй раз отгоняют воду. В заключение добавляют 2040 мл деминерализованной воды и полученный остаток охлаждают до 24°С. Величину рН доводят при 23°С раствором гидроксида натрия (50%) до значения 4,4. После этого добавляют 1100 мл этанола для начала кристаллизации. Полученную суспензию перемешивают в течение 8 часов при температуре от 21 до 22°С. Затем твердое вещество отделяют, промывают, используя 344 мл холодной смеси этанол/деминерализованная вода (в соотношении 7/5, об./об.), затем 344 мл смеси ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 5/2, об./об.) и высушивают при 60°С. Получают 315,6 г (выход 73,7%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветных кристаллов.
Анализ (комплексометрическое титрование): 100,6% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Остаточный растворитель: 2,3% этанола (ГХ - газовая хроматография), 3,9% воды (KF - по Фишеру).
Ссылочный пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор подогревают до 35°С и добавляют 190 мл ацетона в течение 20 минут. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар в течение 12 часов при 40°С и 24 часов при 60°С.
Выход: 81%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.4).
Пример 1
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды при приблизительно 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А. После кристаллизации полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 75%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 185 мл деминерализованной воды при приблизительно 90°С. Затем раствор охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 30 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната. Полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь (50 мл) ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 80%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 3
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды приблизительно при 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования полученный фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Инициируют кристаллизацию посредством добавления кристаллической полиморфной модификации А ибандроната. После кристаллизации добавляют смесь деминерализованная вода/ацетон (290 мл/518 мл), предварительно нагретую до 50°С, при перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 85%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Пример 4
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогретой до 60°С, и затем фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.
Выход: 88%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 5
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогревают до 60°С и затем раствор фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. В процессе добавления ацетона, для того чтобы инициировать кристаллизацию, добавляют кристаллы полиморфной модификации А ибандроната. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 1:1). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.
Выход: 90%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 6
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната (темперирование)
Получают 30 г только что осажденного ибандроната в соответствии со ссылочным примером 2, но используют непосредственно после фильтрования без высушивания и подтверждают структуру как полиморфную модификацию В (содержание влаги составляет приблизительно 10%, структуру высушенного образца подтверждают как полиморфную модификацию В), нагревают в течение 45 минут при 60°С и 60 мбар, пока ацетон не испарится, затем проводят темперирование (термическую обработку) при 60°С и 900 мбар в течение 19 часов и сушку при 60°С и 40 мбар в течение 9 часов в роторном испарителе.
Выход: количественный.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 19%).
Пример 7
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Суспендируют 30 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной в соответствии со ссылочным примером 2, в смеси 95,4 мл деминерализованной воды и 103,4 мл ацетона при 20°С. Полученную суспензию нагревают до 60°С в течение 1 часа, перемешивают в течение 15 минут, охлаждают до 20°С в течение 1 часа и перемешивают в течение 5 минут при 20°С. Этот цикл повторяют дважды. Полученную суспензию перемешивают в течение 17 часов. Отделяют полученный продукт и высушивают в течение 18 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 23%).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ В ИБАНДРОНАТА | 2006 |
|
RU2387661C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МАЛЕАТА АЗЕНАПИНА | 2006 |
|
RU2405786C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ ГИДРОХЛОРИДА (-)-(1R,2R)-3-(3-ДИМЕТИЛАМИНО-1-ЭТИЛ-2-МЕТИЛПРОПИЛ)ФЕНОЛА | 2005 |
|
RU2423345C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ БИФОСФОНАТ | 2001 |
|
RU2238736C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ РОМИДЕПСИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2607634C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ D-ИЗОГЛУТАМИЛ-D-ТРИПТОФАНА | 2008 |
|
RU2476440C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ | 2005 |
|
RU2400479C2 |
| МАЛЕАТ 3-[2-(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ-(ЦИКЛОГЕКС-1-ИЛ)]ФЕНОЛА И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ | 2006 |
|
RU2434845C2 |
| ФОРМА VI АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ ИЛИ ЕЕ ГИДРАТЫ | 2002 |
|
RU2294924C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ОРТАТАКСЕЛА | 2009 |
|
RU2488586C2 |
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) формулы 1, применяемого для контролирования гиперкальциемии.
Технический результат - получение новой кристаллической модификации биологически активного соединения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.
1. Кристаллическая полиморфная модификация моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами при углах 2-тета приблизительно при
2. Кристаллическая полиморфная модификация по п.1, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фигуре 1.
3. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, в котором присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 3678 см-1, 3164 см-1, 2854 см-1, 1377 см-1, 1288 см-1, 1157 см-1, 1094 см-1, 1069 см-1, 1035 см-1, 966 см-1, 951 см-1, 933 см-1, 903 см-1, 760 см-1 и 723 см-1.
4. Кристаллическая полиморфная модификация по п.3, характеризующаяся ИК-спектром поглощения, приведенным на фигуре 2.
5. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется характеристическим максимумом в вибрационном рамановском спектре приблизительно при 1460 см-1.
6. Кристаллическая полиморфная модификация по п.5, которая характеризуется характеристическими максимумами в вибрационном рамановском спектре приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 2950 см-1, 2927 см-1, 2889 см-1, 2851 см-1, 1460 см-1, 1443 см-1, 1308 см-1, 1137 см-1, 1056 см-1, 1024 см-1, 954 см-1, 904 см-1, 839 см-1, 761 см-1 и 678 см-1.
7. Кристаллическая полиморфная модификация по пп.5 и 6, характеризующаяся вибрационным рамановским спектром, приведенным на фигуре 3.
8. Кристаллическая полиморфная модификация по любому из пп.1-7 или кристаллическая модификация, полученная способом по любому из пп.10-13, предназначенная для применения в качестве терапевтически активного соединения для контролирования гиперкальциемии.
9. Ибандронат, содержащий по меньшей мере 80% кристаллической полиморфной модификации, охарактеризованной в пп.1-7.
10. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий кристаллизацию мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата при температуре, составляющей от 50 до 70°С в полярном растворителе.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что полярный растворитель представляет собой воду.
12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что ацетон в качестве полярного апротонного растворителя добавляют для инициирования кристаллизации.
13. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий темперирование влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата, полиморфной модификации или полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 30 до 90°С.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении остеокластов, включающая кристаллическую полиморфную модификацию по любому из пп.1-8 или кристаллическую полиморфную модификацию, полученную способом по любому из пп.10-13, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
| СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА | 1996 |
|
RU2172742C2 |
| US 4927814 А, 22.05.1990 | |||
| 0 |
|
SU152859A1 | |
