ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ В ИБАНДРОНАТА Российский патент 2010 года по МПК C07F9/38 A61K31/66 A61P19/08 

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы:

и способам ее получения.

Ибандронат является одним из наиболее эффективных лекарственных средств против резорбции кости, которое непосредственно ингибирует активность остеокластов и представляет собой эффективное фармакологическое средство для контролирования гиперкальциемии. Ибандронат связывается с гидроксиапатитом в кальцифицированной костной ткани, придавая ему устойчивость к гидролитическому разложению, протекающему с участием фосфатов, и таким образом ингибирует как обычную, так и аномальную резорбцию кости. Это лекарственное средство увеличивает массу кости, снижает риск переломов и, следовательно, особенно подходит для лечения заболеваний костной ткани и нарушений метаболизма кальция, например, таких как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) (ЕР-А 0252504).

Было обнаружено, что ибандронат может существовать в различных полиморфных модификациях.

Одна полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация А, была идентифицирована как термодинамически более стабильная, в то время как вторая полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация В, легче выделяется в процессе получения.

Способность соединения существовать в виде более чем одной кристаллической модификации называется полиморфизмом, и такие различные кристаллические модификации известны как "полиморфные модификации", или "полиморфы". Полиморфизм влияет на многие свойства лекарственного средства в твердом состоянии. Различные кристаллические модификации соединения могут в значительной степени отличаться друг от друга по разным физическим свойствам, что может непосредственно влиять, например, на их растворимость. Полиморфизм обнаружен у некоторых органических соединений.

Всесторонний анализ полиморфизма у молекулярных кристаллов, в том числе используемых в фармацевтике, приведен, например, в H.G.Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G.Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999, и в Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999.

Целью настоящего изобретения является специфичное выделение и установление характеристик полиморфной модификации В ибандроната и разработка способа получения полиморфной модификации В ибандроната.

Указанная цель достигается посредством идентификации кристаллической полиморфной модификации В ибандроната и также разработкой способа ее получения, что представлено в формуле изобретения.

Если специально не указано иное, то для определения значения и объема различных используемых терминов в тексте настоящей заявки используют указанные ниже термины.

Термин "полиморфная модификация В ибандроната" относится к кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, как определено в формуле изобретения и в описании настоящего изобретения.

Термин "кристаллическая полиморфная модификация" относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована с использованием аналитических методов, например, таких как порошковая рентгеновская дифракция, ИК-спектроскопия и рамановская спектроскопия.

Термин ИК означает инфракрасный.

Описание чертежей

На фиг.1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 1.

На фиг.2 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.

На фиг.3 представлен рамановский спектр полиморфной модификации В ибандроната.

На фиг.4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, полученной таким образом, как описано в ссылочном примере 2.

На фиг.5 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.

На фиг.6 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована с использованием рентгеновской порошковой дифрактограммы, в которой присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих углах 2-тета:

Угол 2-тета Интенсивность [%] 9,7° 0,6 12,2° 1 14,4° 0,6 16,8° 1 25,8° 1,8

Угол 2-тета указывается с погрешностью, составляющей ±0,2 (указано в градусах), 2-тета представляет угол отражения в соответствии с законом Брэгга. Отражение при угле скольжения (угле между падающим лучом и поверхностью) θ приводит к отражению при угле 2θ по отношению к направлению падающего луча.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, которая показана на фиг.1.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством ИК-спектра поглощения, в котором имеются характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях волновых чисел, см^-1:

Полосы [см^-1]   3679   3164   2955   2854   1377   1290   1157   1093   1068   1035   965   951   933   905   761   723  

Термин "приблизительно" в данном контексте означает, что значения, указанные в см^-1, могут различаться на ±4 см^-1.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть, кроме того, охарактеризована охарактеризована ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована с использованием рамановской вибрационной спектроскопии. Рамановский спектр содержит следующие характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях, см^-1:

Полосы [см^-1]   2968   2951   2928   2887   2849   1441   1308   1136   1056   1023   954   907   839   762   678  

Термин "приблизительно" в данном контексте означает, что значения, указанные в см^-1, могут различаться на ±8 см^-1.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством рамановского спектра, приведенного на фиг.3.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, описанная выше, может быть дополнительно охарактеризована растворимостью в воде, составляющей приблизительно 279 г/л при 25°С (частичная конверсия в кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната).

Способ согласно настоящему изобретению характеризуется кристаллизацией мононатриевой соли или моногидрата 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей 10°С to 45°C, в полярном растворителе и при добавлении полярного апротонного растворителя для инициирования кристаллизации.

В качестве полярного растворителя предпочтительно используют воду.

Подходящие полярные апротонные растворители представляют собой алифатические кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, или циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан. Предпочтительные полярные апротонные растворители представляют собой ацетон и тетрагидрофуран, причем тетрагидрофуран является наиболее предпочтительным.

Предпочтительно кристаллизация происходит при температуре, составляющей приблизительно 35°С.

Целесообразно поддерживать температуру кристаллизации в течение от 15 минут до 120 минут.

Исходным продуктом для осуществления способа согласно настоящему изобретению может быть мононатриевая соль 3-(N-мeтил-N-пeнтил)aминo-l-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученная в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, или кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, например, полученная в соответствии со ссылочным примером 2, или смесь кристаллической полиморфной модификации А ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией В ибандроната.

Исходный продукт может быть либо растворен в полярном растворителе при приблизительно комнатной температуре и затем подогрет до температуры кристаллизации или в качестве альтернативы может быть растворен при более высокой температуре и затем охлажден до температуры кристаллизации, как указано выше.

Остаточный этанол, который может присутствовать после осуществления способа получения (в соответствии со ссылочным примером 1), может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.

Кристаллизация, как правило, происходит спонтанно, но также может быть инициирована добавлением кристаллов полиморфной модификации В ибандроната.

Полученную таким образом суспензию кристаллов, как правило, охлаждают при перемешивании до завершения кристаллизации, а затем фильтруют.

Весь процесс кристаллизации может быть проконтролирован в отношении температуры, периодов нагревания и охлаждения с использованием оборудования, известного специалисту в данной области техники.

Отделение целевой полиморфной модификации может быть осуществлено с использованием методов фильтрации, известных из предшествующего уровня техники. Как правило, полученный остаток промывают полярным растворителем, который используется для кристаллизации, предпочтительно смесью воды и ацетона в соотношении приблизительно 1:1 (об./об.).

Сушку кристаллической полиморфной модификации В ибандроната предпочтительно осуществляют при температуре от 30°С до 60°С в течение приблизительно от 24 до 72 ч при нормальном или при пониженном давлении.

Ибандронат может быть получен с содержанием кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, составляющим по меньшей мере 80%.

Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтически активного соединения, которое действует как эффективное средство против резорбции кости, непосредственного ингибирует активность остеокластов и таким образом увеличивает массу кости. В соответствии с этим указанная полиморфная модификация может быть использована для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с костной системой и метаболизмом кальция, например, такими как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую полиморфную модификацию В ибандроната, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.

Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного соединения.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Измерение порошковой рентгеновской дифракции

Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют на дифрактометре «Bruker D8 Advance AXS» (геометрия: Брэгг-Брентано; излучение: CuKα в диапазоне углов 2θ от 2° до 40°; Сu - второй монохроматор; с шагом сканирования, составляющим 0,02°, и при времени сканирования, составляющем, например, 4,0 с для одного шага). Образцы массой приблизительно 500 мг помещают в держатель и подвергают воздействию CuKα-излучения. Излучение после дифракции на кристаллической решетке превращают в электронные сигналы с использованием сцинтилляционного счетчика и обрабатывают полученные данные, используя пакет программного обеспечения "Diffrac plus". Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.1 и 4.

Регистрация ИК-спектров

ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде пленки суспензии в нуйоле, состоящей из приблизительно 15 мг образца в приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинами из хлорида кальция. Измерения осуществляют на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье (IFS55 («Bruker») или на аналогичном приборе), регистрируют спектры пропускания (разрешающая способность 4 см^-1, детектор: DTGS). ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.2 и 5.

Регистрация рамановских спектров

Рамановские спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде порошка массой приблизительно 20 мг, который помещают в стеклянную ампулу (укороченные ампулы для ЯМР). Измерения проводят, используя оборудование фирмы «Nicolet» для рамановской спектрометрии с преобразованием Фурье в комбинации со спектрометром «Magna 860» («Nicolet») с рассеиванием при 90°, детектор: InGaAs. Параметры измерения: разрешающая способность 8 см^-1; мощность лазера 0,95 Вт, количество сканов - 300. Рамановские спектры с Фурье преобразованием индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.3 и 6.

Измерение растворимости

Растворимость индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната измеряют для различных растворов. Приблизительно 10 г соответствующей полиморфной модификации А или В суспендируют в трех различных буферных растворах при рН 2, рН 4 (буфер «Titrisol», цитрат/HCl), при рН 7 (метенамин-буфер, НСl) или в воде. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при 25°С и затем дополнительно выдерживают в течение 24 ч без перемешивания при той же температуре. Растворимость рассчитывают посредством титрования по следующей методике.

Остаток отфильтровывают, берут 2 мл фильтрата, добавляют 5 мл раствора «Titriplex III» и разбавляют водой до 100 мл. Затем 2 мл этого раствора добавляют к приблизительно 0,1 мл индикатора ксиленовый оранжевый и доводят значение рН до 6,5 посредством добавления небольшими порциями метенаминового буферного раствора или 0,1 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор сразу же титруют, используя комплекс Th-DCTA - ксиленовый оранжевый, до тех пор пока окраска не изменится от оранжевой до красновато-фиолетовой. Конечную точку фиксируют спектрофотометрически.

Полученные результаты приведены в следующей таблице.

  Растворимость полиморфной модификации А, [г/л] Растворимость полиморфной модификации В, [г/л]* рН 2 280 274 рН 4 276 278 рН 7 292 299 вода 278 279 * при по меньшей мере частичной конверсии в полиморфную модификацию А

Ссылочный пример 1

Получение мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты

250 г (1,19 моль) гидрохлорида N-метил-N-пентил-β-аланина, 233 г (2,84 моль) фосфорной кислоты, 151 мл (1,65 моль) оксихлорида фосфора и 900 мл диэтилкарбоната нагревают ступенчато до 80°С. Через 2 ч проведения реакции при продолжающемся нагревании полученную смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1733 мл деминерализованной воды, а затем проводят азеотропную отгонку диэтилкарбоната/воды при температуре от 90 до 101°С. Добавляют 358 мл деминерализованной воды, полученную смесь кипятят с обратным холодильником и отгоняют воду. Добавляют 316 мл деминерализованной воды и второй раз отгоняют воду. В заключение добавляют 2040 мл деминерализованной воды и полученный остаток охлаждают до 24°С. Величину рН доводят при 23°С раствором гидроксида натрия (50%) до значения 4,4. После этого добавляют 1100 мл этанола для начала кристаллизации. Полученную суспензию перемешивают в течение 8 ч при температуре от 21 до 22°С. Затем твердое вещество отделяют, промывают, используя 344 мл холодной смеси этанол/деминерализованная вода (в соотношении 7/5, об./об.), затем 344 мл смеси ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 5/2, об./об.) и высушивают при 60°С. Получают 315,6 г (выход 73,7%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветных кристаллов.

Анализ (комплексометрическое титрование): 100,6% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).

Остаточный растворитель: 2,3% этанола (ГХ - газовая хроматография), 3,9% воды (KF - по Фишеру).

Ссылочный пример 2

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды при приблизительно 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 мин. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А. После кристаллизации добавляют смесь деминерализованная вода/ацетон (290 мл/518 мл), предварительно нагретую до 50°С, при перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь (50 мл) ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 ч в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.

Выход: 85%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.4).

Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).

Пример 1

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор подогревают до 35°С и добавляют 190 мл ацетона в течение 20 мин. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар в течение 12 ч при 40°С и в течение 24 ч при 60°С.

Выход: 81%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Пример 2

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до 35°С, затем добавляют 47 мл ацетона и инициируют кристаллизацию, используя 0,5 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, с последующим добавлением 144 мл ацетона. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 12 ч и при 60°С в течение 24 ч.

Выход: 82%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Пример 3

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-l-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (полученной в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С, добавляют 382 мл ацетона в течение 20 мин и параллельно добавляют 0,5 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.

Выход: 88%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Пример 4

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С и добавляют 190 мл тетрагидрофурана (ТГФ) 20 мин. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании, до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар в течение 12 ч при 40°С и в течение 24 ч при 60°С.

Выход: 82%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Пример 5

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С, затем добавляют 47 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и инициируют кристаллизацию добавлением 0,5 г ибандроната в виде кристаллической модификации В, а затем добавлением 143 мл ТГФ. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.

Выход: 79%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Пример 6

Получение моногидрата мононатриевой соли ибандроната, полиморфная модификация В

Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 55°С, затем добавляют 190 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в течение 1 часа. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.

Выход: 78,5%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы I, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами при углах 2-тета: 9,7°, 12,2°, 14,4°, 16,8° и 25,8°, ИК-спектром с характеристическими максимумами, см^-1: 3679, 3164, 2955; 2854, 1377, 1290, 1157, 1093, 1068, 1035, 965, 951, 933, 905, 761 и 723, а также вибрационным рамановским спектром с характеристическими максимумами, см^-1: 2968, 2951, 2928, 2887, 2849, 1441, 1308, 1136, 1056, 1023, 954, 907, 839, 762 и 678.

Технический результат - получение новой кристаллической модификации ибандроната, применяемого для контролирования гиперкальциемии, обладающей улучшенной растворимостью. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.

1. Кристаллическая полиморфная модификация моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами приблизительно при следующих углах 2-тета:
Угол 2-тета   9,7°   12,2°   14,4°   16,8°   25,8°  

2. Кристаллическая полиморфная модификация по п.1, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фиг.1.

3. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, в котором присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих волновых числах, см^-1: 3679 см^-1, 3164 см^-1, 2955 см^-1; 2854 см^-1, 1377 см^-1, 1290 см^-1, 1157 см^-1, 1093 см^-1, 1068 см^-1, 1035 см^-1, 965 см^-1, 951 см^-1, 933 см^-1 и 905 см^-1, 761 см^-1 и 723 см^-1.

4. Кристаллическая полиморфная модификация по п.3, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.

5. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната, которая характеризуется характеристическим максимумом в вибрационном рамановском спектре приблизительно при 2968 см^-1.

6. Кристаллическая полиморфная модификация по п.5, которая характеризуется характеристическими максимумами в вибрационном рамановском спектре приблизительно при следующих длинах волновых чисел, см^-1: 2968 см^-1, 2951 см^-1, 2928 см^-1, 2887 см^-1, 2849 см^-1, 1441 см^-1, 1308 см^-1, 1136 см^-1, 1056 см^-1, 1023 см^-1, 954 см^-1, 907 см^-1, 839 см^-1, 762 см^-1 и 678 см^-1.

7. Кристаллическая полиморфная модификация по пп.5 и 6, характеризующаяся вибрационным рамановским спектром, приведенным на фиг.3.

8. Ибандронат, содержащий по меньшей мере 80% кристаллической полиморфной модификации, охарактеризованной в пп.1-7.

9. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий кристаллизацию мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 10 до 45°С, в полярном растворителе и при добавлении полярного апротонного растворителя для инициирования кристаллизации.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что полярный растворитель представляет собой воду, полярный апротонный растворитель представляет собой алифатический кетон или циклический простой эфир.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют тетрагидрофуран.

12. Фармацевтические композиции для контролирования гиперкальциемии, включающие кристаллическую полиморфную модификацию по любому из пп.1-8 или кристаллическую полиморфную модификацию, получаемую способом по любому из пп.9-11, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.

13. Кристаллическая полиморфная модификация по любому из пп.1-8 или кристаллическая полиморфная модификация, получаемая способом по любому из пп.9-11, для применения в качестве терапевтически активного соединения для контролирования гиперкальциемии.