ЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО Российский патент 2006 года по МПК A61K31/722 A61K31/785 A61K31/136 A61K31/375 A61K38/43 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и предназначено для использования в хирургической практике, для закрытия и лечения ран, в том числе гнойно-некротических и инифицированных, ожогов, трофических язв, применением заживляющего средства, содержащего полисахарид в виде хитина или хитозана природного происхождения, преимущественно из панциря ракообразных и насекомых, клеточных стенок грибов и зоопланктона, в частности крабоидных северной части Тихого океана - камчатского краба.

Хитин - полисахарид, состоящий из N-ацетилглюкозаминовых звеньев, связанных β-(1→4)-глюкозидной связью. Это один из наиболее распространенных в природе полисахаридов. Хитин - нерастворимый полимер. При частичном деацетилировании хитин превращается в хитозан, который также нерастворим в воде при нейтральном и щелочном значениях водородного показателя рН. Тем не менее благодаря свободным аминогруппам хитозан может растворяться в кислой среде, при рН менее 6 к группе NH₂ присоединяется протон, что обуславливает растворимость данного полимера в воде.

Фактически, для того чтобы сделать хитин растворимым, достаточно очень небольшого числа деацетилированных групп - порядка 5%.

Природный хитин всегда имеет некоторое количество деацетилированных остатков. Таким образом, хитин и хитозан - это общие термины и разделение между ними условно, предложено называть полисахарид хитозаном, если его степень деацетилирования превышает 15% [Виладот Ж.-П. Новая улучшенная система доставки активных ингредиентов, созданная с помощью хитозановых технологий. SOFW-Journal, №3/2001]. В противоположность хитину хитозан в природе встречается редко. Хитозан - один из немногих катионных гидроколлоидов.

Известны средство для лечения гнойно-некротических ран, включающее 2%-ный гель хитозана, обработанного 2%-ным глутаровым альдегидом в фосфатном буфере при рН равном 7,5 в заданных соотношении, температуре и времени, с последующим пропусканием через него экстракта гепатопанкреаса камчатского краба, содержащего комплекс ферментов: ДНК-азу, РНК-азу, щелочную фосфатозу, фосфодиэстеразу, протеазы, предварительно растворенного в фосфатном буфере, при соотношении хитозан: экстракт 1:2,5-5,0 (по весу) [Патент СССР №1814764 от 20.04.1990, МПК А 61 К 31/557, А 61 К 47/48, публ. 20.03.1995], и средство для лечения ран, выполненное в виде геля с вязкостью не менее 250 сПз, содержащее, мас.%: 0,1-15,0 водорастворимого полисахарида (растительного происхождения), образующего в растворе полианионы, 0,9-15,0 водорастворимого производного целлюлозы, водорастворимую соль альгиновой кислоты, биологически активную добавку в количестве, обеспечивающем терапевтическое действие, и остальное вода [Патент РФ №2180856 от 08.02.2001, МПК А 61 L 15/28, 15/44, публ. 27.03.2001].

Известны также средство для местного лечения плоских гранулирующих вялотекущих неинфицированных и инфицированных ран в виде композиции "Коллахит", содержащее, мас.%: 5-50 хитозана, 0,1-10 коллагена, сшитого глутаровым альдегидом или глиоксалем, и дополнительно 0,5-5 антисептического препарата, например фурагина или природного шиконина, и 3-5 анестетика, например, анилокаина [Патент РФ №2108114 от 27.12.1996, МПК А 61 L 15/28, публ. 10.04.1998], и заживляющее средство для закрытия и лечения ран, ожогов, трофических язв, выполненное в виде монослойной пленки, также содержащее: 0,1-50,0 хитозана, 0,1-50,0 коллагена, 0,1-50,0 дополнительно хотя бы один полисахарид растительного происхождения, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, пектин, гуммиарабик, ксантангам, трагакант, агарозу, и остальное каучук, способный к образованию латекса, пригодного для медицинского или пищевого использования и нетоксичного по отношению к животным клеткам (выбранный из группы натурального или фторкаучука или силоксанового каучука или бутилкаучука или стирольного каучука или полиизобутилена), используемое кроме того в качестве подложки для культивирования клеток и их переноса [Патент РФ №2193895 от 08.02.2001, МПК А 61 L 15/28, 15/30, 15/32, публ. 10.12.2002].

Известно другое средство для лечения инфицированных ран и ожогов наружного применения "Полимед", обладающее антибактериальным, противогрибковым, противоожоговым, антигерпетическим, противозудным действием, содержащее, мас.%: хитозан 3,0-3,1, фенол медицинский 1,0-1,05 и резорцин 5,0-5,05, борную кислоту, диметисульфоксид 7,5-7,55, йодистый калий 2,0-2,05, уксусную кислоту ледяную 4,8-5,0, глицерин 3,0-3,5, анестетик (новокаин, или дикаин, или лизокаин, или пиромекаин) 0,5-10,0 и остальное - дистиллированная вода [Патент РФ №2140264 от 24.09.1998, МПК А 61 К 31/00, 31/18, 38/02, публ. 27.10.1999].

Недостатками известных средств является их относительно невысокая заживляющая эффективность, сравнительно невысокая проникающая способность в подкожные слои, необходимость применения при их получении ряда разнообразных технологических процессов и широкого круга компонентов, в том числе и/или дорогостоящих, и/или вызывающих при их использовании побочные явления. Входящие в состав таких заживляющих средств фенол, резорцин, кислоты, являются раздражителями поврежденных тканей, анестетики, в частности новокаин, обладают сравнительно слабыми обезболивающими свойствами.

Известна также модифицированная хитозановая эмульсия, полученная приготовлением кислого водного раствора хитозана, удалением нерастворившихся частиц хитозана фильтрованием или осаждением и последующей модификацией хитозана, при этом кислый водный раствор хитозана диспергируют в присутствии гидрофобного поверхностно-активного вещества и ацетона при перемешивании, полученную эмульсию предварительно выдерживают не менее 2 ч, затем модифицируют при дополнительном перемешивании со скоростью не ниже 1000 об/мин с получением хитозановой эмульсии с размером наногранул шарообразной формы не более 100 нм, модификацию проводят в растворе ангидрида органической кислоты в ацетоне, используя ангидрид или акриловой, или салициловой, или бензойной, или янтарной и др. органических кислот или дихлорангидрид или янтарной, или глутаровой, или адипиновой, или фумаровой и др. дикарбоновых кислот, в качестве поверхностно-активного вещества используют поливиниловый спирт, или полиэтиленоксид, или карбоксилметилцеллюлозу, или твин 80, или жидкое мыло; для получения хитозанового геля модифицированную эмульсию обрабатывают раствором щелочи, промывают до нейтрального рН и перемешивают в водной среде с добавлением кислоты, разрешенной к употреблению в косметологии и фармакопее, в частности уксусной, или лимонной, или янтарной кислоты [Заявка №2001127276 от 09.01.2001, МПК С 08 В 37/08, С 08 J 3/075, С 08 L 5/08, A 61 К 31/722, А 23 L 1/056, публ. 27.06.2003]. Для повышения обеззараживающей способности в хитозановый гель и в хитозановую суспензию добавляют ионы благородных металлов в количестве не более 10 мас.% [Патент РФ №2197971 от 29.11.2001, МПК, А 61 К 31/722, 33/38, А 61 Р 17/02, А 23 L 1/054, публ. 10.02.2003]. Для повышения проникающей способности в хитозановый гель и в хитозановую суспензию дополнительно вводят компоненты растительного (масло или мука зародышей пшеницы), и/или животного (продукты пчеловодства - прополис) происхождения, и/или витамины (рутин и/или аскорбиновую кислоту), и/или минералы (минеральный комплекс "литовит") и /или синтетические препараты, применяемые в косметологии, лечебной косметологии, фармакопее и пищевой промышленности, причем содержание хитозанового геля и хитозановой суспензии составляет не менее 10 мас.% [Патент РФ №2209069 от 29.11.2001, МПК А 61 К 31/722, публ. 27.07.2003].

Хотя эти известные хитозановый гель и хитозановая эмульсия имеют несколько увеличенную проникающую способность, их заживляющие и обеззараживающие свойства относительно низки, приготовление активной композиции также требует применения ряда сложных и разнообразных технологических процессов и широкого круга компонентов, в том числе дорогостоящих.

Известно средство для ухода за кожей и лечения ее заболеваний в виде геля, содержащее препараты при следующем соотношении компонентов, мас.%: 1-6 хитозана, витаминного препарата, в качестве которого применяют комплекс из 1,5-9,0 пиридоксина гидрохлорида и 4,0-7,5 водорастворимого препарата бета-каротина "Веторон", включающего бета-каротин, токоферол и аскорбиновую кислоту, 0,1-0,5 антисептика (димексид, или хлоргексицин, или вантол, или нибазин, или нибазол) и 0,25-0,50 анестетика (дикаин, или новокаин, или совкаин, или тримекаин), остальное - дистиллированная вода [Патент РФ №2085187 от 22.11.1995, МПК А 61 К 7/48, публ. 27.07.1997].

Недостатком данного средства является то, что оно эффективно только при лечении кожи, поверхностных ран на коже, в основном дефектов кожных покровов (порезы, ссадины, царапины), оказывая защитное и питательное действие на кожу, не затрагивая глубинные слои ран, например, огнестрельных, не обладает протеолитической активностью и некролитическим действием, используемые при этом анестетики дикаин и совкаин имеют повышенную токсичнось.

Задача изобретения - создание эффективного средства, обладающего широким спектром наружного применения, в том числе для глубинных ран, расширение арсенала средств, обладающих комбинированными ранозаживляющими, бактериостатическими и иммуностимулирующими свойствами, стимулирующими регенеративно-репаративные процессы и ускоряющими рост здоровых клеток раны, а также снижение числа малопригодных и/или дорогостоящих компонентов, используемых при изготовлении ранозаживляющих средств.

Задача решается предлагаемым составом биологически активной композиции, содержащей хитозан, витаминный препарат, антисептическое средство и анестезирующее средство, и дополнительно ферментные препараты, причем порошкообразный хитозан представляет собой препарат природного происхождения, предпочтительно из панциря крабов, в качестве витаминного препарата используется витамин С - аскорбиновая кислота, в качестве антисептического средства выбраны полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг и пиромекаин, анестезирующее средство выбрано из ряда тримекаин и пиромекаин, ферментный протеолетический препарат выбран из ряда пепсин и коллагеназ.

Заживляющее средство для ран представлено в виде порошкообразной субстанции и в виде мазеобразной субстанции (в частности, гелеобразная суспензия за счет хитозанового геля (диспергированного хитозана) в водном растворе оксикислоты из ряда гликолевой, молочной и глиоксалевой кислот), при этом заживляющее средство может использоваться в форме аэрозоля.

Заживляющее средство для ран в виде порошкообразной субстанции, безводное, содержит следующее соотношение указанных компонентов, мас.%:

Полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг или биопаг0,25-0,5протеолитические ферменты из ряда пепсин или коллагеназ29-32аскорбиновая кислота5,0тримекаин или пиромекаин0,5-0,75хитозан62-65

Заживляющее средство для ран в виде мазеобразной субстанции содержит следующее соотношение указанных компонентов, мас.%:

Полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг или биопаг0,25-1,0протеолитические ферменты из ряда пепсин или коллагеназ20-40аскорбиновая кислота3,0-5,0тримекаин или пиромекаин0,25-1,0хитозан49-67вода дистиллированнаяостальное

В состав данной композиции входят известные материалы:

- полиалкиленгуаниды фосфопаг и/или биопаг. Полигуаниды - водорастворимые полимерные малотоксичные высокоэффективные дезинфицирующие средства пролонгированного действия. Гигиенические заключения по использованию препаратов: фосфопаг - №77.99.4.515.П. 10910.5.00 от 03.05.200 г., биопаг - №77.99.4.515.П. 10909.5.00 от 03.05.2000 г. Изготавливаются в виде порошка. Препараты включены в Перечни №0036-97 и №0039-98 дезинфекционных средств, разрешенных к применению на территории РФ. Фосфопаг зарегистрирован в Перечне лекарственных средств и изделий медицинского назначения (нормативный документ), регистрационный номер 0044-99/5 от 23.09.1999 г.;

- хитозан. Хитозан полученный непосредственно из панцырей краба производится в соответствии с ТУ 9289-046-04689375-96, либо ТУ 9288-001-44162258-98, либо ТУ 9289-067-00472124-97, представляет собой порошок в форме белых хлопьев (допускаются розовый, желтый, кремовый и серый оттенки), размеры частиц менее 0,2 мм (для использования при необходимости измельчается), характеризуется низким содержанием нерастворимых (минеральных) веществ (не более 0,2 мас.%), содержит степень деацетилирования 75-85% и более. Другой формой хитозана является его диспергированное сочетание с водным раствором фармацевтически приемлемых оксикислот, выбираемых из ряда гликолевой, молочной или глиоксалевой кислот (применяют их 4%-ный водный раствор), изготавливаемого, в частности, по ТУ 9154-001-41532683-2001 под названием "Хитозан 4", содержащий (4±2)% хитозана в виде хитозанового геля или суспензии (вязкая прозрачная жидкость светло-желтого цвета), имеющей водородный показатель рН, равный 4,0-6,0 (Санитарно-эпидемиологическое заключение 7.01.12.915.П.31423.10.2 от 28.10.2002 г.);

- протеолетические ферменты, влияющие на тканевый обмен: пепсин и коллагеназ - книга: Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2;

- аскорбиновая кислота (витамин С) - книга: Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2;

- анестезирующее средство: пиромекаин и тримекаин - книга: Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1.

Заживляющее средство для ран в виде мазеобразной субстанции при использовании хитозана в диспергированном сочетании с водным раствором оксикислоты (хитозановый гель в водном растворе оксикислоты) содержит следующее соотношение указанных компонентов, мас.%:

полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг или биопаг0,25-1,0протеолитические ферменты из ряда пепсин или коллагеназ20-40аскорбиновая кислота3,0-5,0тримекаин или пиромекаин0,25-1,0хитозановый гель в водном растворе оксикислоты49-67вода дистиллированнаяостальное

При использовании заживляющего средства применяемая его субстанция (вид) зависит от вида ран.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами составленных композиций заживляющего средства для ран, представленных в таблицах 1 и 2.

В таблице 1 композиции заживляющего средства для ран представлены в виде порошко- и мазеобразной субстанции.

Пример 1 и 2. Для получения предлагаемого порошкообразного ранозаживляющего средства все указанные компоненты размельчали, тщательно перемешивали в указанном соотношении до получения однородной гомогенной массы. Смесь высушивали на воздухе при комнатной температуре, упаковывали и стерилизовали, например, гамма-излучением определенной дозы.

Примеры 3, 4 и 5. Для получения предлагаемого мазеобразного ранозаживляющего средства все указанные компоненты, включая воду, тщательно перемешивали в указанном соотношении до получения однородной гомогенной консистенции. Смесь упаковывали.

В таблице 2 композиции заживляющего средства для ран представлены в виде мазеобразной гель-суспензии на основе хитозанового геля в водном растворе оксикислоты.

Примеры 6 и 9. Для получения предлагаемого ранозаживляющего средства в виде гелеобразной суспензии используется 2%-ный хитозановый гель в водном растворе гликолевой или молочной кислоты. Указанные компоненты размельчали, смесь тщательно перемешивали в указанном соотношении до получения однородной гомогенной массы, затем совместно с хитозановым гелем модифицировали диспергируя путем интенсивного перемешивания с последующей фильтрацией или мембранной очисткой.

Пример 7. Предлагаемое ранозаживляющее средство изготавливали так же, как описано в предыдущих примерах, при использовании 6%-ного хитозанового геля в водном растворе глиоксалевой кислоты.

Примеры 8 и 10. Предлагаемое ранозаживляющее средство изготавливали так же, как описано в предыдущих примерах, при использовании 4%-ного хитозанового геля в водном растворе молочной или гликолевой кислоты.

При нанесении заживляющего средства на раны его порошко-, и мазе- и гелеобразная субстанции могут представлять собой аэрозоль, что делает применение заживляющего средства для ран, в частности, для рваных, глубоких, открытых, более удобным.

Композиция изготавливается по простой, легко воспроизводимой технологии.

Эффективность применения заживляющего средства для ран.

При нанесении заживляющего средства на рану на обрабатываемой раневой поверхности образуется мягко ложащаяся пленка, уничтожающая микробную флору и купирующая воспаление, одновременно препятствующая попаданию в полость раны токсичных элементов. Хитозан наряду с полиалкиленгуанидом, уничтожая микробную флору, стимулирует регенеративно-репаративные процессы, ускоряет рост здоровых клеток раны. Ферментные препараты заживляющего средства разжижают плотные мертвые ткани и клетки на поверхности и в полости раны. При этом цитологические показатели в контроле превосходят аналогичные. Побочных явлений и местных раздражений при нанесении заживляющего средства не наблюдалось.

Заживляющее средство для ран - биологически активная композиция обладает комбинированным эффектом в виду присущих композиции бактериостатических, ранозаживляющих и иммуностимулирующих свойств с хорошим осмотическим эффектом, обеспечивающими хитозаном, который наряду с антисептиком, полиалкиленгуанидом фосфопаг или/и биопаг, уничтожающими микробную флору, образуют на обрабатываемой поверхности микроскопическую пленку, обладающую длительными биоцидными свойствами, препятствуют попаданию токсичных элементов, оказывают стимулирующее действие для регенеративно-репаративных процессов, ускоряют рост здоровых клеток раны, ферментные препараты пепсин и коллагеназ, обладая протеолитической активностью, в составе композиции выполняют некролитическое действие, разжижают плотные мертвые ткани и клетки, обеспечивая доступ биологически активных компонентов к тканям и клеткам, витамин - аскорбиновая кислота выполняет функции антиоксиданта и активатора для пепсина и коллагеназа, стимулирует окислительно-восстановительные реакции в тканях и клетках, анестетики тримекаин или пиромекаин выполняют местное обезболивающее действие. Применение в составе композиции гелевого (суспензионного) раствора интактного между хитозаном и оксикислотой, обеспечивает доставку компонентов заживляющего средства в глубинные слои раны, активизирует препараты в присутствии раневого содержимого (гноя, крови, продуктов распада клетки и тканей раны, микробной флоры и других веществ, содержащих ферменты и кислоты), вызывает иммунный ответ.

Эффективность предлагаемого ранозаживляющего средства подтверждена позитивными результатами в клиническом отделении Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации.

Таблица 1
Примеры составления композиции заживляющего средства для ранНаименование компонентовНомера примеров, содержание компонентов, мас.%, вид субстанции12345Антисептикфосфопаг0,25--0,50,25биопаг-0,51,0--Ферментпепсин32--3020коллагеназ-2940--Аскорбиновая кислота5,05,04,05,03,0Анестетиктримекаин0,75--0,50,25пиромекаин-0,51,0--Хитозан - порошок6265495767Вода дистиллированная00579,5Вид субстанцииПорошокМазеобразная

Таблица 2
Примеры составления композиции заживляющего средства для ранНаименование компонентовНомера примеров, содержание компонентов, мас.%, вид субстанции678910Антисептикфосфопаг1,00,5-0,5-биопаг--0,25-0,75Ферментпепсин4030-29-коллагеназ--32-20Аскорбиновая кислота44553Анестетиктримекаин1,00,5-0,5-пиромекаин--0,75-0,25Гель (4±2)%-ного хитозана в водном растворе оксикислоты49 (2%)58 (6%)62 (4%)65 (2%)67 (4%)в том числе:хитозан1,03,52,51,32,7оксикислота1,92,22,42,62,6вода46,152,357,161,161,7Вода дистиллированная57009Вид субстанцииМазеобразная гель-суспензия

Изобретение относится к медицине и представляет собой заживляющее средство для закрытия и лечения гнойно-некротических и инфицированных ран, ожогов, трофических язв с использованием в композиции в заданном соотношении водорастворимого хитозана природного происхождения, полиалкиленгуанидов фосфопаг и биопаг, протеолитических ферментов пепсин и коллагеназ, аскорбиновой кислоты и анестетика. Средство обладает комбинированными ранозаживляющими, бактериостатическими и иммуностимулирующими свойствами, стимулирующими регенеративно-рапаративные процессы и ускоряющими рост здоровых клеток раны. А также происходит снижение числа малопригодных и/или дорогостоящих компонентов, используемых при изготовлении ранозаживляющих средств. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Заживляющее средство для ран, содержащее эффективное количество активных ингредиентов - хитозан, витаминный препарат, антисептическое и анестезирующее средства, отличающееся тем, что содержит порошкообразный хитозан, в качестве витаминного препарата аскорбиновую кислоту, в качестве антисептического средства полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг и биопаг, в качестве анестезирующих средств тримекаин и пиромекаин, дополнительно включает протеолетические ферменты из ряда пепсин и коллагеназ и представляет собой порошкообразную субстанцию при следующем соотношении указанных компонентов, мас.%:

Полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг или биопаг0,25-0,5Протеолитические ферменты из ряда пепсин или коллагеназ29-32Аскорбиновая кислота5,0Тримекаин или пиромекаин0,5-0,75Хитозан62-65

Полиалкиленгуаниды из ряда фосфопаг или биопаг0,25-1,0Протеолетические ферменты из ряда пепсин или коллагеназ20-40Аскорбиновая кислота3,0-5,0Тримекаин или пиромекаин0,25-1,0Хитозан49-67Вода дистиллированнаяОстальное

Полиалкиленгуаниды0,25-1,0Протеолетические ферменты20-40Аскорбиновая кислота3,0-5,0Анестетик0,25-1,0Хитозановый гель в водном растворе оксикислоты49-67Вода дистиллированнаяОстальное