СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2009 года по МПК A61K36/25 A61K38/08 A61P25/28 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственной терапии, и может быть использовано при лечении больных с хронической ишемией головного мозга.

Лечение хронической ишемии головного мозга (хронической цереброваскулярной недостаточности) является сложной и крайне важной задачей современной неврологии. Актуальность проблемы определяется широкой распространенностью цереброваскулярной патологии и тяжкими медико-социальными последствиями прогрессирования хронической ишемии головного мозга (Трошин, В.Д. Сосудистые заболевания нервной системы: Руководство. / В.Д.Трошин, А.В.Густов, А.А.Смирнов // Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии. - 2006. - 538 с.).

Выбор лекарственной терапии при цереброваскулярной недостаточности осложняется гетерогенностью данной патологии, частым сочетанием атрофического и сосудистого поражения головного мозга, наличием сопутствующей патологии, разным уровнем адаптационного резерва на разных стадиях хронической ишемии головного мозга и индивидуальными особенностями реактивности организма (Гусев, Е. Ишемия головного мозга. / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. - М.: Медицина; 2002. - 400 с.); (Суслина З. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. / З.А.Суслина, Ю.Я.Варакин, Н.В.Верещагин // М.: МЕДпресс-информ. - 2006. - 256 с.). За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга, включающий обследование больного и назначение медикаментозной терапии. (Кадыков А. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). / А.С.Кадыков, Л.С.Манвелов, Н.В.Шахпаронова. - СПб. ТЭОТАР-Медиа, 2006. - 236 с.)

В известном способе при выборе лекарственной терапии в лечении хронической ишемии головного мозга руководствуются следующими направлениями:

1. Воздействие на корригируемые факторы риска.

К ним относят артериальную гипертензию, дислипопротеинемию, курение.

При артериальной гипертензии проводится подбор гипотензивных препаратов по общепринятым показаниям. При наличии нарушений липидного обмена даются рекомендации по режиму питания, а при неэффективности диетотерапии назначаются корректоры липидного обмена. Рекомендуется отказ от курения.

2. Воздействие на основные звенья патогенеза.

2.2 Применение вазоактивных препаратов.

2.3 Применение антиагрегантов.

2.4 Применение антиоксидантов.

2.5 Применение ингибиторов эксайтотоксичности.

3. Симптоматическая терапия - подразумевает применение лекарственных препаратов, влияющих на основные клинические синдромы хронической ишемии головного мозга: вестибулярно-атактический, цефалгический, астеноневротический, диссомнический, пароксизмальный, пирамидный, экстрапирамидный, психопатологический.

Таким образом, выбор терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга проводится по общим рекомендациям без учета индивидуальных особенностей адаптационно-приспособительного процесса, без оценки стадии адаптации, изменяющейся по мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности. Препараты, влияющие на гомеостаз организма, адаптационно-приспособительные процессы в условиях ишемии головного мозга назначаются нерегулярно и бессистемно. Вследствие этого эффективность лечебных мероприятий при цереброваскулярной недостаточности невысока и непредсказуема; часты осложнения лекарственной терапии, проявляющиеся декомпенсацией патологии внутренних органов, что, по-видимому, является проявлением срыва механизмов адаптации.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения путем учета индивидуальных особенностей адаптационного процесса и снижение осложнений.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга, включающем клиническое обследование больного и назначение медикаментозной терапии, у больного дополнительно определяют уровень адаптации организма путем исследования электрофоретической подвижности эритроцитов и при ее повышении более 1,26±0,02(мкм×см)/(В×с) назначают природные адаптогены растительного происхождения, а при понижении ниже 1,21±0,012(мкм×см)/(В×с) назначают нейропептиды.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «новизна», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников патентной и научно-технической литературы, которые порочат новизну изобретения.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «изобретательский уровень», так как при поиске не обнаружены технические решения с существенными признаками предлагаемого способа.

Как известно, адаптационный процесс, или общий адаптационный синдром, характеризуется стадийностью течения независимо от фактора, нарушающего гомеостаз организма. Выделяют 3 стадии адаптационного процесса: 1 - стадия тревоги, 2 - стадия резистентности, 3 - стадия истощения (Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина; 1960. - 215 с.). При этом на первой и второй стадиях - стадии тревоги и стадии резистентности - адаптационный резерв организма еще не истощен, и для поддержания адаптационных возможностей целесообразно применение препаратов, активирующих стресс-реализующие системы, а именно адаптогенов растительного происхождения (Panossian A. The Pharmacology of plant adaptogens: an overview with particular reference to their mechanisms of action and indications / A.Panossian, G.Wikim // 8 World Congress ISAM, Moscow, Russia, 2006, p.176-177).

На третьей стадии адаптационного процесса - стадии истощения - адаптационные возможности организма исчерпаны и стимуляция стресс-реализующих систем может привести к ухудшению общего состояния. Поэтому на третьей стадии целесообразно применение препаратов, оказывающих стресс-лимитирующее действие, в частности группы нейропептидов (Конорова И. Профилактика препаратом «Дельтаран» негативных последствий перенесенного эмоционального стресса при последующей церебральной ишемии у низкорезистентных животных. / И.Л.Конорова, И.В.Ганнушкина, Е.В.Коплик, А.Л.Антелава // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006; Том 141, №5. - с.499-502).

Арсенал методов определения уровня адаптации в клинической медицине крайне ограничен. Применяют следующие методики:

1. Определение уровня кортизола в крови.

2. Исследование лейкоцитарной формулы по методике Л.Х.Гаркави.

3. Исследование вариабельности сердечного ритма.

Определение уровня кортизола в крови является дорогостоящим методом исследования и наиболее информативен при острой стрессовой реакции.

Исследование лейкоцитарной формулы требует обязательного выполнения развернутого анализа крови и определенного навыка исследователя, поскольку кроме подсчета элементов крови необходимо провести ряд вычислений для определения стадии адаптации. Кроме того, метод первоначально разрабатывался для детей и перенос его на взрослую когорту неврологических пациентов не всегда корректен.

Исследование вариабельности сердечного ритма требует применения специальной аппаратуры (электрокардиограф, программное обеспечение) и наличие специально обученного персонала, что делает затруднительным широкое применение этого метода в клинической практике и проблематичным.

Авторами предлагается определять стадию адаптационного процесса с помощью исследования электрофоретической подвижности эритроцитов периферической крови. Электрофоретическая подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) является одним из жизненно важных параметров гомеостаза. Регистрация перемещения клеток крови в электрическом поле позволяет оценить не только их электрокинетический потенциал, но и уровень адаптации организма в целом (Крылов В. Электрофоретическая подвижность эритроцитов и стресс. / В.Н.Крылов, А.В.Густов, А.В.Дерюгина // Физиология человека. - 1998; №6. - с.108-111).

Однообразная реакция подвижности эритроцитов при различной патологии (неврологической, соматической, психиатрической) свидетельствует о том, что ЭФПЭ является отражением общих закономерностей гомеостаза организма. (Рязанцев Н. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии. / Н.В.Рязанцев, В.В.Новицкий // Успехи физиологических наук, - 2004; том 35, №1, - с.53-65.)

Из источников информации авторам не известно способов выбора медикаментозного лечения хронической ишемии головного мозга с учетом стадии адаптационного процесса, поэтому совокупность существенных признаков в заявляемом объекте соответствует критериям патентоспособности «новизна и технический уровень».

Предлагаемое изобретение позволяет при его использовании получить следующий положительный эффект: повышение эффективности лечения пациентов с хронической ишемией головного мозга и снижение частоты осложнений и неблагоприятных исходов.

Для подтверждения положительной эффективности способа были проведены исследования в условиях неврологической клиники Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко и неврологического отделения клинической больницы №3.

Под наблюдением находилось 58 пациентов с хронической ишемией головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатией первой, второй и третьей стадии), составивших основную группу. Средний возраст пациентов составил 48,6±5,05 года, среди наблюдавшихся больных было 43 женщины и 15 мужчин. У 15 пациентов имелась дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) 1 стадии, у 17 - ДЭ 2 стадии, у 26 - ДЭ 3 стадии. Диагноз формулировался в соответствии с общепринятыми критериями и подтверждался данными КТ/МРТ. Стадия адаптационного процесса определялась с помощью ЭФПЭ. В группу контроля вошли 20 здоровых добровольцев. Основная группа и группа контроля были сопоставимы по возрастно-половым характеристикам.

Показатели ЭФПЭ в группе контроля и у пациентов с первой, второй и третьей стадией ДЭ представлены в таблице.

Электрофоретическая подвижность эритроцитов у здоровых и у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией Показатель Здоровые (М±σ) Пациенты с ДЭ первой стадии (М±σ) Пациенты с ДЭ второй стадии (М±σ) Пациенты с ДЭ третьей стадии (М±σ) ЭФПЭ(мкм×см)/(В×с) 1,26±0,02 1,55±0,03↑ 1,82±0,03↑ 1,21±0,012↓ 95% доверительный
интервал От -4,96 до +3,87 От -3,39 до +3,7 От -3,89 до +3,79 От -3,67 до +3,45 Уровень значимости р отличия от группы здоровых   Р=0,023 Р=0,002 Р=0,034 М - среднее значение, σ - среднее квадратичное отклонение, ↑ - повышено относительно группы здоровых, ↓ - понижено относительно группы здоровых

Как видно из приведенной таблицы, показатели ЭФПЭ пациентов с ДЭ достоверно отличаются от таковых у здоровых лиц того же возраста. В первой и второй стадиях ДЭ отмечается повышение ЭФПЭ, что свидетельствует об активации гипофизарно-надпочечникового звена и соответствует стадии активации общего адаптационного синдрома. В третьей стадии ДЭ выявляется снижение ЭФПЭ относительно группы здоровых, что свидетельствует о несостоятельности стресс-реагирующей системы и соответствует стадии истощения адаптационного синдрома.

Таким образом, применение препаратов, активирующих стресс-реализующие системы, показано пациентам с первой и второй стадией ДЭ, когда имеется возможность адекватного ответа на применение адаптогенов, то есть имеется достаточный адаптационный резерв. В результате применения адаптогенов повышается уровень адаптационных возможностей организма, что повышает эффективность лечения и снижает частоту осложнений. На стадии истощения адаптационного резерва, что имеет место у пациентов с третьей стадией ДЭ, применение адаптогенов нецелесообразно, однако обоснованно включение в терапевтический комплекс препаратов стресс-лимитирующего действия - нейропептидов, что позволяет адаптационным системам перейти на более экономный режим функционирования и в итоге приводит к повышению адаптационных возможностей организма. Таким образом, применение стресс-лимитирующей терапии у пациентов, находящихся на стадии истощения адаптационного процесса, позволяет повысить их способности к восстановлению и уменьшить частоту осложнений со стороны внутренних органов и центральной нервной системы. Применение предлагаемого способа выбора терапевтической тактики повышает эффективность лечения пациентов с хронической ишемией головного и снижает частоту осложнений. Способ характеризуется простотой, удобством проведения, минимальными временными и материальными затратами, высокой информативностью о стадии адаптационного процесса.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. При первичном обращении больного с хронической цереброваскулярной недостаточностью ему проводят неврологическое обследование, общепринятое параклиническое обследование (общий анализ крови и мочи, ЭЭГ, КТ/МРТ, УЗДГ сосудов головы и шеи, РЭГ). Кроме этого, определяют стадию адаптационного процесса с помощью исследования электрофоретической подвижности эритроцитов. Для этого забирают 0,2 мл крови в пробирку с 0,1 мл цитрата. Кровь может забираться как из кубитальной вены, так и из пальца. Измерение ЭФПЭ проводят методом микроэлектрофореза (Харамоненко С. Электрофорез клеток крови в норме и патологии. / C.C.Харамоненко, А.А.Ракитянская. - Минск: Беларусь; 1974-164 с.). Принцип метода заключается в том, что в специально сконструированных микроаппаратах с помощью секундомера и окулярной сетки измеряют под микроскопом скорость перемещения клетки в электрическом поле. Установка для определения ЭФПЭ состоит из горизонтальной микрокамеры, микроскопа, источника постоянного тока. Используют электроды системы Ag/AgCl. Для измерения подвижности 0,1% суспензию эритроцитов помещают в трис-HCl буфер (рН 7,4) и фиксируют перемещение клеток при силе тока 8 мА. В каждом опыте фиксируют время перемещения 6 клеток в двух направлениях, при этом знак заряда изменяется на электродах полярным переключателем. Величину электрофоретической подвижности эритроцитов определяют по формуле:

U=S/TH,

где

S - расстояние, на которое перемещается эритроцит;

Т - время перемещения эритроцита на расстояние S;

Н - градиент потенциала.

Величина градиента потенциала определяется по формуле:

H=Y/gX,

где

Y - сила тока;

g - поперечное сечение микрокамеры;

Х - удельная электропроводность среды.

Отличительными чертами метода являются простота, удобство проведения, минимальные временные и материальные затраты, высокая информативность. Для определения ЭФПЭ нужно не более 2 минут; для анализа нужно только 0,2 мл крови, то есть возможен забор и из локтевой вены, и из пальца; метод сразу дает информацию о стадии адаптационного процесса. Так, в норме значение ЭФПЭ составляет 1,26±0,02(мкм×м)/(В×с), в стадии тревоги ЭФПЭ повышается до 1,55±0,03(мкм×см)/(В×с), в стадии резистентности повышается еще больше - до 1,82±0,07(мкм×см)/(В×с), в стадии истощения - снижается до 1,21±0,012(мкм×см)/(В×с) (см. табл.). После определения стадии адаптационного процесса решают вопрос о включении в лечебный комплекс помимо общепринятого лечения препаратов, воздействующих на адаптационный процесс, активирующих либо стресс-реализующие, либо стресс-лимитирующие системы организма. В качестве препарата, активирующего стресс-реализующие системы организма, применяют «Геримакс-энерджи» - комплексный препарат, содержащий экстракт женьшеня и зеленого чая, в качестве препарата стресс-лимитирующего действия - «Дельтаран», содержащий нейропептид дельта-сна и глицин.

Клинические примеры

Пример 1

Больная М-ва, 48 лет, поступила в неврологическую клинику Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко с диагнозом: Дисциркуляторная энцефалопатия 3 стадии, последствия повторных острых нарушений мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии на фоне артериальной гипертензии.

При поступлении больная предъявляла жалобы на нарушение движений в левых конечностях, головные боли, нарушения сна, утомляемость, раздражительность, плаксивость, снижение памяти на текущие события, затруднения при самообслуживании.

В неврологическом статусе выявлялся левосторонний гемипарез, гемианестезия, элементы кинетической и кинестетической апраксии, координаторные нарушения, повышение мышечного тонуса по смешанному типу в левых конечностях, умеренно выраженные мнестические нарушения, тревожна, имеются нарушения ориентации во времени и пространстве.

Общие анализы крови и мочи - без патологии. На МРТ головного мозга - единичные мелкие гиподенсные очаги, расположенные субкортикально в правой гемисфере. ЭЭГ - диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга без очаговых и пароксизмальных проявлений. УЗДГ: гемодинамически значимых нарушений не выявлено.

ЭФПЭ при поступлении = 0,18(мкм×см)/(В×с), что соответствует третьей стадии адаптационного процесса - стадии истощения. Показатель ЭФПЭ свидетельствовал об истощении адаптационного резерва у данной пациентки, что требовало применения стресс-лимитирующей терапии.

На фоне общепринятого лечения (кавинтон и пирацетам) больной был назначен препарат стресс-лимитирующего действия дельтаран, в состав которого входит нейропептид дельта-сна и глицин. Препарат применялся в течение 10 дней интраназально.

По окончании курса лечения отмечалось улучшение общего состояния в виде повышения работоспособности, улучшения способности к самообслуживанию, нормализации сна, уменьшения раздражительности и плаксивости, улучшение памяти по данным когнитивных тестов и субъективно. ЭФПЭ по окончании курса лечения составила 0,22 (мкм×см)/(В×с), что свидетельствовало о тенденции к повышению адаптационных возможностей.

Назначение препарата стресс-лимитирующего действия способствовало повышению эффективности лечения. Таким образом, определение стадии адаптационного процесса методом ЭФПЭ позволило выбрать правильную тактику лечения.

Пример 2

Больная Ш-на, 49 лет.

Поступила в неврологическую клинику Областной клинической больницы им.Семашко с диагнозом: Дисциркуляторная энцефалопатия первой стадии с астеноневротическим, цефалгическим и вестибулярно-атактическим синдромом.

При поступлении предъявляла жалобы на головные боли давящего характера, головокружение, неустойчивость при ходьбе, раздражительность, тревожность, общую слабость, снижение умственной и физической работоспособности.

В неврологическом статусе выявлялись рефлексы орального автоматизма, диффузное оживление мышечно-сухожильных рефлексов, неустойчивость в позе Ромберга, дисметрия и легкий интенционный тремор при выполнении пальце-носовой пробы.

При осмотре тревожна, эмоционально неустойчива.

Общие анализы крови и мочи без патологии. По данным МРТ головного мозга - картина незначительно выраженной внутричерепной гипертензии, арахноидальных изменений ликворокистозного характера. ЭЭГ - диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с усилением активации неспецифических срединно-стволовых структур. По данным УЗДГ определяется извитость правой позвоночной артерии, гемодинамически значимых нарушений нет. ЭФПЭ при поступлении 1,58 (мкм×см)/(В×с), что соответствует стадии тревоги или резистентности адаптационного процесса и свидетельствует о сохранности и повышенной активности стресс-реагирующих систем. С целью адаптации организма в условиях хронической ишемии мозга в общепринятый терапевтический комплекс был включен «Геримакс-энерджи». Пациентка принимала препарат внутрь по 1 таблетке утром в течение 20 дней.

В результате проведенного лечения отмечалось значительное улучшение состояния: прошли головные боли, значительно уменьшились головокружение и неустойчивость при ходьбе, повысилась умственная и физическая работоспособность. При осмотре не выявлялись координаторные нарушения. ЭФПЭ по окончании курса лечения составила 1,47 (мкм×см)/(В×с), что свидетельствовало о тенденции к нормализации деятельности стресс-реализующих структур.

Назначение препарата стресс-тренирующего действия позволило повысить эффективность лечения. Таким образом, определение стадии адаптационного процесса методом ЭФПЭ позволило выбрать правильную тактику лечения.

Пример 3.

Здоровый доброволец - женщина 45 лет. Жалоб нет.

ЭФПЭ составляет 1,25 (мкм×см)/(В×с), что соответствует возрастной норме.

В коррекции адаптационных процессов не нуждается.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и неврологии, и касается выбора тактики лечения больных с хронической ишемией головного мозга. Для этого определяют электрофоретическую подвижность эритроцитов. Ее повышение более 1,26±0,02 свидетельствует о сохранении адаптационного резерва и целесообразности введения адаптогенов растительного происхождения для активации стресс-реализующих систем организма. Понижение электрофоретической подвижности ниже 1,21±0,012 свидетельствует об истощении адаптационных возможностей организма и целесообразности введения нейропептидов, оказывающих стресс-лимитирующее воздействие. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и уменьшение побочных эффектов за счет учета индивидуальных особенностей адаптационного процесса. 1 табл.

Способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга, включающий клиническое обследование больного и назначение медикаментозной терапии, отличающийся тем, что у больного определяется уровень адаптации организма путем исследования электрофоретической подвижности эритроцитов, и при ее повышении более 1,26±0,02 назначаются природные адаптогены растительного происхождения, а при понижении ниже 1,21±0,012 - нейропептиды.