ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2009 года по МПК C07D495/04 C07D491/48 A61K31/4355 A61K31/46 A61K31/4523 A61K31/501 A61K31/4725 A61K31/438 A61P31/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Данное изобретение относится к синтезу новых замещенных фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов и замещенных тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов или их рацематов, или их оптических изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов общей формулы (I), которые обладают противотуберкулезной активностью. В соединении общей формулы (I)

каждый из R¹, R², R³, R⁴ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, галогена, C₁-С₆-алкила; C₁-С₆-алкоксигруппы; Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С₆-алкила; возможно замещенного С₃-С₆-циклоалкила, который может быть аннелирован с бензольным кольцом; возможно замещенного фенила, который может быть аннелирован с диоксолом, диоксином, с группой -(СН₂)_n, где n=4-6, или с 5-6-членным возможно замещенным и возможно конденсированным азагетероциклилом; возможно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и возможно конденсированного с бензольным кольцом, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота, и возможно аннелированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксолом, при этом заместители в указанном алкиле, циклоалкиле, фениле и гетероциклиле выбираются из атомов галогена, возможно замещенного C₁-С₆-алкила, СF₃, возможно замещенного С₃-С₆-циклоалкила, возможно замещенного фенила, 5-6-членного гетероциклила, нитрогруппы, замещенной аминогруппы, алкилоксикарбонила, замещенного карбонила, аминокарбонила, алкилсульфанила. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.

1. Азагетероциклические соединения, представляющие собой замещенные фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и замещенные тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды, или их рацематы, или их оптические изомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты общей формулы (I)

где каждый из R¹, R², R³, R⁴ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, галогена, C₁-С₆-алкила; C₁-С₆-алкоксигруппы;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы;
R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С₆-алкила;
возможно замещенного С₃-С₆-циклоалкила, который может быть аннелирован с бензольным кольцом;
возможно замещенного фенила, который может быть аннелирован с диоксолом, диоксином, с группой -(СН₂)_n, где n=4-6, или с 5-6-членным возможно замещенным и возможно конденсированным азагетероциклилом;
возможно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и возможно конденсированного с бензольным кольцом,
или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота, и возможно аннелированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксолом,
при этом заместители в указанном алкиле, циклоалкиле, фениле и гетероциклиле выбираются из атомов галогена, возможно замещенного C₁-С₆-алкила, CF₃, возможно замещенного С₃-С₆-циклоалкила, возможно замещенного фенила, 5-6-членного гетероциклила, нитрогруппы, замещенной аминогруппы, алкилоксикарбонила, замещенного карбонила, аминокарбонила, алкилсульфанила; исключая:
соединения, в которых Х=O, R¹=R²=R⁴=R⁵=R⁶=H, R³=H, СН₃, ОСН₃;
соединения, в которых X=S, R¹=R²=R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=H, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил;
соединения, в которых X=S, R¹=R³=R⁴=R⁵=H, R²=CH₃, R⁶=H, СН₃, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил, 5-метил-1Н-пиразол-3(2Н)-оксо-2-ил;
соединения, в которых X=S, R¹=R²=R⁴=R⁵=H, R³=трет-бутил, R⁶=H, (CH₂)₂NHBoc, (CH₂)₂NH₂, (CH₂)₂NHCH₃, (СН₂)₂N(СН₃)₂, (CH₂)₂CN, CH₂CN, [1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-азетидин-3-ил], 2-оксо-азетидин-3-ил, 2-амино-1-(S)-фенил-этил, 2(S)-амино-1-(3-аминофенил)этил, 2-амино-1(S)-{3-[(пиразин-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(3-аминопиразин-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)амино]фенил}этил;
и соединения, в которых X=S, R¹=R²=R⁴=R⁵=H, R³=1-метил-циклопентил, R⁶=2-амино-1-(S)-{3-[(фуран-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-амино]фенил}этил.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды, содержащие пиперидиновый, пиперазиновый или пирролидиновый фрагмент, общей формулы II


где R¹, R², R³, R⁴ и Х имеют вышеуказанное значение; W представляет собой замещенные пиперидин, пиперазин или пирролидин;
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой водород, возможно замещенные C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, возможно замещенные фенил, этоксикарбонил, карбамоил, оксогруппу;
n - означает число -C(R¹¹R¹²)- групп и принимает значения от 0 до 3;
R¹¹, R¹² представляют собой водород;
Y - представляет собой углерод или азот.

3. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой замещенные N-((пиперидин-4-ил)метил)фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и замещенные N-((пиперидин-4-ил)метил)тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды общей формулы III

где R¹, R², R¹⁰ и Х имеют вышеуказанное значение.

4. Способ получения фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов (Х=O) 3 и тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов (X=S) 4 по любому из пп.1-3 взаимодействием замещенных карбоновых кислот 1 с подходящими аминами 2 в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ) в среде органического растворителя

5. Активное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающее противотуберкулезной активностью и представляющее собой соединения общей формулы I по любому из пп.1, 2 или 3.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, содержащая фармацевтически эффективное количество активного начала по п.5.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6 смешением эффективного количества активного начала по п.5 с инертным наполнителем и/или растворителем.

8. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения туберкулеза, включающее в свой состав активное начало по п.5 или фармацевтическую композицию по п.7.

9. Способ профилактики и лечения туберкулеза путем введения лекарственного средства по п.8.