СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [4Н-1,3,5-ДИТИАЗИН-5(6Н)-ГИДРОКСИ]-МЕТАНОЛА, [2-[4Н-1,3,5-ДИТИАЗИН-5(6Н)-ИЛ]ЭТОКСИ]-МЕТАНОЛА, [2-[4Н-1,3,5-ДИТИАЗИН-5(6Н)-ИЛ]БУТОКСИ]-МЕТАНОЛА ИЛИ ДИГИДРО-α-[(ГИДРОКСИМЕТОКСИ)МЕТИЛ]-4Н-1,3,5-ДИТИАЗИН-5-АЦЕТИК АЦИДА Российский патент 2009 года по МПК C07D285/15 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанола, [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанола, [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанола и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацида общей формулы

где R=OCH₂OH (1а);

R=СН₂СН₂ОСН₂ОН (1б);

R=СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH (1в);

R=СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН (1г).

Соединения дитиазинового ряда могут найти применение в качестве селективных сорбентов и экстрагентов, специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных средах (от легкой промышленности до нефти), биологически активных веществ по отношению к сульфатредуцирующим бактериям.

Известен способ (С.Р.Хафизова, В.Р.Ахметова, Л.Ф.Коржова, Т.В.Хакимова, Г.Р.Надыргулова, Р.В.Кунакова, Э.А.Круглов, У.М.Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим. 2005, 2, 423) получения производных 1,3,5-дитиазина, в частности 2-пергидро(1,3,5-дитиазин-5-ил)-1-этанола (2) и 2-пергидро(1,3,5-оксатиазин-5-ил)-1-этанола (3) взаимодействием этаноламина с сероводородом и формальдегидом по схеме:

Известный способ не позволяет получать [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г).

Известен способ (Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)) получения производных 1,3,5-дитиазина, в частности 2-пергидро(1,3,5-дитиазин-5-ил)-1-этанола (2), взаимодействием гидросульфида натрия (NaHS) с этаноламином и формальдегидом по схеме:

Известный способ не позволяет получать [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г). Данным способом получен 2-пергидро(1,3,5-дитиазин-5-ил)-1-этанола (2) на основе дорогостоящего и высокочистого гидросульфита натрия, который получают из сероводорода и этилата натрия.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении [4Н-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанола (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанола (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанола (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацида(1г).

Предлагается новый способ синтеза [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанола (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанола (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанола (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацида (1г).

Сущность метода заключается во взаимодействии насыщенного сероводородом водного раствора формальдегида (37%) с водным раствором аминоспирта, общей формулы: R-NH₂ (где R=OCH₂OH (1a); CH₂CH₂OCH₂OH (1б); СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH (1в); СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН (1г)), взятыми в мольном соотношении аминоспирт: формальдегид:сероводород = 1:4:2, при температуре 40°С и перемешивании в течение 3 часов. Образуется [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а), ([2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г)). Реакция протекает по схеме:

где R=OCH₂OH (1а);

R=CH₂CH₂OCH₂OH (1б);

R=СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH (1в);

R=СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН (1г).

Целевые продукты [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г) образуются только лишь с участием гидроксиламина (этаноламина, 2-амино-3-оксипропановой кислоты, 2-бутаноламина), формалина и сероводорода. В присутствии других производных аминоспиртов (например, 4-аминобутанола, 5-аминобутанола), других альдегидов (например, уксусного, пропионового), других меркаптанов (например, этил- или амилмеркаптаны) целевые продукты (1) не образуются. Реакции проводили при температуре 40°С. При более высокой температуре не наблюдается существенного увеличения выхода целевых продуктов, а при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания формалина по отношению к аминоспирту не приводит к повышению выхода целевых продуктов (1).

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходных соединений используются гидроксиламин, этаноламин, 2-амино-3-оксипропановая кислота, 2-бутаноламин в реакции с формальдегидом и сероводородом в соотношении 1:4:2, в известном способе в качестве исходного реагента” применяют этаноламин и дорогостоящий, высокочистый гидросульфит натрия (NaHS) (в соотношении исходных реагентов 1:3:2), который, как известно, получают из сероводорода и этилата натрия.

Преимущества предлагаемого способа

Способ позволяет получать с высокой региоселективностью [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б), [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) и дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г), синтез которых в литературе не описан. Разработанный нами метод отличается простотой проведения эксперимента и не требует применения дорогостоящего и высокоочищенного гидросульфида натрия.

Способ поясняется примерами

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником, газоподводящей трубкой и капельной воронкой, при комнатной температуре 40°С помещают 3 моля формалина (37% водный раствор), барботированием насыщают раствор формалина сероводородом в течение 30 мин, прикапывают 1 моль солянокислый гидроксиламин в воде, перемешивают 3 ч. При 40°С выделяют [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанол (1а) с выходом 56%.

Спектральные характеристики* [4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-гидрокси]-метанола (1а): Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: (d₆-ДМСО) 4.50 уш.с (2Н, Н²), 4.90 уш.с (4Н, Н^4,6), 5.19 д (2Н, Н⁸,³J 5.4 Гц), 6.99 т (Н, ОН ³J 5.4 Гц).
Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 30.44 т (С²), 57.22 т (С^4,6), 89.98 т (С⁸).   Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 167 (5) [М]⁺, 135 (7) [M-S]⁺, 121 (57) [M-SCH₂]⁺, 110 (8) [M-CSCH]⁺, 91 (10)
[CHSCH₂S]⁺, 75 (32) [HOCH₂ONHCH₂]⁺, 57 (29) [ONCH₂CH]⁺, 46 (76) [CH₂S]⁺, 45 (100) [CHS]⁺. *Спектры ЯМР ¹Н зарегистрированы на спектрометре "Bruker АМ-300" (300 МГц) и "Tesla BS-487" (100 МГц), ЯМР ¹³С на спектрометре "Jeol FX 90Q" (89.55 и 22.50 МГц), внутренний стандарт ТМС, растворитель CDCl₃ и d₆-ДМСО. Хромато-масс-спектральный анализ соединений проводили на приборе Finigan 4021.

ПРИМЕР 2. Аналогичным способом из этаноламина получают [2-[4Н-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанол (1б) с выходом 18%.

Спектральные характеристики [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]этокси]-метанола (1б) Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: (d₆-ДМСО) 1.95 т (2Н, Н⁷, ³J 7.1 Гц), 3.60 т (2Н, Н⁸, ³J 7.1 Гц), 4.50 уш.с (2Н, Н²), 4.90 уш.с (4Н, Н^4,6), 5.19 д (2Н, Н¹⁰, ³J 5.4 Гц), 6.99 т (Н, ОН ³J 5.4 Гц).
Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 31.52 т (С²), 53.53 т (С⁷), 57.11 т (С^4,6), 63.37 т (С⁸), 88.44 т (С¹⁰).   Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 195 (13) [М]⁺, 193 (89) [М-2]⁺, 148 (26) [M-SCH₂]⁺, 147 (100) [М-SHCH₃]⁺, 134 (47) [М-СН₂ОСН₂ОН]⁺, 115 (79) [(CH₂)₂NCH₂CH₂OCH₂OH]⁺, 102 (97) [CHNCH₂CH₂OCH₂OH]⁺, 73 (89) [CCH₂OCH₂OH]⁺, 56 (79) [CSC]⁺.

ПРИМЕР 3. Аналогичным способом из 2-бутаноламина получают [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в) с выходом 52%.

Спектральные характеристики [2-[4H-1,3,5-дитиазин-5(6H)-ил]бутокси]-метанол (1в): Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 0.82-95 т (3Н, Н⁹), 1.30-1.60 м (2Н, Н⁸), 3.06 т (1Н, Н⁷), 3.35 т (1Н, ОН), 3.92 с (2Н, Н¹²), 3.94 д (2Н, Н¹⁰), 4.02 с (2Н, Н²), 4.33 д (2Н, Н_е ⁴, Н_а ⁶, ²J=11.5), 4.47 д (2Н,
Н_а ⁴, Н_е ⁶, ²J=11.5).   Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 10.38 к (С⁹), 25.75 т (С⁸), 32.07 т (С²), 55.41 т (С^4,6), 62.94 д (С⁷), 69.74 т (С¹⁰), 84.36 т (С¹²).   Масс-спектр, m/z (I_отн (%)):223 (7) [М]⁺, 162 (20)
[М-CH₂OCH₂OH₃]⁺; 130 (8) [M-HSCH₂SCH₃]⁺; 116 (7) [M-CH₂SCH₂SCH]⁺; 84 (46) [СН₂СН(СН₂СН₃)NCH]⁺; 70 (46) [CH₂CH(CH₂CH₃)N]⁺; 45 (38) [CHS]⁺; 42 (100) [СНСН₂СН₃]⁺.

ПРИМЕР 4. Аналогичным способом из 2-амино-3-оксипропановой кислоты получают дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г) с выходом 64%.

Спектральные характеристики дигидро-α[(гидроксиметокси)метил]-4H-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацид (1г): Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., d₆-ДМСО, J/Гц): 3.20-3.80 м (9Н,
Н^2,4,6,7,8), 4.25 уш.с (2Н, Н¹⁰).   Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 32.47 т (С²), 53.96 т (С^4,6), 60.27 д (С⁷), 64.34 т (С⁸), 87.50 т (С¹⁰), 166.40 т (С¹²).

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I,

где R=OCH₂OH,

CH₂CH₂OCH₂OH,

СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH,

СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН,

взаимодействием насыщенного сероводородом водного раствора формальдегида с водным раствором амитспирта RNH₂ в мольном соотношении аминоспирт:формальдегид:сероводород, равном 1:4:2, при температуре 40°С и перемешивании в течение 3 часов. Соединения могут найти применение в качестве селективных сорбентов и экстрагентов драгметаллов, специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных средах.

Способ получения [4Н-1,3,5-дитиазин-5(6Н)-гидрокси]-метанола, [2-[4Н-1,3,5-дитиазин-5(6Н)-ил]этокси]-метанола, [2-[4Н-1,3,5-дитиазин-5(6Н)-ил]бутокси]-метанола или дигидро-α-[(гидроксиметокси)метил]-4Н-1,3,5-дитиазин-5-ацетик ацида общей формулы

где R=OCH₂OH;
R=CH₂CH₂OCH₂OH;
R=СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH;
R=СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН,
отличающийся тем, что насыщенный сероводородом водный раствор формальдегида взаимодействует с водным раствором аминоспирта общей формулы R-NH₂ (где R=OCH₂OH; CH₂CH₂OCH₂OH; СН(СН₂СН₃)CH₂OCH₂OH; СН₂(CH₂OCH₂OH)СН₂СООН), в мольном соотношении аминоспирт:формальдегид:сероводород, равном 1:4:2, при температуре 40°С и перемешивании в течение 3 ч.