ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЛМАЛЕИМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РКС Российский патент 2009 года по МПК C07D403/04 C07D403/14 A61K31/404 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным индолмалеимида формулы I

где R_a означает Н; С_1-С₄алкил;

один из R_b, R_c, R_d и R_e означает С_1-С₄алкил, а другие означают Н; или R_b, R_c, R_d и R_e все означают Н; и

R обозначает радикал формулы (а), (b) или (с), приведенные в формуле изобретения.

Соединения ингибируют протеинкиназу с (РКС), что позволяет использовать их для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности при трансплантации. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Соединение формулы I

в которой R_a обозначает Н или С₁-С₄алкил;
один из R_b, R_c, R_d и R_e обозначает С₁-C₄алкил, а другие три заместителя обозначают Н; или R_b, R_c, R_d и R_e все обозначают Н; и
R обозначает радикал формулы (а), (b) или (с)



где R₁ обозначает -(CH₂)_n-NR₃R₄,
где каждый из R₃ и R₄ независимо обозначает Н или С₁-С₄алкил; или R₃ и R₄ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероциклический остаток, где, включая связывающий атом азота, один или два атома С замещены на атом N, необязательно замещенный С₁-С₄алкилом;
n равно 0, 1 или 2; и
R₂ обозначает Н; галоген или С₁-C₄алкил;
каждый из R₁₀ и R_10a независимо обозначает 5-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором, включая связывающий атом азота, один или два атома С замещены на атом N, необязательно замещенный C₁-С₄алкилом;
и каждый из R₂₀ и R_20a независимо обозначает Н; галоген; С₁-С₄алкил; CF₃; или нитрогруппу;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое выбрано из
3-[5-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-хлорнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-{2-хлор-7-[(этилметиламино)-метил]-нафталин-1-ил}-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диэтиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-этиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(изопропиламинометил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-илметил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-пирролидин-1-илметилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1,7-диметил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитропиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилпиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

3. Соединение по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения в качестве ингибирующего протеинкиназу С (РКС) средства.

4. Соединение по любому из п.1 или 2, ингибирующее протеинкиназу С (РКС).

5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеинкиназу С (РКС), включающая соединение по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Применение соединения по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.5 для приготовления ингибирующего протеинкиназу С (РКС) средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина".

7. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II

в которой R_a-R_e являются такими, как определено в п.1,
с соединением формулы III

в которой R является таким, как определено в п.1,
и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения формулы I, полученного в свободной форме, в соль, или наоборот в соответствии с тем, что является целесообразным.

8. Способ лечения или предупреждения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.