ЛИНИМЕНТ БАЛЬЗАМИЧЕСКИЙ САПРОПЕЛЕВЫЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/04 A61K9/06 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к изготовлению лекарственных веществ, и может быть применено при лечении ран, язв, пролежней и т.п.

Известен линимент бальзамический Вишневского, содержащий деготь березовый - 3,0 г, ксероформ - 3,0 г, аэросил - 5,0 г, масло касторовое - 89,0 г или рыбий жир тресковый или рыбий жир очищенный для наружного применения (Линимент бальзамический (по Вишневскому), фармакопейная статья ФС42 1093-97).

Известен линимент бальзамический Вишневского, содержащий деготь березовый - 3,0 г, ксероформ - 3,0 г, рыбий жир до 100,0 г (Фурина Е.А., Бреднева Н.Д. Прописи лекарственных средств. Под авторским условным названием. Справочное пособие для усовершенствования врачей. Тюмень: ТМИ, 1993).

Линимент обладает антисептическими и бактерицидными свойствами, но несмотря на большой клинический опыт использования дегтеобразных композитов для лечения ран и заболеваний другой этиологии в их состав входят полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), в частности бенз-альфа-пирен (БАП), обладающие в определенных концентрациях и при длительном применении канцерогенным эффектом. Известно, что длительное применение древесного дегтя и мазей на его основе у человека может вызвать рак кожи (Шустеров Г.Г., 1926), головную боль, поражение почек.

Задачей изобретения является устранение известного недостатка, а также расширение ассортимента природных сырьевых ресурсов.

Поставленная задача решается тем, что линимент бальзамический для лечения ран, язв, пролежней на основе дегтя, содержащий ксероформ, аэросил, содержит деготь сапропелевый, дополнительно содержит масло сапропелевое при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Деготь сапропелевый 1,0-3,0 Ксероформ 2,0-4,0 Аэросил 2,0-4,0 Масло сапропелевое до 100,0

С целью расширения ассортимента природных сырьевых ресурсов авторы используют сапропели ООО "Сиборганики", которые представляют собой пастообразную массу от темно-коричневого до бежевого или серого цвета. Физические и химические характеристики сапропелей достаточно сложны, но любая сапропелевая залежь содержит органическое вещество, воду, минеральные частицы и газ. Минеральная часть представлена макроэлементами (кремний, кальций, соединения железа, магния, калия, алюминия, серы, фосфора и др.) и почти всеми микроэлементами.

Микроорганизмы, заселяющие сапропелевые отложения, синтезируют витамины, ферменты, аминокислоты, антибиотики, гормоноподобные и др. биологически активные вещества: эстрон, эстроил, эстрадиол. Сапропели содержат витамины группы В, Е, С, Д, Р, каротиноиды, а также ферменты: каталазу, пероксидазу, редуктазу, протеазу.

Выяснено, что многокомпонентный состав сапропеля играет важную роль при получении дегтя и масла, которые затем используют для получения лечебных композиций, играющих восстанавливающую роль в физиологических процессах живого организма.

Деготь из сапропеля Омского Прииртышья от местного производителя является перспективным для изолированного применения в медицине в качестве лекарственного средства дерматотропного ряда, а также для включения в различные композиты, т.к. не содержит бенз-альфа-пирен (БАП) (заявка тех же авторов №2006103052, решение о выдаче патента от 12.04.07).

Сапропелевый деготь является продуктом перегонки сапропеля при температуре 100-500°С и представляет собой фенолсодержащую темную маслянистую жидкость с относительной плотностью 0,925-0,950 со специфическим запахом. Хорошо смешивается с эфиром, хлороформом, растворяется в растворах едких щелочей.

При содержании дегтя менее 1,0 мас.% в линименте композиция не будет обладать достаточными лечебными свойствами, содержание в линименте дегтя более 3 мас.% не исследовалось.

Сапропелевое масло согласно ОСТ 91500.05.001-00 исследовалось на подлинность, прозрачность, растворимость, показатель преломления, кислотное число, число омыления, йодное число, рН водного извлечения и проч. По всем показателям соответствует требованиям Международных и Государственной фармакопеи.

Сапропелевое масло - прозрачная, густая и плотная (0,916 по JP X1Y) жидкость желтовато-зеленоватого до светло-коричневого цвета (в зависимости от месторождений) с приятным запахом, легко растворимо в ацетоне, хлороформе, не растворимо в воде, кислотность <0,2, число омыления менее 200. Масло получают двухфазной экстракцией сапропелей, где в качестве экстрагентов используют спирт этиловый 90% (водно-спиртовая фаза) и соевое масло (масляная фаза). Экстракцию осуществляют при температуре 60°С и скорости вращения мешалки 3500 об/мин, в течение 25 мин. Соотношение сырье-масло оставалось постоянным, равным 1:10, а соотношение спирта и масла составило 1:1, 1:2, 1:5, 1:10.

Ксероформ С12Н5Bi₃Вr₆O₆ является составной частью линимента и является вяжущим антисептическим средством. Линимент с содержанием ксероформа менее 2,0 мас.% не будет обладать в достаточной мере антисептическими свойствами, а содержание ксероформа более 4 мас.% нежелательно с точки зрения относительно содержания в нем висмута.

Аэросил - уплотняющее основу мази вещество, отвердитель. Содержание аэросила менее 2 мас.% делает основу мази жидкой, нестабильной и гетерогенной. Содержание аэросила более 4 мас.% осложняет нанесение мази на кожу ввиду ее твердости.

В линименте с вариантом «рыбий жир» его полностью заменяют на сапропелевое масло.

Способ получения линимента бальзамического сапропелевого

Таблица 1 Компоненты примеры Мас.% 1 2 3 Деготь сапропелевый 1 2 3 Ксероформ 2 3 4 Аэросил 2 3 4 Масло сапопелевое 95 92 89

Ксероформ тщательно растирают в ступке с небольшим количеством сапропелевого масла. При растирании добавляют деготь сапропелевый и в несколько приемов остальное количество масла. Полученную массу уплотняют аэросилом. Линимент будет обладать наиболее эффективным воздействием на рану, ожог, пролежни в композиции по примеру 2. Граничные показатели смеси менее эффективны.

В приведенном ниже примере антисептические свойства дегтя сапропелевого проводили по методу "дисков", который в настоящее время является стандартным (Медицинская микробиология. Под ред. О.Л.Поздеева. М, 2004, с.178-179). Исследования проводили на следующих культурах: Саndida albicans, Staphylococcus aureus, Esherichia coli. Антимикробную активность антисептиков изучали на плотных питательных средах с последующим культивированием в аэробных условиях при 37°С в течение 48 часов. В примере 1 диски из фильтровальной бумаги пропитывали березовым дегтем, в примере 2 - сапропелевым дегтем. После инкубации проводили определение диаметра (в мм) зоны торможения роста микроорганизмов каждой из бактериальных тест-культур.

Полученные данные диаметров зоны торможения роста внесены в таблицу 2.

Таблица 2 Показатели антимикробной активности антисептиков № Компонент Staph. aureus Esherichia coli Candida albicans 1. Деготь березовый 10 8 7 2. Деготь сапропелевый 15 14 12

Из таблицы видно, что деготь сапропелевый может представлять интерес как действующее вещество для приготовления антисептических лекарственных форм для животных и человека для наружного применения, например мазей, эмульсий, суспензий, гелей.

ПРИМЕР. Модель скальпированной раны.

Исследования проведены в экспериментальном отделе ЦНИЛ ГОУ ВПО ОмГМА на белых мышах по стандартной методике. Экспериментальные животные были разделены на 3 группы: в первой группе (15 животных) раневая поверхность обрабатывалась составом, содержащим высокотемпературные фракции сапропеля (фракции дегтя), во второй группе (такое же количество животных) рана ежедневно обрабатывалось маслом сапропелевым, в третьей - рана ежедневно обрабатывалась левомиколем ("референтный метод"). Этапы исследования включали наблюдение за животными в сроки: 3, 8, 14 и 21 сутки посттравматического периода.

При исследовании белкового обмена выявлены следующие изменения в динамике заживления раны:

Таблица 3 Динамика уровня общего белка сыворотки крови экспериментальных животных с моделью скальпированной раны при использовании различных компонентов сапропеля Группа 3 сутки 8 сутки 14 сутки 21 сутки 1 группа - фракции
сапропелевого дегтя 67,8±2,2 57,9±1,4 73,4±1,5 74,9±5,9 2 группа - фракции сапропелевого масла 63,9±3 70,3±3 71,2±3,1 79±5,8 3 группа - левомиколь 82,5 68,7 62,3±6,2 75,9±4,9

Как видно из таблицы, наиболее быстрое восстановление уровня общего белка сыворотки крови протекает при использовании масла сапропелевого.

Таблица 4 Динамика показателей углеводного обмена в сыворотке крови экспериментальных животных с моделью скальпированной раны Группа животных   3 сутки 8 сутки 14 сутки 21 сутки 1 группа - фракция Глюкоза, 8,91±3,1 6,56±0,6 9,42±0,5 7,59±2,2 сапропелевого Ммоль/л         дегтя Лактат, 7,29±1,6 5,63±0,6 4,93±0,6 6,21±1,4   Ммоль/л         2 группа - масло Глюкоза, 6,67±1,4 7,86±1,2 8,66±3,1 6,1±1,5 сапропелевое Ммоль/л           Лактат, 5,31±0,33 6,97±1,5 6,71±2,2 6,9±1,1   Ммоль/л         3 группа - Глюкоза, 7,42 6,95 8,95±3,1 5,63±0,15 левомиколь Ммоль/л           Лактат, 5,47 11,39 4,65±0,5 9,8±1,2   Ммоль/л        

Таблица 5 Динамика показателей липидного обмена в сыворотке крови экспериментальных животных с моделью скальпированной раны Группа Показатели (в моль/л) 3 сутки 8 сутки 14 сутки 21 сутки 1 группа - Триглицериды 0,59±0,1 0,44±0,1 0,33±0,1 0,51±0,1 фракции Холестерин         дегтя общий 1,63±0,1 1,17±0,22 1,75±0,2 2,04±0,4 сапропе 1-холестерин 0,93±0,1 0,81±0,05 1,31±0,07 1,12±0,1 левого В-холестерин 0,43±0,08 0,215±0,1 0,32±0,2 н/д 2 группа - Триглицериды 0,44±0,05 0,69±0,4 0,8±0,7 0,62±0,2 масло Холестерин         сапропел. общий 1,61±0,3 1,72±0,24 1,56±0,1 1,9±0,6   1-холестерин 0,84±0,06 0,98±0,07 1,15±0,05 1,1±0,2   В-холестерин 0,57±0,22 0,43±0,09 0,31±0,3 н/д 3 группа - Триглицериды 0,34 0,53 0,26±0,1 0,57±0,2 левомиколь Холестерин           общий 2,51 1,71 1,82±0,08 1,2±0,01   1 - холестерин 1,13 1,09 1,19±0,2 0,89±0,04   В - холестерин 1,22 0,38 0,49±0,04 н/д

Таблица 6 Динамика уровня трансаминаз сыворотки крови экспериментальных животных с моделью скальпированной раны Группа Показатели 3 сутки 8 сутки 14 сутки 21 сутки 1 группа - АсАТ, МЕ/л 236,5±12 211,2±9,8 158,8±4,7 118,9±43,6 фракции дегтя АлАТ, МЕ/л 38,8±1,8 24,8±4,7 27,8±5,8 88,1±29 2 группа АсАТ, МЕ/л 235,7±16 172,5±30,6 175,5±21,8 115,2±23 масло сапроп. АлАТ, МЕ/л 48,7±2,8 13,8±9,2 43,3±25,2 75,6±29 3 группа АсАТ, МЕ/л 211,5 164,4 157,9±2,2 51,4±24,5 левомиколь АлАТ, МЕ/л 43 2,8 93,8±85,4 68,7±1,5

Как видно из представленных в таблице 6 данных, активность ключевых ферментов (АсАТ и АлАТ) была достаточно высока на протяжении всего срока наблюдения при наружном применении как высокотемпературных фракций, так и масляного экстракта из сапропеля, что отражает напряженность печеночного метаболизма при ускоренном (по сравнению с группой использования левомиколя, включающего метилурацил и левомицетин) заживлении кожной раны в этих группах животных.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в динамике исследования у экспериментальных животных представлен в таблице 7. Известно, что уровень мочевой кислоты как конечный продукт метаболизма макроэргов в условиях неадекватного кровоснабжения резко повышается, косвенным образом указывая на наличие гипоксического вектора метаболизма. Как видно из таблицы, низкий уровень (по сравнению с группой 3) сывороточной мочевой кислоты косвенным образом указывает, что ускоренное заживление раны под воздействием высокотемпературных фракций сапропеля (дегтя) и масляного экстракта из сапропеля протекает в условиях меньшей напряженности катаболизма макроэргов.

Таблица 7 Динамика уровня мочевой кислоты сыворотки крови животных с моделью скальпированной раны Группа 3 сутки 8 сутки 14 сутки 21 сутки 1 группа - фракции дегтя 98,7±15,8 112,6±17,7 165,9±15,7 170±18,1 2 группа - масло сапропелевое 88,8±8,3 153,1±20,1 253,6±34,5 198,1±24,0 3 группа - левомиколь 80,8 280,5 230,1 329,9

Исследования крови животных показали, что при ежедневной обработке раны высокотемпературными фракциями сапропеля количество лейкоцитов у них через сутки после нанесения раны составило 17,7·10⁹/л и после повышения на 5-е и 14-е сутки снизилось и к 21-м суткам составило 11,9·10⁹/л. При этом заживление раны происходило на 17-20 сутки. Во второй группе животных при обработке раны сапропелевым маслом наблюдалось плавное снижение уровня лейкоцитов от исходного (18,8·10⁹/л) на 17,6% (5-е сутки), на 49,0% (14-е сутки). К концу срока исследования их уровень составил 11,0·10⁹/л. Сроки заживления раны составляли 14 суток. В контрольной серии экспериментов с использованием левомиколя количество лейкоцитов к 21 суткам исследования оставалось на уровне исходного (18,0·10⁹/л) и сроки заживления раны составили 20-22 дня.

Динамика изменений числа лимфоцитов с использованием преператов сапропеля отличалась от контрольной: так количество лимфоцитов при обработке раны фракциями сапропеля на 21-е сутки снижалось по сравнению с исходным, а в контроле повышалось. Содержание моноцитов, эозинофилов и базофилов к концу срока исследования увеличивалось. Применение масла сапропеля способствует более раннему эффекту нормализации показателей (5-14-е сутки) и ускорению заживления раны в сравнении с фракциями сапропеля (21-е сутки лечения) и данными контрольной группы, где нормализации показателей к концу срока исследования не выявлено. Экстракты из сапропеля при длительном применении обладали стимулирующим действием, увеличивая количество эритроцитов и уровень гемоглобина, моноцитов, эозинофилов и базофилов в периферической крови экспериментальных животных с моделью кожной скальпированной раны, при этом не выявлено аллергических, местных кожных и выраженных отрицательных общеклинических реакций.

Наблюдение за экспериментальными животными в различных группах показало, что при использовании состава предлагаемого линимента скальпированная рана освобождается от струпа на 2-3 дня раньше, чем при использовании прототипа (линимента Вишневского).

Исходя из вышеприведенных частных характеристик сапропелевого дегтя и сапропелевого масла, описанных по отдельным показателям влияния на организм, можно сделать вывод о том, что линимент в целом обладает более выраженным дерматотропным лечебным эффектом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения ран, язв, пролежней. Линимент бальзамический для лечения ран, язв, пролежней на основе дегтя сапропелевого, ксероформа, аэросила, масла сапропелевого, взятых в определенном соотношении. Вышеописанный линимент обладает повышенной эффективностью для лечения ран, язв, пролежней. 7 табл.

Линимент бальзамический для лечения ран, язв, пролежней на основе дегтя, содержащий ксероформ, аэросил, содержит деготь сапропелевый, дополнительно содержит масло сапропелевое при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Деготь сапропелевый 1,0-3,0 Ксероформ 2,0-4,0 Аэросил 2,0-4,0 Сапропелевое масло до 100,0