СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ ОЖОГОВЫХ РАН Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K33/00 A61K35/10 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений пролиферативно-репаративных процессов в коже при термических ожогах.

Известно средство для заживления ожоговых ран - Линимент бальзамический (по Вишневскому) - комбинированный препарат для наружного применения (см. кн. - Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2т. Т. 2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп.- / М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель СБ. Дивов, 2002, с. 393-394), содержащий: деготь березовый - 3 г, ксероформ - 3 г, вспомогательные вещества: аэросил, масло касторовое. Оказывает антисептическое и местно-раздражающее действие, ускоряет процессы регенерации.

Самым близким по сути является средство, обладающее схожим антисептическим и местно-раздражающим действием, ускоряющим процессы регенерации - Ихтиоловая мазь. В химический состав которой входит активное вещество - ихтиол и вспомогательное вещество: вазелин медицинский (см. кн. - Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - / М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель СБ. Дивов, 2002, с. 394). Однако уменьшение воспалительного процесса, размягчение струпа происходит недостаточно быстро.

Поставленная задача - получение средства для лечения ожоговых ран путем использования в составе линимента микрокристаллического порошка цинка оксида (ZnO), уменьшающего воспалительный процесс в ранах, размягчающего струп в более короткие сроки, предотвращающего повреждение свежеобразованной кожи и способствующего безболезненному отторжению некротизированных тканей и улучшению восстановительного процесса в тканях.

Технический результат - уменьшение воспалительного процесса в ранах и улучшение восстановительного процесса в тканях.

Он достигается тем, что известное средство, содержащее линимент бальзамический (по Вишневскому), включает микрокристаллический порошок цинка оксида (ZnO) при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Линимент бальзамический (по Вишневскому) - 98

Цинка оксид (ZnO) - 2

Получение микрокристаллического порошка цинка оксида (ZnO) проводят на плазменной установке способом переконденсации в вихревой плазме (см. кн. - Гусейнов Ш.Л., Стороженко П.А., Малашин А.С. Технология производства нанодисперсных порошков // Все материалы. Энциклопедический справочник. 2010. 11. С. 4-10). В качестве исходного сырья использовали порошок цинка оксида с размерами частиц 15-40 мкм.

Режим получения H-ZnO:

- электрический ток - 100-105 А; - напряжение на электрической дуге - 180-240 В; - протяженность реакционной зоны - 0,15 м; - диаметр плазменной зоны - 0,035 м; - расход пневмотранспортного газа (азот) - 3-3,5 м³/час; - расход стабилизирующего газа (азот) - 15-20 м³/час; - расход закалочного газа (азот) - 5-10 м³/час; - подача исходного сырья порошка ZnO - 50-150 г; - доля переработки исходного сырья - 50%; - удельная поверхность н-ZnO - 20,8 м²/г; - средний диаметр частиц - 63 нм; - Плотность ZnO - 5,7 г/см³; - Температура плавления - 1975°С.

Работу на установке осуществляли следующим образом. Для обеспечения необходимой чистоты технологического газа (азот), а также с целью снижения его расходного коэффициента использовали замкнутый газовый цикл. Циркуляцию газа осуществляли мембранным компрессором, сжимающим газ без внесения в него примесей. Компрессированный газ через ресивер поступал на рампу ротаметров, откуда распределялся по узлам схемы: в дозатор и в реактор для образования газового вихря и охлаждения аэрозоля. На магистрали газа на входе в технологическое оборудование устанавливали фильтр со свежеприготовленным микрокристаллическим порошком цинка оксида для улавливания возможных примесей. Порошковое сырье подавали в реактор пневмотранспортным газом через верхнюю крышку. В технологической схеме использовали классический циклон для первичного улавливания микрокристаллического порошка. Полное улавливание микрокристаллического порошка из газового потока осуществляли рукавным фильтром. Для анализа свойств исходных и полученных микрокристаллических порошков использовали следующие методики. Определение содержания цинка оксида в полученных микрокристаллических порошках проводили атомно-абсорбционным методом. Внешний вид и форма полученных частиц, а также характер и степень их агломерации определяли на биологическом микроскопе МБС-2, а также с помощью сканирующего электронного микроскопа Philips SEM505 (Фирма-изготовитель: Philips, год выпуска 1981, Нидерланды) с максимальным разрешением 30 , оснащенного системой захвата и компьютерной обработки изображения MicroCaptureSEM3.0M. Получали вещество - цинка оксид (ZnO) при удельной поверхности порядка 23 м²/г, представляющий собой агломераты частиц со средним размером диаметра около 60 нм.

В Линимент бальзамический (по Вишневскому) вносили 2% микрокристаллического порошка цинка оксида (ZnO), так как при таком соотношении компонентов лечебный результат был максимально эффективным и токсичным в ходе экспериментов.

Эксперименты на беспородных кроликах - самцах в возрасте 5-5,5 месяцев и массой 3-3,5 кг проводили в соответствии с «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 г. №267 (Правила лабораторной практики в Российской Федерации Министерства здравоохранения РФ Приказ от 19 июня 2003 года №267 http://www.kodeks.ru (24 апреля 2010 г.)).

Животных содержали в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей. По окончании эксперимента животных эвтаназировали методом цервикальной дислокации 5 позвонка спинного мозга, соблюдая правила «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1986).

Для лечения применяли линимент бальзамический (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком ZnOв соотношении компонентов 98:2 мас.% соответственно. Полученное средство наносится общепринятым в медицине способом (ссылка Internet - http://www.medicfirst.ru/dermatologiya-i-venerologiya/primenenie-mazevich-povyazok.html) - на четырехслойную стерильную салфетку, приложив ее к месту ожоговой раны, после необходимо накрыть полиэтиленом и забинтовать. Исследования проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. №755). Эксперименты проводили в соответствии с официальными «Методическими указаниями по доклиническому изучению новых препаратов» и монографией И.О. Убашеева (см. кн. - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. член.-корр. РАН, Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО „Изд-во «Медицина»", 2005. 832 с.; см. кн. - Убашеев И.О., Назаров-Рыгтылон В.Э., Батарова С.М. Раны и их лечение в тибетской медицине. Новосибирск: Наука, 1990. 192 с.).

Термический ожог кожи на спине у кроликов вызывали контактным высокотемпературным способом, который позволял получить стандартные по площади и глубине ожоги всей толщи кожи. Время экспозиции нагретой до 500°С контактной пластинки не превышало 30 сек. Ожог наносили животным под легким эфирным наркозом.

Для морфологических исследований в определенные сроки (на 3, 7, 14, 21, 30 и 40 сутки, не разделяя ожоговую болезнь на стадии) брали кусочки поверхности кожи (участок непораженный и раневой). Расправляли на фильтровальной бумаге, фиксировали в 10% растворе формалина, затем проводили через спирты и заливали раствором - парафин: воск в соотношении 95: 5. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилин-эозином по ван Гизону и серебрением по Футу согласно методу (см. кн. - Пирс Э. Гистохимия / Под ред. проф. В.В. Португалова. М.: Изд-во иностранной лит., 1962. 962 с.)

Статистическую обработку проводили с помощью программ "Microsoft Excel" и "Biostat" с использованием параметрического критерия (t-критерия Стьюдента) и непараметрического (U-критерия Манна-Уитни) с учетом малых выборок. Данные представляли в виде средних и стандартных значений ошибки - M и m, соответственно. Для относительных величин рассчитывали 95-процентные доверительные интервалы. Достоверными считаются различия при р≤0,05 (см. кн. - Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова; 2-е изд., перераб. и доп.М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 168 с).

Проведенное исследование позволило выявить действие микрокристаллического порошка цинка оксида (ZnO) в составе линимента бальзамического (по Вишневскому) для лечения термического ожога. Эксперименты предполагали проследить влияние микрокристаллического порошка цинка оксида (ZnO), во времени, от момента нанесения раны до ее полного заживления. Планиметрический анализ. К концу первых суток после нанесения повреждения на раневой поверхности образовывался струп из некротизированных тканей.

3 сутки: Происходило увеличение ожоговой поверхности. Площадь раны, обработанной линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком ZnO, меньше относительно контроля (таблица 1).

7 сутки: Дальнейшее увеличение площади раневой поверхности представлено в таблице 2.

Площадь раны, леченой линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO), остается меньше контроля. Увеличение поврежденной поверхности как неизменный фактор в процессе раневой болезни, отмечено Адамской Н.А. (Адамская Н.А., Косова И.А., Кармазановский Г.Г., Князь В.А. Компьютерное 3D моделирование поверхности тела для точного планирования реконструктивных операций // Материалы 7 Всероссийского научного форума "Радиология 2005". 31 мая-3 июня, Москва. 2005. С. 4-5). Увеличивались складки кожи во всех группах при утолщении струпа.

14 сутки: Наступала стадия заживления. Струп уменьшался в размерах, и начиналось его отделение от раневой поверхности. Лечение ожоговой раны линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком ZnO оказалось более эффективным по сравнению с контролем.

21 сутки: Продолжалось отторжение струпа. В группе животных, леченых линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO), площадь раны (19237±318 мм²) уменьшалась, но оставалась больше, чем в контрольной (15408±232 мм²). Струп имел жесткую поверхность, которая трудно удалялась хирургическими инструментами и мешала животным при движениях, цепляясь за стенки клетки и доставляя при этом дискомфорт.

Проникновение в ткани активных действующих веществ создавало условия для эпителизации поверхности раны, что приводило к размягчению и легкому удалению струпа. В процессе отторжения струпа и растяжения кожных покровов к исходному положению у группы кроликов леченых линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO), площадь раны увеличивалась (35900±329 мм²). У всех групп животных, при отделении большей части струпа, в некоторых местах раны открывались участки, не покрытые эпителием.

30 сутки: Резкое уменьшение площади раневой поверхности и отторжение струпа во всех группах. Однако в группе леченых линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO) он по-прежнему был мягкий и не беспокоил животных, легко удалялось с помощью инструментов. Движение животных свободное, и их поведение оценивалось как положительное. За период с 21 к 30-м суткам площадь раны (по Л.Н. Поповой) при лечении линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO) уменьшалось на 9,8%. В контроле - на 6,8%, что свидетельствует об эффективности местного лечения раны линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO).

40 сутки: К сороковым суткам лечения в контроле раны затягивались. При использовании линимента бальзамического (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO) это происходило к тридцать пятым суткам и без образования рубца. В обеих группах наблюдалось интенсивное зарастание шерстью здоровой кожи.

Гистологическое исследование кожи животных в первые сутки выявляло коагуляционный некроз эпидермиса, сосочкового и сетчатого слоев дермы. Волокнистое межклеточное вещество дермы местами спаивались в общую бесструктурную массу. Наблюдалась частичная фрагментация эластичных волокон. Между пучками основного вещества дермы видны были лейкоциты. О проницаемости стенок кровеносных сосудов судили по появлению выраженного отека и исчезновению складок эпидермиса.

К седьмым суткам наблюдалось отграничение омертвевших участков кожи от жизнеспособных тканей и пролиферация эпидермиса под струпом.

К четырнадцатым суткам раневая поверхность уменьшалась благодаря эпителизации ее краевых частей. Видно было формирование сосочков, волосяных фолликул и сальных желез. Жизнеспособные клетки пласта, окружающего дефект, продвигались со всех сторон под струп, эпителизируя поверхность одновременно образующейся грануляционной ткани.

К двадцать первым суткам под растущим эпидермальным регенератом постепенно появлялся тонкий слой грануляционной ткани. К этому же времени происходила очистка в соединительной ткани от омертвевших компонентов дермы и придатков кожи. В поверхностных частях раны, клетки грануляционной ткани располагались без видимой ориентировки. В более глубоких слоях заметно уменьшалось количество сосудистых петель и клеток. При этом межклеточное вещество приобретало выраженное волокнистое строение; кое-где волокна оформлялись в более или менее толстые пучки, что отчетливо наблюдалось в контрольной группе.

К тридцатым суткам происходило заживление с образованием грануляционной ткани, основная масса которой состояла из развившихся кровеносных сосудов. Грануляционная ткань формировалась из эндотелиальных отпрысков кровеносных сосудов, сопровождаемых адвентициальными клетками и пролиферирующими соединительными элементами. Эндотелиальные тяжи превращались в полые трубки и далее образовывали сложно анастомозирующие широкие капилляры. В межсосочковых промежутках пальцевидные отростки сети были направлены к эпидермису, а на вершине сосочка от сети отходили длинные аргирофильные волокна.

К тридцать пятым суткам у кроликов группы опыта (леченых линиментом бальзамическим (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO)), регенерат на большей части своего протяжения имел многослойное строение.

К сороковым суткам регенерат на большей части своего протяжения имел многослойное строение, аналогично с группой опыта.

На таблицах 1-2 представлены данные о размерах ожоговой поверхности в опыте и контроле. Из них видно, что ожоговая поверхность в опыте меньше, чем в контроле (таблица 1: 23112±553 мм² и 25400±308 мм², соответственно; таблица 2: 25312±284 мм² и 292495±320 мм² соответственно).

Проведенные эксперименты показывают, что средство на основе линимента бальзамического (по Вишневскому) с микрокристаллическим порошком цинка оксида (ZnO) эффективно при лечении термических ожогов. Его действие состава направлено на уменьшение воспалительного процесса, размягчение струпа, предотвращающее повреждение свежеобразованной кожи и способствующее безболезненному отторжению некротизированных тканей.

Предлагаемое средство для наружного применения просто в изготовлении, для его получения не требуется дорогостоящего оборудования, составляющие компоненты доступны и дешевы.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп.- / М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002, с. 394 (аналог).

2. Гусейнов Ш.Л., Стороженко П.А., Малашин А.С. Технология производства нанодисперсных порошков // Все материалы. Энциклопедический справочник. 2010. 11. с. 4-10.

3. http://www.medicfirst.ru/dermatologiya-i-venerologiya/primenenie-mazevich-povyazok.html

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. член.-корр. РАН, Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО "Изд-во «Медицина»", 2005. 832 с.

5. Убашеев И.О., Назаров-Рыгтылон В.Э., Батарова С.М. Раны и их лечение в тибетской медицине. Новосибирск: Наука, 1990. 192 с.

6. Пирс Э. Гистохимия / Под ред. проф. В.В. Португалова. М.: Изд-во иностранной лит., 1962. 962 с.

7. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова; 2-е изд., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 168 с.

8. Адамская Н.А., Косова И.А., Кармазановский Г.Г., Князь В.А. Компьютерное 3D моделирование поверхности тела для точного планирования реконструктивных операций // Материалы 7 Всероссийского научного форума "Радиология 2005". 31 мая-3 июня, Москва. 2005. С.4-5.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп.- / М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002, с. 393-394) (прототип).

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и раскрывает Средство для заживления ожоговых ран, включающее линимент бальзамический (по Вишневскому) и оксид цинка (ZnO). Средство характеризуется тем, что в известный препарат Линимент бальзамический по Вишневскому, взятый в количестве 98 мас.%, вносят микрокристаллический порошок цинка оксида (ZnO), взятый в количестве 2 мас.%. Изобретение обеспечивает уменьшение воспалительного процесса в ранах, размягчение струпЬЕв, предотвращение повреждения свежеобразованной кожи и безболезненное отторжение некротизированных тканей и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений пролиферативно-репаративных процессов в коже при термических ожогах. 2 табл.

Средство для заживления ожоговых ран, включающее линимент бальзамический (по Вишневскому), отличающийся тем, что оно дополнительно содержит микрокристаллический порошок цинка оксида (ZnO) при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Линимент бальзамический (по Вишневскому) 98 Цинка оксид (ZnO) 2