СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАСТУПЛЕНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ Российский патент 2009 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, в частности гастроэнтерологии, конкретно - к способам прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени (ЦП) вирусной и алкогольной этиологии.

Известен способ прогнозирования последовательности наступления летального исхода в популяции больных ЦП, включающий определение сывороточных уровней креатинина, билирубина и определение MHO (международные нормализованные отношения) с последующим расчетом по шкале MELD (model for end-stage liver disease - модель терминальной стадии болезни печени) значений, соответствующих последовательности наступления летальных исходов в популяции больных ЦП [1]. Последовательность наступления летального исхода определяют по значению R:

R=9,6×log_e (креатинин мг/дл)+3,8×log_e (билирубин мг/дл)×11,2×log_e (MHO)+6,4. Максимальное значение R, определенное эмпирически, равно 40, а минимальное - 6. Следовательно, шкала MELD представляет собой непрерывную переменную со значениями от 6 до 40 [2]. Больные ЦП с более высокими значениями R умирают раньше больных с более низкими значениями R. Способ имеет достаточную прогностическую точность в прогнозировании выживаемости больных ЦП, перенесших операцию трансюгулярного внутрипеченочного шунтирования [3]. По известному способу с использованием шкалы MELD можно определять вероятную последовательность наступления летального исхода в популяции больных, однако, он не позволяет определять вероятность наступления летального исхода у отдельных больных (индивидуальный прогноз). Также недостатком известного способа является отсутствие дифференцированного подхода в интерпретации сывороточного креатинина, отличающегося более высоким уровнем у афроамериканцев [4] и мужчин по сравнению с женщинами. Так как MELD разработана на популяции больных в США, то могут быть ограничения в применимости данного способа в других популяциях больных, в частности в России, что также ограничивает точность прогнозирования способа.

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени, включающий определение качественных клинических показателей (наличие или отсутствие асцита, энцефалопатии) и количественных (серологические уровни билирубина, альбумина и протромбиновый индекс - ПТИ) и последующего расчета по шкале Чайлд-Пью [5]. Показателям присваивают баллы от 1 до 3. Асцит (отсутствует - 1 балл, контролируемый - 2 балла, рефрактерный - 3 балла), энцефалопатия (отсутствует - 1 балл, минимальная - 2 балла, выраженная - 3 балла), билирубин (менее 34 мкмоль/л - 1 балл, 34-51 мкмоль/л - 2 балла, более 51 мкмоль/л - 3 балла), альбумины (более 35 г/л - 1 балл, 28-35 г/л - 2 балла, менее 28 г/л - 3 балла), ПТИ (более 50 - 1 балл, 40-50 - 2 балла, менее 40-3 балла). Затем все баллы суммируют и пациентов распределяют на 3 класса: класс А (5-6 баллов), класс В (7-9 баллов) и класс С (10-15 баллов). У больных, имеющих более высокий счет или класс, летальный исход прогнозируют в более ранний срок, чем у больных, имеющих более низкий счет. Способ позволяет прогнозировать последовательность наступления летального исхода в популяции больных ЦП.

Недостатком способа является определение качественных показателей (асцит и энцефалопатия), клиническая интерпретация которых у разных исследователей может отличаться, что приводит к прогностическим разногласиям [1, 4]. Способ удобен для создания очередности в листе ожидания на трансплантацию печени, но не позволяет определять индивидуальный прогноз, т.е. вероятность наступления летального исхода у конкретного больного в заданный промежуток времени.

Новая техническая задача - повышение точности прогнозирования наступления летального исхода у конкретных больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии в заданные промежутки времени (один, три, шесть месяцев).

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии путем определения биохимических показателей крови определяют сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (ACT, Ед/л) и креатинина (мкмоль/л), вероятность наступления летального исхода в течение одного, трех и шести месяцев вычисляют по формуле:

где

P - вероятность наступления летального исхода (в %),

е - математическая константа=2,72,

b₀ - константа регрессионного уравнения,

b₁ - регрессионный коэффициент для ACT,

b₂ - регрессионный коэффициент для креатинина, при этом:

для одного месяца b₀=-5,0983, b₁=0,010785, b₂=0,017683,

для трех месяцев b₀=-4,049, b₁=0,009215, b₂=0,017735,

для шести месяцев b₀=-3,1898, b₁=0,008796, b₂=0,016355,

и при P>50% прогнозируют летальный исход.

Новым в способе является то, что определяют сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (ACT) (Ед/л) и креатинина (мкмоль/л), вероятность наступления летального исхода в течение одного, трех и шести месяцев вычисляют по формуле:

где

P - вероятность наступления летального исхода (в %),

е - математическая константа=2,72,

b₀ - константа регрессионного уравнения,

b₁ - регрессионный коэффициент для ACT,

b₂ - регрессионный коэффициент для креатинина, при этом:

для одного месяца b₀=-5,0983, b₁=0,010785, b₂=0,017683,

для трех месяцев b₀=-4,049, b₁=0,009215, b₂=0,017735,

для шести месяцев b₀=-3,1898, b₁=0,008796, b₂=0,016355,

и при Р>50% прогнозируют летальный исход.

При создании нового способа прогнозирования путем определения сывороточных уровней ACT и креатинина и расчета вероятности наступления летального исхода у конкретного больного в течение одного, трех и шести месяцев на базе стационара ОКБ г.Томска проведено обсервационное одномоментное проспективное исследование 249 больных ЦП вирусной (В, С, В+С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от ЦП или его осложнений. Возраст больных от 17 до 75 лет (Ме=50 лет), 114 мужчин и 135 женщин. Момент включения в исследование - верификация в стационаре ОКБ г.Томска ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 45 больных, у остальных - выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Этиология ЦП определялась указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов М и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов М и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Из исследования были исключены больные с тяжелой сопутствующей патологией: правожелудочковой хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом тяжелого течения, онкопатологией, туберкулезом, болезнями почек с почечной недостаточностью, болезнями легких с дыхательной недостаточностью. Период наблюдения составил от 10 дней до 57 недель. За все время наблюдения умерли 119 пациентов. Установленные периоды изучения - от 1 до 12 месяцев, т.к. в эти периоды под наблюдением находилось наибольшее число больных. Все больные ЦП были разделены на 2 группы (умершие - 1 гр. и выжившие - 2 гр.) по периодам - 1 месяц (умерли 20, выжили 229), 3 месяца (умерли 37, выжили 212), 6 месяцев (умерли 63, выжили 183) и 12 месяцев (умерли 86, выжили 137). Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. Группы 1 и 2 сравнивались по клиническим данным (асциту, энцефалопатии, выраженности астенического, диспепсического и геморрагического синдромов, а также гепато- и спленомегалии), показателям гемограммы, биохимическим показателям крови, показателям коагулограммы, доплеровским показателям печеночной гемодинамики. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проводилась с помощью критерия Лиллиефорса. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводилось при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считались отличия при p<0,05. В результате выявлено, что независимыми факторами неблагоприятного прогноза во всех наблюдаемых периодах являются лейкоцитоз, анемия, относительная лимфопения, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия, повышение ACT, повышение креатинина, высокие стадии ПЭП, снижение ПТИ. Наличие асцита увеличивало летальность с 3-го месяца. В таблице 1 (для групп 1 и 2) представлены сравнительные данные сывороточных уровней ACT и креатинина как наиболее информативных биохимических показателей крови, влияющих на прогноз у больных ЦП. Проведен логистический регрессионный анализ сывороточных уровней ACT и креатинина по их влиянию на вероятность наступления летального исхода в изучаемые периоды наблюдения (один, три, шесть, двенадцать месяцев). Выведены формулы прогноза летальности при циррозе печени на один, три, шесть и двенадцать месяцев.

Формула прогноза на один месяц (учтено случаев: 16 умерших, 179 выживших);

где P - вероятность наступления летального исхода; е - математическая константа, равная 2,72; константа регрессионного уравнения b₀=-5,0983 (p<0,00001); регрессионные коэффициенты: b₁=0,010785 (p<0,001) для ACT (Ед/л), b₂=0,017683 (р=0,031) для креатинина (мкмоль/л). Статистическая значимость при p=0,00005.

Формула прогноза на 3 месяца (учтено случаев: умерших 31, выживших 164):

где где Р - вероятность наступления летального исхода; е - математическая константа, равная 2,72; константа регрессионного уравнения b₀=-4,049 (p<0,0001); регрессионные коэффициенты: b₁=0,009215 (p<0,0001) для ACT (Ед/л), b₂=0,017735 (р=0,008) для креатинина (мкмоль/л). Статистическая значимость при p=0,00003.

Формула прогноза на 6 месяцев (учтено случаев: умерших 50, выживших 142):

где P - вероятность наступления летального исхода; е - математическая константа, равная 2,72; константа регрессионного уравнения b₀=-3,1898 (p<0,0001); регрессионные коэффициенты: b₁=0,008796 (p<0,0001) для ACT (Ед/л), b₂=0,016355 (р=0,008) для креатинина (мкмоль/л). Статистическая значимость при p=0,00005.

Формула прогноза на 12 месяцев (учтено случаев: умерших 68, выживших 103):

где P - вероятность наступления летального исхода; е - математическая константа, равная 2,72; константа регрессионного уравнения b₀=-2,3096 (p<0,0001); регрессионные коэффициенты: b₁=0,006738 (p<0,0001) для ACT (Ед/л), b₂=0,015813 (р=0,014) для креатинина (мкмоль/л). Статистическая значимость при p=0,0005.

Примеры применения способа прогнозирования.

Пример 1. Больная С., 32 года, поступила в ОКБ г.Томска с диагнозом ЦП алкогольной этиологии по направлению поликлиники с места жительства. При поступлении в стационар предъявляла жалобы на слабость, потерю аппетита. В анамнезе - злоупотребление алкоголем более 10-ти лет. Диагноз ЦП алкогольной этиологии установлен 2 года назад. Больная продолжает употреблять алкоголь. Настоящее ухудшение состояния возникло после очередного эпизода употребления алкоголя. При объективном осмотре - субиктеричность склер, гепатомегалия (размеры печени по Курлову 14×10×9 см), печеночная энцефалопатия 1 стадии. В общем анализе крови - гемоглобин 119 г/л, лейкоциты 12×10⁹ /л, СОЭ 35 мм/ч. В биохимическом анализе крови - альбумины 36 г/л, общий билирубин 75 мкмоль/л, ACT 380 Ед/л, АЛТ 324 Ед/л, креатинин 150 мкмоль/л. ПТИ 75%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода 2 степени. По данным УЗИ - гепатомегалия, диффузные изменения печени, свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. По представленным данным определена тяжесть ЦП - класс В (9 баллов), по способу-прототипу, что позволяло надеяться на выживание больной в ближайший период.

По предлагаемому способу (по показателям ACT 380 Ед/л и креатинина 150 мкмоль/л) была рассчитана вероятность летального исхода в течение 1 месяца, которая составила 84%. На 11-й день пребывания в стационаре (в отделении гастроэнтерологии) у больной развилась печеночная кома и больная умерла. Данная информация о прогнозе, если бы она была получена во время поступления больной в стационар, позволила бы планировать ведение пациентки в отделении реанимации и интенсивной терапии, что, возможно, могло повлиять на ближайший исход болезни.

Пример 2. Больной А., 48 лет, поступил в ОКБ г.Томска с диагнозом ЦП вирусной этиологии (HBV) в связи с декомпенсацией - появлением асцита. Диагноз ЦП HCV этиологии установлен 1,5 года назад. При объективном осмотре определяется свободная жидкость в брюшной полости, что подтверждено данными УЗИ. Печеночная энцефалопатия 1 стадии. В общем анализе крови - гемоглобин 134 г/л, лейкоциты 6,3×10⁹/л, СОЭ 19 мм/ч. В биохимическом анализе крови - альбумины 31 г/л, общий билирубин 28 мкмоль/л, ACT 80 Ед/л, АЛТ 84 Ед/л, креатинин 100 мкмоль/л, ПТИ 68%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода 3 степени. По представленным данным определена тяжесть ЦП - класс В (8 баллов) по способу-прототипу. Для назначения дорогостоящей терапии необходимо было определить прогноз на ближайшие 3 месяца, чтобы обеспечить доставку лекарственных препаратов из другого города. В беседе с родственниками больного у них также возник вопрос о прогнозе на ближайшие 3 месяца для решения семейных вопросов при жизни больного. Такой индивидуальный прогноз определить способом-прототипом не представляется возможным.

По предлагаемому способу (по показателям ACT 80 Ед/л и креатинина 100 мкмоль/л) был рассчитан прогноз на 3 месяца, который показал, что вероятность летального исхода составляет 18%. Больному проводилась патогенетическая паллиативная терапия. В дальнейшем прогноз подтвердился - больной прожил 8 месяцев.

Пример 3. Больной В., 53 года, поступил в стационар ОКБ г.Томска с диагнозом ЦП алкогольно-вирусной этиологии (алкоголь+HBV) в связи с появлением носовых кровотечений. Диагноз ЦП установлен 3 года назад. В анамнезе - эпизод кровотечения из варикозных вен пищевода. При объективном осмотре определяется субиктеричность склер, гепатомегалия и асцит. Печеночной энцефалопатии нет. В общем анализе крови - гемоглобин 114 г/л, лейкоциты 5,4×10⁹/л, СОЭ 23 мм/ч. В биохимическом анализе крови - альбумины 34 г/л, общий билирубин 47 мкмоль/л, ACT 100 Ед/л, АЛТ 93 Ед/л, креатинин 200 мкмоль/л. ПТИ 60%. По данным ЭГДС - варикозное расширение вен пищевода 3 степени. По представленным данным определена тяжесть ЦП - класс В (8 баллов) по способу-прототипу. Больному планировалось проведение операции трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS), в связи с чем встал вопрос о прогнозе на 6 месяцев для определения очередности среди больных ЦП на данную операцию. У родственников также встал вопрос о прогнозе на 6 месяцев в связи с необходимостью решения имущественных вопросов и составления завещания.

По предлагаемому способу (по показателям ACT 100 Ед/л и креатинина 200 мкмоль/л была рассчитана вероятность летального исхода в ближайшие 6 месяцев, которая составила 72%. Прогноз подтвердился - больной умер через 4 месяца.

Прогнозирование течения ЦП важно для определения лечебной тактики и распределения пациентов в очередности на получение малодоступного лечения (например, трансплантации печени). Определение точного индивидуального прогноза важно и для решения социальных и психологических вопросов (получение группы инвалидности, моральная подготовка родственников больного к вероятному исходу, составление завещания).

Точность прогноза способом для рекомендации его использования на практике должна быть не менее 70% [4]. Поэтому определили рубеж в 70% как минимальный, при котором целесообразно применять предлагаемый способ. Рассчитан процент успешного прогнозирования исходов при помощи логистической регрессионной функции по каждому наблюдаемому периоду для способа и проведено сравнение с прототипом (табл.2). Из полученных данных видно, что предлагаемый способ сопоставим с прототипом по точности при определении прогноза в популяции больных, а кроме того, может успешно применяться для определения индивидуального прогноза (что не позволяет делать прототип без сложных математических преобразований) у больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии на периоды 1, 3 и 6 месяцев. Для более длительных сроков - 12 месяцев точность прогноза как прототипа, так и предлагаемого способа значительно уменьшается.

Источники информации

1. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. Semin Liver Dis. 2008; 28(1): 110-22.

2. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464-70.

3. Salerno F., Merli M., Cazzaniga M. et al. MELD score is better than Child-Pugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol 2002; 36: 494-500.

4. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., Terreni N., Patch D., Burroughs A.K. Systematic Review: The Model for End-Stage Liver Disease -Should it Replace Child-Pugh's Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(11): 1079-89.

5. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60: 646-9 (прототип).

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии. Предложен способ прогнозирования вероятного наступления летального исхода у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии. У конкретных больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии определяют биохимические показатели крови, а именно сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (ACT) и креатинина, и на основании полученных данных вычисляют вероятность наступления летального исхода в течение одного, трех и шести месяцев. Прогнозирование течения цирроза печени позволяет определить лечебную тактику и распределять пациентов в очередности на получение малодоступного лечения. 2 табл.

Способ прогнозирования наступления летального исхода у больных
циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии путем определения биохимических показателей крови, отличающийся тем, что определяют сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (ACT, Ед/л) и креатинина(мкмоль/л), вероятность наступления летального исхода в течение одного, трех и шести месяцев вычисляют по формуле:

где Р - вероятность наступления летального исхода, %;
е - математическая константа = 2,72;
b₀ - константа регрессионного уравнения;
b₁ - регрессионный коэффициент для ACT;
b₂ - регрессионный коэффициент для креатинина,
при этом
для одного месяца b₀=-5,0983,b₁=0,010785, b₂=0,017683,
для трех месяцев b₀=-4,049, b₁=0,009215, b₂=0,017735,
для шести месяцев b₀=-3,1898, b₁=0,008796, b₂=0,016355,
и при Р>50% прогнозируют летальный исход.