СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНЫХ МЕЛАНОМ КОЖИ Российский патент 2009 года по МПК A61B8/08 A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении меланом кожи.

Меланома кожи относится к наиболее агрессивным типам злокачественных опухолей человека. Наблюдается стремительное повышение заболеваемости меланомой кожи, при этом численность заболевших меланомой кожи практически удваивается каждые 10 лет. Среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой кожи в мире составляет около 5% (в США - 4%, в России - 3,9%) и считается одним из самых высоких среди всех злокачественных опухолей. В России ежегодно меланомой кожи заболевает свыше 57000 человек и более 22000 больных умирает от нее [Лемехов В.Г. Практическая онкология, 2000. №4, с.3-12; Мерабишвили В.М. Онкологическая помощь населению. СПб, 2001, 200 с.; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (Ред.). Злокачественные новообразования в России в 2005 году. М., 2007, 251 с.

Основным методом лечения меланом кожи является хирургический, заключающийся в иссечении опухоли и зоны здоровых тканей вокруг нее, отступя, в зависимости от толщины меланомы, на 1-4 см от ее видимого края [Барчук А.С. Практическая онкология, 2001, №4, с.30-36].

Пятилетняя выживаемость больных меланомой кожи после радикального хирургического иссечения колеблется от 42 до 95-100%. Размеры первичных меланом кожи наряду с другими клинико-морфологическими признаками существенно влияют на результаты лечения. По мере увеличения размеров меланомы кожи 5-летняя выживаемость больных снижается. При диаметре меланомы кожи от 0,1 до 0,5 см 5 лет и более после операции живы 95-100% больных, от 0,6 до 1,0 см - 78,4%, от 1,1 до 2,0 см - 69,0% и при размерах меланомы 2,1 см и более 42,0-47,6% [Барсегян B.C., Айрапетян А.М. Актуальные вопросы онкологии. Ереван, 1982, с.282-283; Вагнер Р.И. и др. Меланомы кожи, часть 2, СПб: Наука, 1996, с.23-51; Nikola P.K. et al. Arch. Surg., 1966, vol.93, p.209-214].

Ранняя диагностика первичных меланом кожи (выявление небольших по размеру меланом) и их своевременное хирургическое иссечение значительно повышают выживаемость больных, т.к. лечение проводится в стадии "деметастазирования".

В последние годы для лечения плоских меланом кожи толщиной до 4,5 мм с хорошим лечебным эффектом используется излучение мощных импульсных твердотельных неодимовых лазеров [Вагнер Р.И. и др. Мед. Академ. журнал, 2003, Т.3, №3, С.47-53; Moskalik K.G. et al. J. Biomed. Optics, 1996, vol.1, p.448-454]. При лечении меланом кожи лазерным излучением, как и при хирургическом иссечении, для успешного лечения чрезвычайно важно их раннее выявление.

Для обнаружения первичных меланом кожи применяют визуальный осмотр опухоли, пальпацию (физикальный метод) опухоли и окружающих ее мягких тканей, рентгенологические и биохимические методы, термографию, цитологическое исследование материала из опухоли, полученного путем пункционной (аспирационной) биопсии. Диагностическая эффективность визуального и физикального методов зависит от клинического опыта онколога, колеблется от 71 до 97% и требует дополнительного подтверждения.

При рентгенографии первичных меланом кожи рентгенологическая картина не отмечается специфическими особенностями по сравнению с другими опухолями кожи. Рентгенография меланом кожи целесообразна только при нодудярных формах меланомы с целью определения степени прорастания глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки.

Биохимический метод, заключающийся в определении в крови уровня опухолевых маркеров (лактатдегидрогеназы, карциноэмбрионального антигена, сиаловой кислоты и ряда других), важен в распознавании прогрессирования опухолевого процесса. В то же время высокочувствительного и высокоспецифичного маркера для диагностики первичной меланомы кожи пока не обнаружено.

Термографическая диагностика первичных меланом кожи не является эффективным методом ранней диагностики заболевания. Наибольший процент совпадений телетермографических и морфологических диагнозов наблюдается при узловых формах меланомы с их глубокой инвазией в подлежащие ткани, что снижает диагностическую ценность метода.

Цитологическое исследование является одним из наиболее эффективных методов диагностики первичной меланомы кожи. Однако даже среди опытных цитоморфологов частота ложноотрицательных результатов составляет 5-9%. Поэтому отрицательный результат цитологического исследования опухоли, подозрительной на меланому кожи, не позволяет полностью исключить диагноз меланомы кожи.

Информативность этих методов недостаточно высока при меланомах небольших размеров, а результаты таких диагностических процедур могут быть оценены и приняты к сведению только при комплексном их использовании [Вагнер Р.И. и др. Меланома кожи, часть 2, СПб.: Наука, 1996, с.94-108; Анисимов В.В. Практическая онкология, 2001, №4, с.12-22; Halstrom L. et al, J, Surg. Oncol, 1986, vol.15, N13, p.229-234; Machet l. et al. J. Radiol. 2006, vol.87, N12, Pt.2, p.1946-1961].

С целью диагностики первичной меланомы кожи применяется радионуклидный метод, в основе которого лежит факт избирательного накопления радиопрепарата в меланоме [Rossleigh M.A. et al. Med. J. Aust. 1984, vol.140, N7, p.401-403; Alonso O. et al. Melanoma Res., 1998, vol.8, N4, p.355-360; Ak I. et al. Eur. J. Nucl. Med., 2000, vol.27, N4, p.447-458].

Наиболее близким к нашему способу является способ радионуклидной диагностики первичных меланом кожи с помощью цитрата Ga⁶⁷ [Vaidya S.G. et al. Lancet, 1970, vol.44, N7679, p.911-914], взятый нами в качестве прототипа. Способ заключается в определении уровня накопления Ga⁶⁷ в опухоли, который служит диагностическим критерием в распознавании меланомы кожи. Радионуклидная диагностика меланомы кожи с использованием цитрата Ga⁶⁷ основана на избирательном повышенном накоплении изотопа в меланоме по сравнению с окружающими здоровыми тканями.

Способ состоит во внутривенном введении 74-185 МБк цитрата Ga⁶⁷ и последующем (спустя 72 ч) радиоизотопном исследовании опухоли, подозрительной на меланому кожи. Для оценки степени накопления опухолью изотопа Ga⁶⁷ используется коэффициент тропности (КТ), определяемый как отношение числа импульсов при положении детектора над опухолью к числу импульсов над контрольным участком здоровых тканей в референтной зоне. При значениях КТ 1,3 и больше диагностируется меланома кожи [Зедгенидзе Г.А., Зубовский Г.А. Клиническая радиоизотопная диагностика, М., Медицина, 1968, с.306-322)].

Однако способ-прототип не лишен некоторых недостатков. Для всех пациентов независимо от их веса и размеров исследуемой опухоли активность вводимого изотопа, определяемая эмпирически, недостаточна для диагностики небольших по размеру опухолей. Такой способ позволяет выявить меланому кожи лишь при размерах ее не менее 1 см в диаметре [Kalli et al. Eur. J. Nucl. Med. Imaging, 2002, vol.29, N14, p.506-515].

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации выбора величины удельной активности изотопа Ga⁶⁷ с помощью формулы, учитывающей размеры опухоли и процессы накопления изотопа в опухоли и радиоактивного распада его, что позволяет детектировать малые по размеру опухоли (диаметром 0,4-0,5 см).

Этот результат достигается тем, что проводят ультразвуковое исследование опухоли и рассчитывают необходимую удельную активность Ga⁶⁷ по формуле

где А* - удельная активность изотопа Ga⁶⁷ на момент введения, МБк/кг;

D и Н - соответственно максимальный диаметр и толщина опухоли, см;

Г_Е - гамма-постоянная изотопа Ga⁶⁷ для энергии гамма-квантов

Е, 1 сГр. см²/ч. МБк;

η - коэффициент накопления активности изотопа в патологическом очаге, 400;

t - время между введением изотопа и началом радиоизотопного исследования, 72 ч;

K(t) - коэффициент уменьшения активности изотопа на радиоактивный распад и биологическое выведение из организма, 0,527;

F - расстояние от наружной поверхности опухоли до точки детектирования, 5 см,

осуществляют расчет требуемой активности изотопа Ga⁶⁷ с учетом веса больного в кг, введение расчетного количества активности, через 72 ч проводят радиоизотопное исследование опухоли и при значениях коэффициента тропности (КТ) 1,3 и более диагностируют меланому кожи.

Проведение ультразвукового исследования опухоли кожи позволяет точно определить ее диаметр и толщину [Machet L. et al. J. Radiol., 2006. vol.87, Pt.2, p.1946-1961]. Отмечена высокая корреляция между определением толщины опухоли при УЗИ и ее гистометрии.

Следует отметить, что радионуклидному методу диагностики первичных меланом кожи мы отдаем предпочтение перед наиболее точным по сравнению с другими способами диагностики цитологическим методом, при котором материал для исследования обычно получают путем пункционной биопсии. Однако при выполнении пункционной биопсии в случае меланомы кожи нельзя полностью исключить возможность диссеминации опухолевых клеток по организму, приводящей к усилению метастазирования и гибели больного.

Для облегчения вычислительных процедур при практическом использовании метода предлагается рассчитанная с помощью указанной формулы таблица значений удельной активности изотопа Ga⁶⁷ в зависимости от максимального размера и толщины опухоли.

Значения удельной активности изотопа Ga⁶⁷ (МБк/кг), необходимой для детектирования первичной меланомы кожи в зависимости от размеров опухоли F=5 см, t=72 ч Диаметр очага, см Толщина очага, см 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,4 20,8 10,4 6,9- 5,3 4,2 0,5 13,3 6,6 4,5 3,4 2,7 0,6 9,2 4.6 3,1 2,4 1,9 0,7 6,8 3,4 2,3 1,7 1,4 0,8 5.2 2,6 1,8 1,3 1,1 0,9 4,1 2,1 1,4 1,1 0,9 1,0 3.3 1,7 1,2 0,9 0,7 1,5 1.5 0,8 0,5 0,4 0,3 2,0 0,9 0,4 0,3 0,2 0,2

Удельная активность изотопа при радионуклидном исследовании варьировала от 0,7 до 5,3 МБк/кг. Более высокие значения А*, приведенные в таблице, приводили бы к превышению рекомендуемых МАГАТЭ предельных уровней введения изотопа при диагностических процедурах [Тарутин И.Г. Радиационная защита при медицинском облучении, Минск, 2005].

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Больная Д., 24 года, вес 56 кг. И/б №764 от 03.02.2006 г.

Два года назад на неизмененной коже правой щеки появилось темное пятно, которое постепенно увеличивается в размерах. Объективно: на коже правой щеки имеется плоское образование округлой формы, темного цвета, с гладкой блестящей поверхностью, слегка возвышающееся над окружающей здоровой кожей. Клинический диагноз: Меланома кожи правой щеки. При ультразвуковом исследовании определяется гипоэхогенное образование округлой формы размерами 0,5×0,4 см с четкими контурами, не прорастающее кожу. Толщина опухоли 0,3 см. Проведено радионуклидное исследование опухоли. Удельная активность цитрата Ga⁶⁷ согласно таблице составила 4,5 МБк/кг. Введенная активность цитрата Ga⁶⁷ была 252 МБк (4,5 МБк/кг × 56 кг). Выявлен позитивный тип фиксации изотопа: КТ=1,3, что свидетельствует о меланоме кожи. Проведена импульсная лазеротерапия. Во время лечения после создания вокруг меланомы коагуляционного блокирующего вала выполнена пункционная биопсия опухоли. При цитологическом исследовании пунктата выявлена веретенноклеточная меланома. Больная наблюдается 2 года. На месте меланомы имеется гладкий рубчик. Данных за местный рецидив и метастазы нет.

Пример 2., Больная Н., 59 лет, вес 75 кг. И/б №3729 от 29.09.2005 г. Жалобы на быстрорастущее образование на коже спины, которое появилось на неизмененной коже 6 мес. назад. Объективно: на коже в области правой лопатки определяется узелок розового цвета, с гладкой поверхностью, эластичный при пальпации. Клинический диагноз: Ангиофиброма кожи спины. Проведено ультразвуковое исследование. Определено образование размером 0,4×0,4 см, не прорастающее клетчатку. Толщина опухоли 0,4 см. Удельная активность цитрата Ga⁶⁷ согласно таблице составила 5,3 МБк/кг. Введенная активность цитрата Ga⁶⁷ была 398 МБк (5,3 МБк/кг × 75 кг). Через 72 ч проведено радиоизотопное исследование опухоли. Обнаружено повышенное накопление изотопа в опухоли: КТ=1,4. Поставлен диагноз: Меланома кожи спины. Опухоль широко иссечена в условиях стационара. При гистологическом исследовании препарата - беспигментная эпителиоидноклеточная меланома. Больная наблюдается в течение 2,5 лет. За этот период местного рецидива меланомы, а также регионарных и отдаленных метастазов не выявлено.

Пример 3. Больная О., 65 лет, вес 86 кг. И/б №6293 от 10.11.2006 г. Заметила, что длительно существовавшее образование на коже передней грудной стенки начало в течение последнего года увеличиваться в размерах и темнеть. Объективно: на коже левой подключичной области имеется образование практически черного цвета с неровной поверхностью и более светлым коричневого цвета ободком вокруг. Клинический диагноз: Меланома кожи передней грудной стенки. При ультразвуковом исследовании выявлено гипоэхогенное образование с нечетким контуром, не прорастающее в подкожную клетчатку. Размер опухоли 0,8×0,7 см, толщина 0,2 см. Проведено радионуклидное исследование опухоли. Удельная активность цитрата Ga⁶⁷ согласно таблице составила 2,6 МБк/кг. Введенная активность цитрата Ga⁶⁷ была 224 МБк (2,6 МБк/кг × 86 кг). Выявлен негативный тип фиксации изотопа: КТ=1,0. Данные радионуклидного исследования не подтверждают клинический диагноз "меланома". Выполнено экономное хирургическое иссечение опухоли под местным обезболиванием в поликлинике. Гистологически - невус.

К настоящему времени прелагаемый способ опробован на 19 больных, имеющих опухоли кожи с размером в диаметре от 0,4 до 1,0 см и толщиной от 0,2 до 0,5 см. У 12 больных клинически был поставлен диагноз "меланома" и у 7 пациентов - доброкачественные опухоли кожи. При радионуклидном исследовании у 8 из 12 больных с подозрением на меланому кожи и у 2 из 7 больных с предполагаемыми доброкачественными опухолями кожи был зафиксирован положительный тип накопления в опухоли цитрата Ga⁶⁷ с КТ=1,3-1,4. У остальных больных величина КТ была 1,0-1,1.

Все больные с положительным типом фиксации изотопа (10 чел.) подвергались радикальному хирургическому лечению или лазеротерапии с помощью мощного импульсного лазерного излучения. При морфологическом исследовании удаленных опухолей у всех этих больных гистологически или цитологически был поставлен диагноз "меланома" кожи. Больные прослежены от 3 мес. до 2,5 лет. Ни у одного из них местных рецидивов, регионарных и отдаленных метастазов не обнаружено. У 9 больных, у которых КТ был не выше 1,1, опухоли были экономно иссечены под местным обезболиванием. При гистологическом исследовании иссеченных новообразований были выявлены различные доброкачественные опухоли кожи.

Предлагаемый способ выявления меланом кожи по сравнению со способом-прототипом имеет существенные преимущества, заключающиеся в том, что необходимая величина удельной активности изотопа выбирается не случайным образом, а расчетным путем, исходя из наибольшего диаметра и толщины опухоли. Позволяет выявить меланомы кожи на ранней стадии их развития. Последующее своевременное лечение меланомы сводит к минимуму возможность возникновения местных рецидивов, регионарных и отдаленных метастазов.

Способ разработан в лаборатории высоких энергий ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий" и прошел клиническую апробацию у 19 больных с положительным результатом.

Способ диагностики первичных меланом кожи относится к медицине, а именно к онкологии, и предназначен для раннего выявления меланом кожи. Проводят ультразвуковое исследование опухоли. Рассчитывают удельную активность цитрата

Ga⁶⁷ по формуле, учитывающей размеры опухоли и процессы накопления изотопа в опухоли и его радиоактивного распада. Осуществляют расчет требуемой активности изотопа Ga⁶⁷ с учетом веса больного в кг, введение расчетного количества активности. Через 72 часа проводят радиоизотопное исследование. При значениях коэффициента тропности 1,3 и более диагностируют меланому кожи. Способ позволяет оптимизировать выбор величины удельную активность цитрата Ga⁶⁷, выявить малые по размеру меланомы кожи на ранней стадии их развития, своевременно подвергнуть их лечению и тем самым предупредить развитие местных рецидивов, регионарных и отдаленных метастазов, улучшив результаты лечения меланом кожи. 1 табл.

Способ диагностики первичных меланом кожи, отличающийся тем, что проводят ультразвуковое исследование опухоли, рассчитывают удельную активность цитрата Ga⁶⁷ по формуле

где А* - удельная активность изотопа Ga⁶⁷ на момент введения, МБк/кг;
D и Н - соответственно максимальный диаметр и толщина опухоли, см;
ГЕ - гамма-постоянная изотопа Ga⁶⁷ для энергии гамма-квантов Е, 1 сГр∙см²/ч, МБк;
η - коэффициент накопления активности изотопа в патологическом очаге, 400;
t - время между введением изотопа и началом радиоизотопного исследования, 72 ч;
K(t) - коэффициент уменьшения активности изотопа на радиоактивный распад и биологическое выведение из организма, 0,527;
F - расстояние от наружной поверхности опухоли до точки детектирования, 5 см,
осуществляют расчет введенной активности изотопа Ga⁶⁷ с учетом веса больного в кг, введение расчетного количества активности, через 72 ч проводят радиоизотопное исследование опухоли и при значениях коэффициента тропности (КТ) 1,3 и более диагностируют меланому кожи.