СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ МЕЛАНОМ КОЖИ Российский патент 2009 года по МПК A61K51/00 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении меланом кожи.

Меланома кожи относится к наиболее агрессивным типам злокачесвенных опухолей человека. Наблюдается стремительное повышение заболеваемости меланомой кожи, при этом численность заболевших ею практически удваивается каждые 10 лет. Среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой кожи в мире составляет около 5% и считается одним из самых высоких среди всех злокачественных опухолей.

Основным методом лечения меланом кожи является хирургический, заключающийся в иссечении опухоли и зоны здоровых тканей вокруг нее, отступя, в зависимости от толщины меланомы, на 1-4 см от ее видимого края [Барчук А.С. Практическая онкология, 2001, №4, с.30-36].

Местные рецидивы после хирургического иссечения меланом кожи развиваются в 2,6-8,0% случаев [Вагнер Р.И. и др. Меланомы кожи, часть 2, СПб: Наука, 1996, с.166]. Местными рецидивами меланомы кожи принято считать возобновление роста опухоли в области послеоперационного рубца или в зоне 2 см от него или края кожного транспланта. По мере увеличения толщины меланомы частота появления местных рецидивов возрастает и колеблется в пределах: 2,5% при толщине меланомы 1,0-2,0 мм, 3,3% при толщине 3,1-4,0 мм и 14,1% при толщине 4,1-5,0 мм [Анисимов. В. Вопр. онкологии, 1983, №9, с.16-20].

Медианные сроки появления местных рецидивов меланомы в зависимости от типа рецидива колеблются в интервале 10,2-15,6 мес. Местные рецидивы возникают у 54,3%, 24,6% и 9,1% больных соответственно в течение первого, второго и третьего года после иссечения первичной меланомы. Местные рецидивы меланомы кожи существенно ухудшают прогноз заболевания, приводя к резкому снижению продолжительности жизни больных. Пятилетняя выживаемость больных, у которых развились местные рецидивы меланомы, составляет лишь 19,6-31,4%. Уменьшение продолжительности жизни больных обусловлено тем, что для местных рецидивов меланом кожи характерны высокие темпы роста и склонность к раннему метастазированию. Частота обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах и в отдаленных органах возрастает соответственно до 70% и 8% [Анисимов В.В. Вопр. онкологии, 1983, №5, с.25-28; Михнин А.Е. и др. Вопр. онкологии, 2004, №5, с.557-567].

Однако ранняя диагностика рецидивов меланомы кожи (выявление небольших по размеру рецидивов, которые невозможно обнаружить с помощью существующих методов) и их своевременное хирургическое иссечение могут значительно увеличить продолжительность жизни больных, так как объем рецидива является статистически значимым фактором, влияющим на выживаемость пациентов.

В последние годы для лечения плоских меланом кожи толщиной до 4,5 мм с хорошим эффектом используется излучение мощных импульсных твердотельных неодимовых лазеров [Вагнер Р.И. и др. Мед. Академ. журнал, 2003, т.3, №3, с.47-53; Moskalik K.G. et al. J.Biomed. Optics, 1996, vol.1, p.448-454]. При лечении меланомы кожи лазерным излучением, как и при хирургическом иссечении ее, также чрезвычайно важно раннее выявление местных рецидивов.

Для обнаружения местных рецидивов меланом кожи в настоящее время применяют физикальные, рентгенологические и биохимические методы, эхографию и пункционную (аспирационную) биопсию, а также радиоизотопную диагностику.

Значительная часть местных рецидивов может быть выявлена пальпаторно (физикальный метод). Однако пальпация является субъективным способом и значительно уступает инструментальным, диагностическая эффективность ее зависит от клинического опыта онколога и в значительной части случаев требует какого-либо дополнительного подтверждения.

При пункционной биопсии, которая является достоверным и безопасным методом исследования, возможно получение, хотя и в небольшом проценте случаев, ложноотрицательных результатов. В то же время отрицательный результат пункционной биопсии патологического образования в области рубца или в зоне 2 см от него, подозрительного на местный рецидив меланомы кожи, ни в коем случае не позволяет исключить наличие рецидива, т.к. частота ложноотрицательных результатов достигает 6% [Hafstrom L. et al. J.Surg. Oncol. 1980, v.15, N3, Р.229-234]. В этой ситуации необходимо использование других диагностических методов.

Повышение уровня опухолевых маркеров (биохимический метод исследования), таких как лактатдегидрогеназа, сиалоконъюгаты, антииммуноглобулины типа ревматоидного фактора и ряд других, у больных меланомой кожи при возникновении рецидивов или метастазов опухоли свидетельствует о прогрессировании болезни. Что же касается диагностики и предсказания возникновения рецидивов и метастазов меланомы кожи, то следует отметить, что высокоспецифичного и высокочувствительного маркера ее в настоящее время не существует. Рентгенологические методы, включая рентгенолимфографию, а также компьютерная и магнитно-резонансная томография в основном эффективны в отношении выявления метастазов опухоли, дополняя друг друга при совокупном использовании.

Методы радиоизотопной диагностики пригодны главным образом для визуализации направления лимфооттока от первичной меланомы. Однако для диагностики ее рецидивов они не использовались.

Ультразвуковое исследование считается одним из эффективных методов диагностики рецидивов и, в первую очередь, метастазов у больных меланомой кожи и обычно используется для динамического наблюдения за больными с целью контроля эффективности лечения.

Однако для раннего выявления рецидива меланомы кожи перечисленные способы малопригодны, поскольку, как свидетельствуют многочисленные исследования, в том числе и наши, при использовании этих методов достоверно выявляются лишь рецидивы размером не менее 1 см, что не соответствует требованиям ранней диагностики.

Все вышеперечисленное свидетельствует о том, что результаты названных диагностических процедур, неравноценных по своей чувствительности и специфичности, могут быть оценены и приняты к сведению только при комплексном использовании их, поскольку ни один из них в отдельности не обладает абсолютной точностью. Поэтому при обследовании больных меланомой кожи основной задачей клиницистов является выбор и использование комплекса тех диагностических методик, которые представляются наиболее целесообразными для каждого конкретного больного.

Результаты таких диагностических процедур могут быть оценены и приняты к сведению только при комплексном их использовании [Вагнер Р.И. и др. Меланома кожи, часть 2, СПб.: Наука, 1996, с.94-108]. Поскольку какой-либо иной специфический метод выявления рецидивов меланомы кожи нам неизвестен, этот способ взят в качестве прототипа.

Таким образом, считаем основным недостатком способа-прототипа даже при использовании всего комплекса диагностических процедур невозможность выявления местного рецидива меланомы кожи небольших размеров (менее 1 см), т.е. в ранних стадиях его развития, когда можно еще своевременно удалить его и тем самым предупредить развитие регионарных и отдаленных метастазов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации ранней диагностики за счет выявления небольших по размеру (0.4-0.5 см) местных рецидивов меланомы кожи.

Этот результат достигается тем, что в области рубца, сформировавшегося на месте удаленной меланомы и окружающих его здоровых тканей, выполняют динамическое радионуклидное исследование с помощью цитрата Ga⁶⁷ с удельной активностью не менее 4 МБк/кг в течение не менее 36 мес. после лечения, причем первое радионуклидное исследование проводят не ранее, чем через 4 мес., затем с последующими интервалами 5, 7, 8 и 12 мес, рассчитывая каждый раз коэффициент тропности (КТ) как отношение числа импульсов в рубце и окружающих его тканях к числу импульсов в референтной зоне, и при значении его 1.3 и более диагностируют рецидив меланомы.

Радионуклидное исследование с помощью цитрата Ga⁶⁷ известно для диагностики первичных меланом кожи [Vaidya S.G. et al. Lancet, 1970, vol.44, N 7679, p.911-914]. Этот способ заключается в том, что при подозрении на меланому кожи пациенту вводят внутривенно 74-185 МБк цитрата Ga⁶⁷ и спустя 48 часов определяют КТ и при значениях его 1,3 и больше диагностируют меланому кожи (Зедгенидзе Г.А., Зубовский Г.А. Клиническая радиоизотопная диагностика. М.: Медицина, 1968, с.306-322).

Однако такой способ позволяет выявить меланому кожи лишь при ее размерах не менее 1 см [Kally V. et all. Eur. J.Nucl., Med. Imaging, 2002, v.29, N 14, p.506-515], что мы расцениваем как достаточно позднюю диагностику ее.

Занимаясь много лет лечением и диагностикой меланом кожи, мы поставили перед собой задачу обнаружения меланом при различных значениях активности цитрата Ga⁶⁷, и оказалось, что при удельной активности 5.3 МБк/кг возможно достоверное обнаружение меланом кожи размером 0.4-0.5 см, т.е. значительно менее 1 см.

Найденные таким путем значения удельной активности цитрата Ga⁶⁷ (5.3 МБк/кг) мы попробовали применить для выявления рецидивов меланомы кожи, и нам удалось в этих условиях обнаружить рецидивы меланомы таких размеров, которые не был способен выявлять ни один из известных способов диагностики. Нам впервые удалось обнаруживать рецидивы размерами 0.4-0.5 см. Одновременно мы пытались определить минимально возможную удельную активность цитрата Ga (при КТ не менее 1.3), которая позволяла бы выявлять рецидивы таких размеров, т.е. 0.4-0.5 см. Многочисленные исследования, проведенные нами за последние годы при лечении более 30 больных меланомой кожи с длительными сроками наблюдения за ними, позволили установить, что она должна быть не менее 4 МБк/кг. Меньшая величина удельной активности может приводить к появлению артефактов, большая - к излишней лучевой нагрузке. Разработанная нами схема выявления рецидива меланомы кожи позволяет своевременно иссекать его и тем самым предотвращать развитие регионарных и отдаленных метастазов. Причем первое радионуклидное исследование следует проводить не ранее 4 мес. после лечения опухоли. Такой срок исследования обусловлен тем, что к этому времени на месте меланомы кожи формируется рубец, исчезает воспаление в связи с заживлением раны, возникшей после отпадения корки, что исключает положительный тип фиксации изотопа (ложноположительный результат), т.к. в очагах воспаления также наблюдается повышенное накопление изотопа Ga⁶⁷. [Milder M.S. et al. Cancer, 1973, vol.12, N6, p.1350-1356; Pinsky et al. Semin. Nucl. Med., 1976, N6, p.397-400]. Что касается сроков проведения последующих радиоизотопных исследований, то при их определении мы исходили из известных данных о том, что наибольшая вероятность возникновения местных рецидивов отмечается в течение первого года после лечения первичной меланомы со снижением ее в последующие 2 года. Взяв за основу этот факт, а также учитывая возможность лучевой нагрузки на больного, мы установили необходимость и возможность 5-кратного радиоизотопного контроля в течение 36 мес. после начала лечения с постепенным увеличением интервала между исследованиями, а именно первое исследование не ранее чем через 4 мес., как это объяснено выше, затем с последующими интервалами между исследованиями 5, 7, 8 и 12 мес., всего в течение 36 мес. Поскольку местные рецидивы в последующие годы (вплоть до 5-7 лет) развиваются лишь в единичных случаях, дальнейшее динамическое наблюдение за пациентами возможно, но необязательно.

Следует отметить, что радионуклидному методу диагностики рецидивов меланом кожи мы отдаем предпочтение потому, что пункционная биопсия оправдана лишь при наличии в зоне рубца, сформировавшегося на месте удаленной меланомы, или на расстоянии 2 см от него, или уплотнения, выявляемого общепризнанными методами (по прототипу), что оказывается достаточно поздним.

При динамическом Ga⁶⁷-радионуклидном исследовании рубцов, образовавшихся на месте меланом кожи и окружающей здоровой ткани, при отсутствии рецидива опухоли величина КТ составляет, как правило, 0,7-0,9, что объясняется отсутствием накопления изотопа в этой зоне [Vaidya S.G.et al. Lancet, 1970, v.44, N 7079, p.911-914].

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Больная Т., 42 года, вес 65 кг. И/б №5984 от 05.12.2003 г. В течение 2-х лет на коже правой щеки существует образование темного цвета, возникшее на неизмененной коже, увеличивающееся в размерах, имеющее гладкую блестящую поверхность. Размеры опухоли 0,9×0,8×0,2 см. Проведена пункционная биопсия опухоли. Цитологическое исследование пунктата - смешаноклеточная меланома.

10.12.2003 г. опухоль облучена импульсным лазерным излучением с захватом здоровой кожи на 1 см от края опухоли. Рана в течение двух месяцев зажила вторичным натяжением с образованием гладкого розового рубца. При осмотре через 4 мес. после лечения меланомы кожи лазерным излучением (15.04.2004 г.) рубец светло розового цвета, мягкий, эластичный. Больной внутривенно введено 292 МБк (4.5 МБк/кг) цитрата Ga⁶⁷. Через 48 ч проведено радионуклидное исследование рубца и окружающей его здоровой кожи на расстоянии 2 см от него. КТ=0,8, что свидетельствует об отсутствии местного рецидива.

Осмотр 09.2004 г. (через 5 мес. после предыдущего осмотра и 9 мес. после лечения меланомы). Рубец мягкий, цвета окружающей кожи. Больной внутривенно введено 279 МБк (4,3 МБк/кг) цитрата Ga⁶⁷. Через 48 ч проведено радиоизотопное исследование рубца и окружающей его здоровой ткани. КТ=0,9. Местный рецидив меланомы не обнаружен.

При осмотре через 7 мес. после предыдущего осмотра и 16 мес. после лечения (14.04.2005 г.) определяется еле заметный мягкий рубчик. Больной внутривенно введено 260 МБк (4,0 МБк/кг). При радионуклидном исследовании рубца и здоровой кожи КТ=0,7. Местный рецидив меланомы не выявлен.

При осмотре 16.12.2005 г. (через 8 мес. после предыдущего осмотра и 24 мес. после облучения меланомы кожи лазерным излучением) определяется мягкий эластичный рубчик. Больной внутривенно введено 292 МБк (4,5 МБк/кг) цитрата Ga⁶⁷. При радионуклидном исследовании через 48 ч. КТ=0,8. Местного рецидива нет.

Осмотр 06.12.2006 г. Через 12 мес. после предыдущего осмотра и 36 мес. после лечения меланомы кожи рубчик мягкий, эластичный, еле заметный. Больной внутривенно введено 312 МБк (4, 8 МБк/кг) цитрата. При радионуклидном исследовании рубчика и здоровой кожи на расстоянии 2 см от него КТ=0,8. Местный рецидив не обнаружен. В настоящее время больная жива, самочувствие хорошее. Данных за местный рецидив меланомы, регионарные и отдаленные метастазы нет.

Пример 2. Больной К.; 57 лет, вес 72 кг, и/б №3523, от 17.03.2003 г. На коже передней поверхности средней трети правого плеча более 4-х лет существовало образование коричневого цвета, которое в последние 5-6 мес. начало увеличиваться в размерах, появились неправильность (фестончатость) краев и ореол коричневого цвета шириной 2-3 мм вокруг. Образование стало неравномерно темного цвета. Размер опухоли 1,3×0,8×0,3 см. Проведена пункционная биопсия опухоли. При морфологическом исследовании пунктата обнаружены клетки эпителиоидноклеточной меланомы. 21.03.2003 г. проведена импульсная лазеркоагуляция меланомы с захватом здоровой кожи на 2,5 см от ее видимого края. Рана в течение 3-х месяцев зажила вторичным натяжением с образованием гипертрофичного рубца розового цвета.

Через 4 мес. (18.07.2003 г.) после лечения меланомы кожи лазерным излучением определяется гипертрофичный рубец розового цвета. Больному внутривенно введено 340 МБк (4,7 МБк/кг) цитрата Ga⁶⁷. Спустя 48 ч проведено радионуклидное исследование рубца и зоны здоровых тканей на расстоянии 2 см от него. КТ=0,9. Местный рецидив меланомы не выявлен.

При осмотре больного 24.12.2003 г. (через 5 мес. после предыдущего осмотра и 9 мес. после лечения меланомы кожи) рубец стал более гладким и приобрел цвет окружающей кожи. Больному внутривенно введено 324 МБк (4.5 МБк/кг) изотопа. Через 48 часов выполнено радионуклидное исследование рубца и окружающих здоровых тканей. КТ=0,8. Местный рецидив меланомы кожи не обнаружен.

Через 7 мес. после предыдущего осмотра и 16 мес. после лечения меланомы кожи лазерным излучением (19.07.2004 г.) определялся мягкий белесоватый рубец. Больному внутривенно введено 324 МБк (4,5 МБк/кг) изотопа. Через 48 ч после его введения обнаружено повышенное накопление изотопа у нижнего края рубца. КТ=1,3, что послужило основанием думать о местном рецидиве меланомы кожи. Была выполнена пункционная биопсия зоны повышенного накопления изотопа. При цитологическом исследовании полученного материала в мазках обнаружены клетки меланомы, что подтвердило наличие резидуального (из остатков опухоли) рецидива меланомы кожи правого плеча. Проведено хирургическое иссечение под общим наркозом участка ткани на расстоянии 1,5 см от края зоны с повышенным содержанием изотопа. В послеоперационном материале в подкожной клетчатке определялся узелок с поперечными размерами 0,5×0,4 см. При его гистологическом исследовании обнаружена эпителиоидноклеточная меланома. В настоящее время больной жив без признаков регионарных и отдаленных метастазов. Состояние больного хорошее.

Таким образом, динамическое радионуклидное исследование с помощью цитрата Ga⁶⁷ рубцов, сформировавшихся на месте меланом кожи и окружающих здоровых тканей, при найденных значениях активности изотопа и временной схеме наблюдения позволяют выявить местные рецидивы меланомы в ранней стадии их развития.

При клинической апробации предлагаемого способа у трех из 11 пролеченных больных спустя 16-24 мес. после лечения меланомы кожи выявлены местные рецидивы опухоли небольших размеров (0,5-0,4 см), что позволило своевременно хирургически иссечь их и тем самым предотвратить развитие метастазов в регионарных лимфатических узлах и в отдаленных органах.

Предлагаемый способ по сравнению с существующими способами выявления местных рецидивов меланомы кожи имеет существенные преимущества, заключающиеся в том, что выбор оптимальной активности цитрата Ga⁶⁷ и временной схемы динамического радиоизотопного наблюдения за рубцом и окружающими его здоровыми тканями после лечения меланомы кожи позволяет выявить местный рецидив меланомы кожи на ранней стадии его развития. Последующее своевременное хирургическое иссечение местного рецидива меланомы сводит к минимуму возможность появления регионарных и висцеральных метастазов и улучшает результаты лечения больных меланомой кожи.

Способ разработан в лаборатории высоких энергий ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий" и прошел клиническую апробацию у 11 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для диагностики местных рецидивов меланом кожи. Проводят динамическое радионуклидное исследование в течение 36 мес. с помощью цитрата Ga⁶⁷ рубца, сформировавшегося на месте меланомы кожи и окружающих его здоровых тканей. Удельная активность изотопа не менее 4 МБк/кг. Исследования проводятся в сроки: первое не ранее, чем через 4 мес. после лечения меланомы, затем с последующими интервалами между исследованиями 5, 7, 8 и 12 мес. Рассчитывают каждый раз коэффициент тропности как отношение числа импульсов в рубце и окружающих его тканях к числу импульсов в референтной зоне и при значении его 1,3 и более диагностируют рецидив меланомы. Способ обеспечивает выявление местных рецидивов меланомы кожи (0.4-0.5 см) на ранней стадии развития, своевременно его хирургически иссечь и тем самым предупредить развитие регионарных и отдаленных метастазов, улучшив результаты лечения меланом кожи.

Способ диагностики местных рецидивов меланом кожи, отличающийся тем, что в области рубца, сформировавшегося на месте удаленной меланомы и окружающих его здоровых тканей, выполняют динамическое радионуклидное исследование с помощью цитрата Ga⁶⁷ с удельной активностью не менее 4 МБк/кг в течение не менее 36 мес., причем первое радионуклидное исследование проводят не ранее чем через 4 мес. после лечения меланомы, затем с последующими интервалами между исследованиями 5, 7, 8 и 12 мес., рассчитывая каждый раз коэффициент тропности (КТ) как отношение числа импульсов в рубце и окружающих его тканях к числу импульсов в референтной зоне и при значении его 1,3 и более диагностируют рецидив меланомы.