СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ЧАСТО РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2009 года по МПК A61K38/05 A61K31/19 A61K31/522 A61P31/20 

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии и клинической иммунологии, инфекционным болезням, и может быть использовано для профилактики рецидивов и лечения герпесвирусной инфекции.

В настоящее время вирусом простого герпеса инфицировано более 90% общей популяции населения Земного шара, причем у 10-20% из них имеются клинические проявления, а в 2-12% случаев развиваются рецидивирующие формы. В России ежегодно более 2,5 миллионов человек проходят курсы стационарного лечения в инфекционных, офтальмологических, неврологических, дерматологических отделениях. У 12-18% женщин с рецидивирующими формами герпеса наблюдается невынашивание беременности или пороки развития плода. В последнее десятилетие отмечается резкое увеличением количества больных с рецидивирующими формами герпетических высыпаний.

Известны способы лечения хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции с применением противовирусных препаратов в сочетании с иммуномодуляторами, биостимуляторами, поливитаминами, а также препаратами местного действия. Наиболее широко применяемыми лекарственными средствами являются ацикловир, валтрекс, тималин, ликопид, полиоксидоний, деринат, глутоксим, неовир, циклоферон, витамины группы В, биостимуляторы, препараты местного действия. Однако все вышеописанные препараты не способны элиминировать вирус, вызвать стойкую клинико-лабораторную ремиссию. Кроме того, пока отсутствуют четкие критерии применения различных комбинаций препаратов, поэтапности их использования в соответствии с клинико-лабораторными данными (журнал "Медицинская помощь", 1995 г., №2, с.45-47; журнал "Вестник Российской Академии медицинских наук", 1995 г., №9, с.12-15; журнал "Иммунология и иммунореабилитация", 1998 г., №5, с.23-31; журнал "Materia medica", 1996 г., №2, с.5-27).

Известен способ лечения с использованием комплексного этиологического и патогенетического лечения, направленного на угнетение репродукции вируса простого герпеса и на повышение иммунологической реактивности организма. В качестве противовирусных препаратов применяют ацикловир, фамцикловир, алпизарин, рибамидил, метисазон. Для иммунокоррекции используют интерлок, реаферон, полудан, неовир, ридостин, тактивин и др. (Владимирова Е.В. Герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек. Вестник дерматологии и венерологии, 1997; №2, с.45-51).

Однако известные способы лечения обладают ограниченным положительным эффектом, т.к. увеличивают сроки ремиссии в 2-2,5 раза только у 75% больных.

Известен эффект действия препарата бестим, после введения которого у мышей наблюдается стимуляция лимфопоэза, что проявляется увеличением доли c-kit+- и Тh1+-клеток в костном мозге, изменением субпопуляционного состава и функциональной активности тимоцитов. Также увеличивается митоген-индуцированная продукция IL-2 и IFNγ спленоцитами при неизменной или сниженной продукции IL-4, что свидетельствует о поляризации иммунного ответа в направлении Т-хелперов 1-го типа. (А.В. Петров, Н.В. Пигарева, А.Ю. Котов, А.А. Колобов, А.С. Симбирцев. Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, №3. С.27-31).

Известен способ пероральной терапии герпетических инфекций препаратом валацикловир (валтрекс). Использование данного препарата позволяет сократить длительность рецидива до 4-8 дней, но он не оказывает влияния на продолжительность ремиссии.

Наиболее близким к заявленному способу является способ лечения заболеваний, описанный в патенте РФ №2197969, согласно которому в качестве противовирусного препарата используют валтрекс в дозах 1 табл. по 500 мг 2 раза в день 5-10 дней, в качестве иммунокорректора - полиоксидоний 6 мг 1 раз в день через день в мышцу 10 инъекций, в качестве индуктора интерферона - неовир 2,0 1 раз в день через день в мышцу и деринат местно для аппликаций 0,25%-ный р-р 3 раза в день по 20 мин в течение 5 дней; после окончания курса лечения рецидива назначают курс циклоферона по 2,0 в мышцу на 1-, 2-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17-, 20- и 23-й дни в сочетании с ацикловиром по 400 мг 2 раза в день 10 дней, витаминами группы В - "Берокка" по 1 табл.1 раз в день 1 мес, после чего используют алпизарин 2 табл.2 раза в день 10 дней, делают перерыв на 10 дней и лечение продолжают алпизарином повторно по 2 табл. 2 раза в день 10 дней, сочетая с приемом биостимулятора - бальзама "Московия" по 35 капель в день 3 раза в течение месяца. [Пат. РФ №2197969, А61К 31/497, А61К 31/19, А61К 31/70, А61К 35/78, А61К 38/21, А61Р 31/12, публ. 2003.02.10, Бюл. 19].

Однако недостатком способа является применение слишком большого количества препаратов, в том числе в инъекционной форме, в высоких дозах в течение длительного времени, что приводит к большой длительности лечения и не является экономически обоснованным.

Задачей изобретения является создание простого и экономичного способа профилактики и лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции, позволяющего достичь сокращения острого периода заболевания и поддержания более длительных ремиссий герпесвирусной инфекции.

Указанный результат в период активной инфекции достигается путем комплексного применения противовирусного препарата валацикловира перорально, препарата пенцикловир для наружного применения на пораженные участки и синтетического дипептида гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально, а в период ремиссии для профилактики рецидива часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции - путем применения синтетического дипептида гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациентам при рецидиве герпесвирусной инфекции назначают валацикловир 0,5 г перорально 2 раза в день в течение 5-10 дней, пенцикловир для наружного применения на пораженные участки 3-4 раза в сутки в течение 5-7 дней, одновременно используется синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 100 мкг ежедневно в течение 10 суток, а для профилактики обострений у пациентов с хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекцией в период ремиссии применяют синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 50-100 мкг ежедневно в течение 7-10 суток.

Результаты сравнительного анализа клинических лабораторных иммунологических показателей до и после лечения свидетельствуют о том, что под влиянием терапии уменьшается продолжительность периода высыпаний и площади высыпаний, увеличивается длительность периода ремиссии, происходит оптимизация цитокинового статуса с повышением синтеза эндогенного интерферона гамма.

Заявляемый способ профилактики и лечения был применен более чем у 150 больных.

Пациентка М., 31 год, обратилась в клинику 16.08.2007 с жалобами на ощущение слабости, утомляемости, повышения температуры, болевые ощущения при глотании, герпетические высыпания, локализующиеся в области красной каймы губ, характеризующиеся зудом. По данным анамнеза отмечается рецидивирование герпетической инфекции более 6 раз в год.

Больной было проведено полное клиническое обследование, использованы лабораторные методы, включавшие серологическое обследование (CMV IgG; IgM,

HSV_1,2 IgG; IgM; авидность, EBV IgM VCA; IgG EA, IgG EBNA), ПЦР на HSV, CMV, EBV (забор материала: крови, слюны, отделяемого везикул), иммунологическое исследование (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, IRI, CD16⁺, CD3⁺; CD25⁺, CD3⁺; CD95⁺, CD3⁺; HLADR⁺, HCT спонт., HCT стим., Кст, CD20, IgA, IgM, IgG, ЦИК), оценка цитокинового статуса.

При осмотре в области верхней губы обнаружены везикулярные высыпания с зоной гиперемии. Регионарные лимфатические узлы предпочтительно заднешейной группы увеличены, отмечена гиперемия зева, температура 37.1°С.

На основании полученных клинико-лабораторных и иммунологических данных был поставлен диагноз: Обострение хронической часто рецидивирующей герпетической инфекции. Обострение хронической Эпштейн-Бар вирусной инфекции на фоне вторичного иммунодефицитного состояния.

Больной назначено: валацикловир (валтркес) 500 мг перорально по 1 таблетке 2 раза в сутки - 10 суток, пенцикловир (фенистил-пенцивир) для наружного применения на пораженные участки 3-4 раза в сутки в течение 5 суток, синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан (бестим) интраназально по 100 мкг ежедневно в течение 10 суток, орошение зева раствором антисептика (раствор мирамистина 0.05%).

По результатам обследования обнаружено (HSV1,2 IgG - 18.18; IgM - 0.33; авидность - 44%, CMV IgG - 243.4; IgM - 0.369, EBV IgM VCA - 0.091; IgG EA - 0.309, IgG EBNA - 2.482), ПЦР на HSV положительна из отделяемого пузырьков, ПЦР на EBV положительна из пробы крови, данные показателей иммунного статуса подтвердили наличие вторичного иммунодефицитного состояния (табл.1).

Через 2 недели после проведения курса лечения пациентка была повторно осмотрена и обследована: общее состояние удовлетворительное, жалоб нет. Кожные покровы и видимые слизистые - чистые, нормальной окраски. Печень и селезенка не увеличены, лимфатические узлы, доступные пальпации, в пределах нормальной величины. Температура тела 36,6°С. Больная отмечает исчезновение высыпаний на 3-день лечения, болей в горле - через 5 дней. При проведении серологического исследования (HSV1,2 IgG - 23.76; IgM - 0.3; авидность - 47%; CMV IgG - 213.8; IgM - 0.103, EBV IgM VCA - 0.075; IgG EA - 0.203, IgG EBNA - 3.352), ПЦР на HSV и EBV отрицательна в материале крови и слюны.

Контрольное иммунологическое обследование проведено через два месяца после завершения лечения. При анализе показателей отмечены позитивные изменения в Т клеточном звене иммунной системы. При оценке цитокинового статуса также выявлены улучшения (табл.2). Однако для достижения более стойкой ремиссии был назначен синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально, ежедневно по схеме с постепенным увеличением дозы препарата с 50 до 100 мкг в течение 7 суток.

Через две недели после проведения профилактического курса лечения пациентка была осмотрена и обследована: общее состояние удовлетворительное, жалоб нет. Кожные покровы и видимые слизистые - чистые, нормальной окраски. Печень и селезенка не увеличены, лимфатические узлы, доступные пальпации, в пределах нормальной величины. Температура тела 36,6°С. Самочувствие пациентки хорошее. Данные лабораторного исследования (HSV1,2 IgG - 8.39; IgM - 0.27; авидность - 67%, CMV IgG - 198.1; IgM - 0.221, EBV IgM VCA - 0.100; IgG EA - 0.048, IgG EBNA - 3.996), ПЦР на HSV, CVM, EBV отрицательна в материале слюны и крови. Отмечены значимые улучшения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы и показателях цитокинового статуса (табл.3).

В динамике наблюдения за больной в течение шести месяцев рецидива герпетической инфекции не отмечалось.

Представленные данные свидетельствуют о том, что интраназальное введение синтетического дипептида гамма-D-глутамил-L-триптофана усиливает процессы дифференцировки лимфоидных клеток, нормализует количество Т-хелперов, Т-супрессоров, NK клеток и их соотношений, повышает образование эндогенного интерферона гамма у больных с часто рецидивирующей герпесвирусной инфекцией.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для профилактики рецидивов и лечения герпесвирусной инфекции. Способ осуществляется следующим образом. В период ремиссии вводят синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 50-100 мкг ежедневно в течение 7-10 суток. В период обострения вводят синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 100 мкг ежедневно в течение 10 суток в комплексе с противовирусной терапией препаратами валацикловир 500 мг перорально по 1 таблетке 2 раза в сутки - 5-10 суток, пенцикловир для наружного применения на пораженные участки 3-4 раза в сутки в течение 5-7 суток. Способ позволяет достичь сокращения острого периода и более длительной ремиссии герпесвирусной инфекции за счет нормализации количества Т-хелперов, Т-супрессоров, NK клеток и их соотношений, повышения образования эндогенного интерферона гамма. 3 табл.

Способ профилактики и лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции, основанный на применении противовирусных препаратов и иммунокорректоров, отличающийся тем, что в период ремиссии применяют синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 50-100 мкг ежедневно в течение 7-10 суток, а в период обострения применяют синтетический дипептид гамма-D-глутамил-L-триптофан интраназально по 100 мкг ежедневно в течение 10 суток в комплексе с противовирусной терапией препаратом валацикловир в дозе 500 мг перорально по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5-10 суток, и препаратом пенцикловир для наружного применения - на пораженные участки 3-4 раза в сутки в течение 5-7 суток.