ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО (СВ) РЕЦЕПТОРА Российский патент 2009 года по МПК C07D239/91 A61K31/517 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным хиназолинона формулы I в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, обладающих свойствами агонистов каннабиноидного(СВ) рецептора. Соединения могут найти применение для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, в частности заболеваний глаз, например, глаукомы. В соединениях формулы I

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород; галоген; С₁-С₄алкил, который необязательно замещен С₁-С₄алкоксикарбонилом; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; SO₂R¹⁰; циано; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; -S-R¹⁰ или -SOR¹⁰; или R¹ и R² или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³, -СН₂-Х-С(O)-R¹⁴, С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой C₁-С₄алкил; R^l0 и R¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил; С₂-С₄алкенил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; гидрокси; гидроксиС₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил которые необязательно замещены гидрокси, С₁-С₄алкокси, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксикарбонилом, циано; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкил, дигидроксиС₁-С₄алкил, C₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил, циано, -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -S-R¹⁰, -SOR¹⁰, -С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -С₁-C₄-алкилен-SOR¹⁰, -С₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -C₁-C₄-алкилен-CON(R^l0)R¹¹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -C₁-C₄-алкилен-C(O)OR^l0, фторалкил, или R¹² и R¹³ образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы; R¹⁴ представляет собой NH, С₁-С₄алкил-NH-, С₁-С₄алкенил-NH-, С₃-С₇циклоалкил-NH-, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил-NH-, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкил-NH-, дигидроксиС₁-С₄алкил-NH-, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-С₄алкил-NH-, C₁-С₄алкоксикарбонил-NH-, -NH-С₁-С₄-алкилен-СN, -NH-SO₂R¹⁰, -NH-SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-С₄-алкилен-S-R¹⁰, -NH-SOR¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-SOR¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-CON(R^l0)R^ll, -NH-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-С₄-алкилен-С(O)ОR¹⁰, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома; Х представляет собой О или СН₂. 12 н.и 4 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород; галоген; С₁-С₄алкил,который необязательно замещен С₁-С₄алкоксикарбонилом; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; SO₂R¹⁰; циано; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; -S-R¹⁰ или -SOR¹⁰; или R¹ и R² или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;
R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³, -CH₂-X-C(O)-R¹⁴, С₁-C₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой С₁-С₄алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил; С₂-С₄алкенил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; гидрокси; гидроксиС₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил которые необязательно замещены гидрокси, С₁-С₄алкокси, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксикарбонилом, циано; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;
R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкил, дигидроксиС₁-С₄алкил, C₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил, циано, -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -S-R¹⁰, -SOR¹⁰, -С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -C₁-C₄-алкилен-SOR^l0, -C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R^l0, -C₁-C₄-алкилен-CON(R¹⁰)R¹¹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -С₁-С₄-алкилен-С(O)OR¹⁰, фторалкил, или R¹² и R¹³ образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы;
R¹⁴ представляет собой NH, C₁-C₄алкил-NH-, С₂-С₄алкенил-NH-, С₃-С₇циклоалкил-NH-, С₃-С₇циклоалкилС₁-C₄алкил-NH-,
С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-C₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкил-NH-, дигидроксиС₁-С₄алкил-NH-, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил-NH-, С₁-С₄алкоксикарбонил-NH-, -NH-C₁-C₄-алкилен-CN, -NH-SO₂R¹⁰, -NH-SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-C₄-алкилен-S-R¹⁰, -NH-SOR¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-C₄-алкилен-C(O)OR¹⁰, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома;
Х представляет собой О или СН₂;
при условии, что когда R¹ представляет собой галоген, метил, этил, метокси, трифторметил или водород и R², R³, R⁴ представляют собой водород, метил или метокси и R⁵ представляет собой водород, метил или галоген, R¹² не является водородом, С₂-С₄алкилом, С₂-С₄алкенилом, гидроксиС₁-С₄алкилом,
-C₁-C₄-алкилен-SO₂R¹⁰ или -С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в котором R¹ представляет собой -SO₂NHCH₃ и другие радикалы и символы имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей этиловый эфир 2-этилкарбамоилоксиметил-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтилкарбамоилоксиметил)-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

4. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы II

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы III

где R¹² является таким, как определено в п.1,
и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

5. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы IV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы V

где R¹² является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

6. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-CH₂-X-C(O)-R¹⁴ X=CH₂, включающий
взаимодействие соединения формулы VI

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы VII

где R является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

7. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-СН₂-Х-С(O)-R¹⁴ и Х=O, включающий взаимодействие соединения формулы VIII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы VII

где R¹⁴ является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

8. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IX

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в п.1 и R⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил, с соединением формулы Х

где R⁹ является таким, как определено в п.1 и Y представляет собой уходящую группу;
и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотной аддитивной соли.

9. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, обладающее свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора.

10. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора, включающая соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем.

12. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве фармацевтического агента для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

13. Применение соединения по пп.1-5 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, или состояния, в котором играет роль, или включена активация каннабиноидного рецептора.

14. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения глаукомы.

15. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

16. Способ лечения или предотвращения глаукомы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.