ЦИКЛИЧЕСКИЕ БИОИЗОСТЕРЫ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНОВОЙ СИСТЕМЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ Российский патент 2009 года по МПК C07D487/04 C07D237/32 C07H19/04 C07H19/23 A61K31/502 A61K31/5025 A61K31/706 A61P7/02 A61P1/16 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к циклическим биоизостерам производных пуриновой системы, имеющих общую структурную формулу, приведенную ниже, где R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН; А=-N- при В=-N=, Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=, Z=-N=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=, за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или К и R'=-NH₂ в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра, и его фармакологически приемлемым солям, обладающим нормализующим действием на внутриклеточные процессы. Изобретение относится также к применению циклических биоизостеров производных пуриновой системы, имеющих указанную общую формулу без исключений, и их фармакологически приемлемых солей для нормализации внутриклеточных процессов в терапии расстройств, вызванных внутриклеточным ацидозом и/или кислородной недостаточностью, и/или избыточным образованием свободных радикалов, и/или избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода, и/или повышенной агрегацией тромбоцитов и/или эритроцитов, и/или вредными воздействиями, и/или расстройством нитрергических механизмов клеток. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл., 15 ил.

где R=, Li, Na, K.

1. Циклический биоизостер производных пуриновой системы, имеющий общую структурную формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,
В=-N=, -СН=, Z=-СН=, -N=,
А=-N= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-N=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=,
за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или K и R¹=-NH₂ в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра,
и его фармакологически приемлемые соли, обладающие нормализующим действием на внутриклеточные процессы.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (1),
4-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (2),
3-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (3),
4-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (4),
3-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (5),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (6),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (7),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (8).

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона, имеющим общую формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -Cl, -ОН, -СООН.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (9),
5-амино-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (10),
6-амино-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (11),
5-хлор-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (12),
5-гидрокси-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (13),
6-амино-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона калиевая соль (16),
5-гидрокси-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (17),
6-карбокси-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (18).

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (19),
2-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (20),
3-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (21),
3-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (22),
2-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (23),
2-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (24),
пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (25),
пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (26),
3-бром-пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (27),
2-амино-пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (28).

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (29),
2-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (30),
4-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (31),
2-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (32),
4-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (33),
4-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (34),
пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (35),
2-амино-пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (36),
4-бром-пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (37).

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью устранять внутриклеточный метаболический ацидоз, связывать избыточно образующиеся в клетке свободные радикалы, связывать избыточно образующиеся в клетке свободнорадикальные формы кислорода, нормализовать нитрергические механизмы клеток, снижать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью взаимодействия с аденозинчувствительными рецепторами.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью взаимодействия с аденозинчувствительными рецепторами на мембране неядерных клеток и внутри ядросодержащих клеток.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает гепатопротекторным действием.

14. Применение циклических биоизостеров производных пуриновой системы, имеющих структурную формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,
В=-N=, -CH=, Z = -СH- -N=
А=-N= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N-, Z=-N=,
А=-СН= при В=-СН-, Z=-СН=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-N-,
и его фармакологически приемлемых солей для нормализации внутриклеточных процессов в терапии расстройств, вызванных внутриклеточным ацидозом и/или кислородной недостаточностью и/или избыточным образованием свободных радикалов и/или избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода и/или повышенной агрегацией тромбоцитов и/или эритроцитов и/или вредными воздействиями и/или расстройством нитрергических механизмов клеток.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанные соединения используют также в качестве гепатопротекторов для профилактики расстройств, вызванных вредными воздействиями.

16. Применение по п.14, отличающееся тем, что активный ингредиент размещают в фармацевтически приемлемом жидком носителе или растворителе.

17. Применение по п.14, отличающееся тем, что активный ингредиент размещают в фармацевтически приемлемом жидком носителе, выбранном из группы, включающей воду, физиологическую жидкость, буферные растворы.