СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПЕДЖЕТА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2008 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении биохимических исследований для контроля эффективности предоперационного лечения аутогемохимиотерапией (АГХТ) больных раком Педжета молочной железы.

Рак Педжета молочной железы является сравнительно редкой патологией, на долю которой в общем числе неоплазий молочной железы приходится от 0.5 до 5.0% случаев. Этим обстоятельством объясняется тот факт, что рак Педжета представляет наименее изученную по сравнению с типичными морфологическими вариантами рака молочной железы форму злокачественной патологии данного органа.

В течение многих лет рак Педжета молочной железы считался гормононезависимой опухолью. Однако внедрение в практику современных методов определения рецепторов половых гормонов позволило установить, что рак Педжета, как и другие гистологические варианты рака молочной железы, в ряде случаев содержит рецепторы эстрадиола и прогестерона, что позволяет рассматривать его как гормонозависимое новообразование. Это делает целесообразным исследование гормонального статуса больных с указанной онкопатологией, поскольку общий гормональный статус организма в определенной степени способен влиять на рецепторный профиль опухоли, от которого, в свою очередь, может зависить эффективность противоопухолевой лекарственной терапии (Огнерубов Н.А. и др. Вестник онкологич. аучного центра РАМН, 2003, №4, с.43-46).

В настоящее время неоадъювантная аутогемохимиотерапия широко используется в лечении рака многих локализаций, в том числе и молочной железы. Для разработки наиболее адекватной тактики проведения последующих лечебных мероприятий важной является оценка эффективности неоадъювантной терапии.

Известны способы оценки эффективности лечения рака молочной железы, используемые также и для диагностики заболевания, включающие рентгеновскую маммографию, ультразвуковое исследование, инфракрасную термографию, магнитно-резонансную томографию. Однако все названные способы имеют ряд характеристик, ограничивающих их значение в динамическом наблюдении больных раком Педжета молочной железы. Так, рентгеновская маммография, являющаяся основным скрининговым и диагностическим методом выявления рака молочной железы, имеет высокую чувствительность (до 97%) только при наличии опухолевого узла, в то время как при его отсутствии, что часто характерно для рака Педжета молочной железы, чувствительность метода не превышает 50% (Погодина Е.М. и др. Ж. Маммология, 2006, №1, с.65-70). УЗИ в ряде случаев способно выявить изменения в молочной железе, невидимые при маммографии, но и оно не всегда результативно при раке Педжета (Опухоли молочной железы. / Под ред. проф. В.П.Летягина. М., 2000). Инфракрасная термография по данным различных авторов по степени достоверности при злокачественных поражениях молочной железы варьируется от 74 до 85% (Мазурин В.Я. Медицинская термография. Кишинев, 1984). Магнитно-резонансная томография позволяет визуализировать изменения в соске, которые клинически еще обнаруживаются (Корженкова Г.П. и др., Ж. Маммология, 2006, №1, с.39-43). Однако подобной аппаратурой оснащены лишь немногие медицинские центры, что в совокупности с высокой стоимостью и необходимостью повторных исследований серьезно ограничивает применение данного метода.

Представленная характеристика современных способов диагностики и динамического наблюдения за пролеченными больными раком с поражением молочных желез свидетельствует о том, что в получении наиболее точной оценки эффективности лечения важная роль может принадлежать дополнительным методам ее определения и наблюдения за развитием заболевания под влиянием лекарственного воздействия.

Известен способ определения индивидуальной чувствительности больных раком яичников III-VI стадии к химиогормонотерапии (Моисеенко Т.Н., Козлова М.Б., патент №1827639, опубл. БИ №26 от 15.07.93), выбранный нами в качестве прототипа. Авторы исследования обнаружили, что у менопаузальных больных раком яичников величина коэффициента соотношения концентраций фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза в крови до начала неоадъювантной лекарственной терапии хорошо согласуется с ответом опухоли на химиогормонотерапию - при значении коэффициента менее 1,0 лекарственная терапия была эффективной и сопровождалась регрессией опухоли, тогда как у женщин с коэффициентом более 1,0 положительная динамика злокачественного процесса под влиянием лечения отсутствовала. К недостаткам данного способа в отношении больных раком Педжета молочной железы относятся следующие позиции: способ разработан для женщин с генитальной локализацией процесса, он применим только в случае сочетанного использования химиопрепаратов и антиэстрогена (тамоксифен), способ предназначен для прогнозирования ответа опухоли на химиогормонотерапию только у менопаузальных женщин, в связи с чем он не может быть использован в качестве показателя результата неоадъювантной АГХТ при иной локализации процесса.

Целью изобретения является определение степени эффективности лечения аутогемохимиотерапией в предоперационном периоде на основе динамики гормональных показателей у больных раком Педжеда молочной железы.

Поставленная цель достигается тем, что в крови больных до и после лечения радиоиммунным методом определяют содержание гормонов - прогестерона и эстрадиола и регулирующих гормонов гипофиза - фолликулостимулирующего и лютеинезирующего, у пролеченных больных констатируют стабилизацию процесса при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л, снижение коэффициента соотношения фолликулостимулирующего к лютеинезирующему гормону с 0,88 до 0,32 и снижение соотношения эстрадиола к прогестерону с 208 до 117, а регресс опухоли констатируют при снижении содержания прогестерона с 0,95-1,34 нмоль/л до 0,41-0,83, при увеличении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего гормона к лютеинезирующему с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и увеличении коэффициента соотношения эстрадиола к прогестерону с 205,2-328,4 до 255,8-671,1.

Изобретение «Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы» является новым, так как не известно из области медицины, биохимических исследований, в онкологии, для контроля эффективности лечения аутогемохимиотерапией больных раком Педжета молочной железы.

Новизна изобретения заключается в установлении факта, что ответ рака Педжета молочной железы на неоадъювантную АГХТ тесно сопряжен с направленностью изменений у больных гормонального гомеостаза. Выявлена связь индивидуальной чувствительности больных раком Педжета молочной железы к неоадъювантной аутогемохимиотерапии от статуса половых гормонов до начала лечения и их динамику после лекарственной терапии. Разработан доступный не инструментальный метод определения ответа опухоли на применяемую схему химиотерапии, который может использоваться для выбора наиболее эффективных способов предоперационного воздействия на опухоль у больных раком Педжета молочной железы.

Изобретение является промышленно применимым и из-за доступности, относительно низкой стоимости исследования, может быть использовано не только в НИ онкологических институтах и онкодиспансерах, но и в медицинских учреждениях для лечения онкологических больных.

Способ оценки эффективности неоадъювантной АГХТ у больных раком Педжета молочной железы выполняется следующим образом. Под наблюдением находились 5 больных раком Педжета молочной железы. Диагноз устанавливали на основании клинических данных, цитологического исследования и инфракрасной термографии. I стадия заболевания установлена в 2 случаях, II и III стадии - соответственно и 1 и 2 случаях. На момент обследования у 2 пациенток сохранена репродуктивная функция, 3 находятся в менопаузе от 1 года до 10 лет.

До начала неоадъювантной АГХТ в крови больных радиоиммунным методом определяли содержание половых гормонов: прогестерона и эстрадиола, а также концентрацию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ) гипофиза. Затем в течение 8 дней больным был проведен курс АГХТ по схеме CAF. Больной вводили доксорубицин 50 мг/м² и 5-фторурацил 750 мг/м², соединенные с 200,0 мл аутокрови, взятой из периферической вены и инкубированной в термостате при температуре 37°С в течении 30 минут; с первого по седьмой день осуществляли внутримышечное введение циклофосфана по 200 мг/м² ежедневно. Суммарно вводили: доксорубицин 100 мг, 5-фторурацил 1500 мг, циклофосфан 1400 мг. Через 2 недели после последнего введения цитостатиков проведена оценка эффективности лечения с использованием инфракрасной (ИК) термографии. Одновременно проводили повторное определение содержания половых гормонов крови, поскольку их концентрация изменяется в зависимости от фазы менструального цикла, гормональное исследование у репродуктивных пациенток после АГХТ осуществляли в ту же фазу цикла, что и до начала лечения. По результатам термографии у одной больной установлена стабилизация процесса (уменьшение размера опухоли до 25%), а у четверых больных установлена регресс опухоли (уменьшение размера опухоли от 25 до 50%). Проведено сравнение выявленного при термографии состояния опухолевого процесса и динамики гормональных показателей под влиянием АГХТ. Установлено, что эффективность лечения и стабилизация роста опухоли сочетаются с противоположно направленными сдвигами в содержании гормонов и в соотношении между содержанием отдельных гормонов по сравнению с их уровнем до лечения. При высокой чувствительности к АГХТ, сопровождающейся регрессом опухоли, у больных обнаружено либо снижение концентрации прогестерона в 1,1, в 1,9 и в 3,3 раза (3 больных), либо он остается практически на исходном уровне (1 больная), с одновременным увеличением коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ в 1,2, в 1,4, в 1,5 и 2,5 раза и увеличением коэффициента соотношения эстрадиол/прогестерон в 1,2, в 1,6, в 2,0 и в 2,4 раза. В отличие от этого при стабилизации процесса происходит повышение концентрации прогестерона в 3,1 раза и снижение коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ и эстрадиол/прогестерон в 2,7 ив 1,8 раза соответственно.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что ответ рака Педжета молочной железы на неоадъювантную АГХТ тесно сопряжен с направленностью изменений у больных гормонального гомеостаза. Это дает основание рассматривать выявленные различия в динамике содержания гормонов у пациентов в зависимости от эффективности АГХТ в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки степени ответа опухоли на неоадъювантную лекарственную терапию. Особо следует отметить, что в качестве указанного теста может быть использована не совокупность, а любой один из предлагаемых показателей, что свидетельствует о преимуществе предлагаемого способа.

Динамика гормональных показателей и эффективность АГХТ у больных раком Педжета молочной железыПоказателиСтабилизация процесса (1 больная)Регрессия опухоли (4 больных)До АГХТПосле АГХТДо АГХТПосле АГХТПрогестерон нмоль/л1,504,700,95
1,52
1,34
0,950,83
1,60
0,41
0,50ФСГ/ЛГ0,880,320,83
1,73
3,81
1,482,07
2,45
4,41
2,28Эстрадиол/Прогестерон208,0117,0328,4
205,2
231,3
420,0671,1
255,8
548,8
675,0

Клинические примеры применения способа оценки эффективности предоперационной АГХТ у больных РПМЖ

Примером конкретного выполнения способа может служить выписка из истории болезни. Больная Б., 1937 года рождения, история болезни №25377\ф, поступила 23 декабря 2005 г. в отделение опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института с жалобами на наличие незаживающей, кровоточащей язвы левой молочной железы.

Объективно: молочные железы развиты правильно. Правая молочная железа инволютивно изменена. В левой молочной железе гиперемия и эрозия сосково-ареолярного комплекса, сосок втянут, не выводится, при пальпации - геморрагическое отделяемое из соска, на границе верхних квадрантов опухоль до 3,5 см в диаметре, плотная, с нечеткими контурами. В левой подкрыльцовой области лимфатический узел до 1.2 см, эластичный, подвижный. Больной была выполнена ИК-термография молочных желез и соскоб соска левой молочной железы, выявивший клетки карциномы, скорее всего протоковой, цитологический анализ №31071-73.

27.12.06 выполнено определение в крови больной содержание прогестерона, ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Концентрация прогестерона составила 1.34 нмоль/л, коэффициенты соотношения ФСГ/ЛГ 3.81 и эстрадиол/прогестерон - 231.3 МЕ/л.

С 28 декабря по 4 января 2006 г у больной начат курс АГХТ по схеме CAF. Суммарно вводили: доксорубицин 100 мг, 5-фторурацил 1500 мг, циклофосфан 1400 мг. Введение противоопухолевых препаратов перенесла удовлетворительно. Побочных токсических проявлений не отмечено. Показатели лейкоцитов крови колебались в пределах нормы (от 5,0 до 8,2×10⁹/л).

Через 2 недели после окончания курса АГХТ проведена оценка эффективности лечения. Отмечена полная эпителизация сосково-ареолярного комплекса, исчезновение гиперемии. Опухоль уменьшилась до 50% с 3.5 до 2.0 см в диаметре.

23.01.06 больной выполнена ИК-термография молочных желез в динамике после лечения, выявляющая локальное снижение ИК-излучения всей левой молочной железы, усиление сосудистого рисунка не отмечалось. Данная термографическая картина соответствует симптому «остывания», опухоль уменьшилась до 50%, что соответствует регрессу опухолевого процесса. Также 23.01.06 выполнено определение в крови больной содержание прогестерона, ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Концентрация прогестерона составила 0.41 нмоль/л, коэффициенты соотношения ФСГ/ЛГ 4.41 и эстрадиол к прогестерону - 548.8.

Таким образом, снижение содержания в крови прогестерона, увеличение коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ и эстрадиол/прогестерон сочетается с регрессом опухолевого процесса после проведения АГХТ.

Больная Д., 1975 года рождения, история болезни №20601/х, поступила 8 ноября 2006 г. в отделение опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института с жалобами на наличие незаживающей, кровоточащей язвы левой молочной железы.

Молочные железы развиты правильно. В правой молочной железе узловых образований не выявлено. В левой молочной железе отмечается деструкция сосково-ареолярного комплекса, на границе верхних квадрантов и параареолярно опухоль до 3.0 см в диаметре, плотная, с нечеткими контурами. В левой подкрыльцовой области лимфатический узел до 1.5 см в диаметре, мягко-эластической консистенции.

Больной была выполнена ИК-термография молочных желез, выполнена пункционная биопсия опухоли и соскоб соска левой молочной железы, обнаружившая клетки карциномы Педжета, цитологический анализ №23378-80.

8 ноября 2006 г. выполнено определение в крови больной содержание прогестерона, ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Концентрация прогестерона составила 1.50 нмоль/л, коэффициенты соотношения ФСГ/ЛГ 0.88 и эстрадиол/прогестерон - 208.0.

С 9 ноября по 15 ноября 2006 г. у больной начат курс АГХТ по схеме CAF. Суммарно вводили: доксорубицин 100 мг, 5-фторурацил 1500 мг, циклофосфан 1400 мг. Введение противоопухолевых препаратов перенесла удовлетворительно. Побочных токсических проявлений не отмечено. Через 2 недели после окончания курса АГХТ проведена оценка эффективности лечения. Отмечена частичная эпителизация кожной язвы на месте сосково-ареолярного комплекса, параареолярно пальпируемая опухоль уменьшилась на 25% с 2.0 до 1.5 см в диаметре.

05.12.06 больной была выполнена ИК-термография в динамике лечения, выявившая появление на фоне ассиметричного «разогрева» левой молочной железы, диффузно расположенных гиперизотермичных фокусов. Такая термографическая картина соответствует стабилизации опухолевого процесса. Также 05.12.06 выполнено определение в крови больной содержание прогестерона, ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Концентрация прогестерона составила 4.70 нмоль/л, коэффициенты соотношения ФСГ/ЛГ 0.32 и эстрадиол/прогестерон - 117.0.

Таким образом, повышение концентрации в крови прогестерона, снижение коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ и эстрадиол/прогестерон сочетается со стабилизацией опухолевого процесса после проведения АХГТ.

Технико-экономическая эффективность «Способа оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы», заключается в том, что динамика содержания исследованных гормонов в крови под влиянием неоадъювантной АГХТ может служить дополнительным, не инструментальным методом оценки эффективности лекарственной терапии больных раком Педжета молочной железы. Преимуществом предлагаемого способа является доступность, широкое применение в разных лечебных учреждениях, относительно низкая стоимость исследования, быстрое получение результатов, что может иметь важное значение для разработки дальнейшей тактики лечения больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в качестве дополнительного теста для контроля эффективности предоперационного лечения аутогемохимиотерапией больных раком Педжета. Сущность способа: в крови больных до и после лечения радиоиммунным методом определяется содержание прогестерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинезирующего гормонов. У пролеченных больных констатируют стабилизацию процесса при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л, снижении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего к лютеинезирующему гормону с 0,88 до 0,32 и снижении соотношения эстрадиола к прогестерону с 208 до 117, а регресс опухоли констатируют при снижении содержания прогестерона с 0,95-1,34 нмоль/л до 0,41-0,83, при увеличении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего гормона к лютеинезирующему с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и увеличении коэффициента соотношения эстрадиола к прогестерону с 205,2-328,4 до 255,8-671,1. Использование способа позволяет определить эффективность аутогемохимиотерапии в предоперационном периоде у больных раком Педжета молочной железы, что позволяет скорректировать дальнейшую тактику лечения. 1 табл.

Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы, включающий биохимическое исследование, отличающийся тем, что в крови больных до и после лечения радиоиммунным методом определяют содержание половых гормонов прогестерона и эстрадиола и регулирующих гормонов гипофиза - фолликулостимулирующего и лютеинезирующего, у пролеченных больных констатируют стабилизацию процесса при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л, снижении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего к лютеинезирующему гормону с 0,88 до 0,32 и снижении соотношения эстрадиола к прогестерону с 208 до 117, а регресс опухоли констатируют при снижении содержания прогестерона с 0,95-1,34 нмоль/л до 0,41-0,83, при увеличении коэффициента соотношения фолликулостимулирующего гормона к лютеинезирующему с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и увеличении коэффициента соотношения эстрадиола к прогестерону с 205,2-328,4 до 255,8-671,1.