СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АУТОМИЕЛОХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВОМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для индивидуализации лекарственного лечения рецидива рака молочной железы на основе биохимических показателей.

Химиотерапия является составным звеном комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями. При этом актуальной проблемой наряду с токсическим действием химиопрепаратов остаются непредсказуемые до завершения лечения выраженные различия в степени чувствительности опухоли к лекарственному воздействию у отдельных больных. В связи с этим одно из важных направлений исследований в онкологии на современном этапе связано с индивидуализацией лекарственного лечения, в основе которой лежит, в частности, использование биохимических показателей, способных выполнять функцию предикторов ответа опухоли на планируемое противоопухолевое воздействие.

Известен способ прогнозирования длительности безрецидивного периода при лучевой и химиолучевой терапии больных раком молочной железы (Иванов С.Д. и др. Вопр. онкол. 2008, №1. С.34). Авторы исследования определяли у пациенток до начала лечения радиочувствительность ДНК по величине S-индекса, отражающего радиочувствительность всех ДНК-содержащих клеток крови и ДНК плазмы после тест-облучения ex vivo. Авторы установили наличие положительной линейной взаимосвязи между показателями радиочувствительности ДНК и длительностью безрецидивного периода при разных режимах химиолучевой терапии. Согласно результатам исследования больные с величиной S-индекса более 0,95 имели значительно лучшую безрецидивную выживаемость, чем пациентки с величиной индекса ниже 0,95. Данный индекс авторы предлагают использовать для предсказания до начала лечения индивидуальной эффективности планируемой химиолучевой терапии. Недостатком предлагаемого способа индивидуализации лечебной тактики является невозможность его применения для прогнозирования эффективности химиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы и, кроме того, способ оценивает влияние на длительность безрецидивного периода сочетанного действия двух противоопухолевых агентов - лучевой и химиотерапии.

Известен способ прогнозирования безметастатической и общей выживаемости больных рецидивом рака молочной железы, выбранный нами в качестве прототипа (Lopez-Guerrero lose A. et al. Cancer, 2006, т.118. С.1743). Авторы исследовали содержание онкобелка HER2 в ткани рецидива рака молочной железы с помощью Hercep Testa и метода флуоресцентной гибридизации. Было установлено, что амплификация данного белка в ткани рецидива опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором - увеличение концентрации белка находилось в отрицательной корреляционной связи с продолжительностью жизни больных без метастазов, а также с их общей продолжительностью жизни. На основании этого авторы предлагают использовать показатель уровня HER2 в ткани рецидива рака молочной железы в качестве прогностического фактора. Недостатком предлагаемого способа является отсутствие связи указанного показателя с оценкой ответа опухоли на противоопухолевую терапию, в связи с чем он не может быть применим для индивидуализации лечебной тактики у больных с рецидивом заболевания.

Скрининг показателей, способных выполнять функцию предикторных факторов эффективности химиотерапии, целесообразно вести среди биохимических соединений, играющих определенную роль в генезе и развитии опухоли. Для гормонозависимых органов, к которым относится и молочной железа, такими соединениями являются половые стероидные гормоны, в частности наиболее активный из эстрогенов - эстрадиол.

Целью изобретения является предикторное определение чувствительности рецидива рака молочной железы к неоадъювантной аутомиелохимиотерапии для индивидуальной коррекции лечебной тактики у больных с данной патологией.

Поставленная цель достигается тем, что у пациенток с рецидивом рака молочной железы до начала лечения определяют радиоиммунным методом содержание в крови эстрадиола и при его концентрации от 18,40 до 29,40 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли под влиянием неоадъювантной аутомиелохимиотерапии на 67-70%, что согласно рекомендациям ВОЗ по оценке эффективности химиотеарпии оценивается как частичная регрессия опухоли, а при концентрации эстрадиола от 208,50 до 1541,0 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера новообразования на 5-45%, что рассматривается как стабилизация процесса.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы» является новым, так как оно неизвестно при биохимических исследованиях в онкологии, связанных с индивидуализацией лекарственного лечения больных раком молочной железы.

Новизна изобретения заключается в том, что до начала лечения определяют содержание в крови эстрадиола и при его концентрации от 18,40 до 29,40 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли под влиянием неоадъювантной аутомиелохимиотерапии на 67-70%, то есть частичную регрессию опухоли, а при концентрации эстрадиола от 208,50 до 1541,0 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 5-45%, то есть стабилизацию процесса.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях, в НИИ онкологии и онкодиспансерах.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы» выполняется следующим образом:

Исследование проведено у 6 пациенток с местным рецидивом рака молочной железы в послеоперационном рубце. До начала лечения в крови больных определяли содержание эстрадиола радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Имунотех (Чехия). Первым этапом лечения больных было проведение аутомиелохимиотерапии. Ее курс состоял из двукратного с интервалом 7 дней введения препаратов доксорубицин, 5-фторурацил и циклофосфан в суммарных дозах 100 мг, 1500 мг и 1200 мг соответственно. Перед введением препараты инкубировали в течение 30 минут при 37°C с костно-мозговой взвесью пациентки, получаемой из подвздошной кости. Эффективность влияния неоадъювантной аутомиелохимиотерапии на опухоль оценивали по изменению размера новообразования, о котором судили по результатам УЗИ. Установили, что уменьшение размера опухоли в ответ на лекарственное воздействие колебалось у обследованных больных в широких границах, составляя от 5 до 70%. При сопоставлении показателей постлечебного размера опухоли с содержанием эстрадиола у больных до начала терапии констатировали, что наиболее выраженное ее уменьшение (на 67-70%) произошло у пациенток с низким уровнем гормона в крови, составлявшим 18,40 и 29,40 нмоль/л. Согласно рекомендациям ВОЗ по оценке эффективности химиотерапии подобное уменьшение новообразования расценивается как частичная регрессия опухоли. В отличие от этого у женщин с исходно нормальной или повышенной по сравнению с нормой концентрацией эстрадиола, составлявшей от 208,50 до 1541,0 нмоль/л при норме 230,94±14,0 нмоль/л, уменьшение опухоли в ответ на проведенное лечение составило от 5 до 45%, что свидетельствовало только о стабилизации процесса. Полученные данные позволяют рассматривать фоновое содержание эстрадиола в крови больных с рецидивом рака молочной железы в качестве прогностического фактора эффективности примененного способа неоадъювантной лекарственной терапии у данной категории больных (см. таблицу). Величина концентрации циркулирующего эстрадиола, таким образом, должна учитываться при планировании адекватной лечебной тактики у пациенток с рецидивом заболевания.

Таблица Содержание эстрадиола в крови больных рецидивом рака молочной железы и эффективность химиотерапии Концентрация эстрадиола Уменьшение размера опухоли (нмоль/л) после химиотерапии (в %) 1. 29,4 67 2. 18,4 70 3. 208,5 5 4. 234,8 45 5. 660,0 25 6. 1541,0 29

Примеры конкретного применения в клинике «Способа прогнозирования эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы».

Клинический пример №1

Больная Ф-ко, 1936 г.р., ИБ №5221/н, поступила в отделение опухолей мягких тканей, костей и молочной железы РНИОИ 11.01.07 г. с диагнозом: рак правой молочной железы pT2N3M0, St. III, состояние после комплексного лечения в 2001 г. Рецидив рака молочной железы в мягких тканях послеоперационного рубца, кл.гр.2.

Процесс в рубце верифицирован цитологически (ЦА №11632-633), обнаружены группы клеток карциномы.

Статус локальный до лечения: в левой молочной железе патологических образований не определяется. На месте правой молочной железы п/о рубец, выше которого на 2 см, в мягких тканях определяется опухоль до 6,0 см в диаметре, плотной консистенции, без четких контуров, безболезненная при пальпации, неподвижная.

Кожа над опухолью не изменена. Данные УЗИ исследования до лечения: несколько выше рубца в мягких тканях лоцируется многоузловое гипоэхогенное образование с неровным контуром до 58×64 мм - диффузно-неоднородной эхо-структуры, при цветовом доплеровском картировании слабый интра-перинод. кровоток.

Заключение: многоузловое образование в мягких тканях грудной стенки справа (эхографически reci).

12.01.07 г. проведено определение содержания в крови эстрадиола, его концентрация составила - 18,40 нмоль/л.

С 16.01.07 г. больной был проведен курс неоадъювантной аутомиелохимиотерапии препаратами доксорубицин, 5-фторурацил, циклофосфан, с включением костно-мозговой взвеси, полученной из заднего крыла подвздошной кости. Перед введением химиопрепараты инкубировали с костно-мозговой взвесью в термостате в течение 30 минут при температуре 37°C.

Лечение больная перенесла удовлетворительно, осложнений не было. Через 14 дней после окончания лекарственной терапии больной было проведено контрольное УЗИ, констатировано уменьшение размеров опухоли на 70%. 12.02.07 г. больной выполнена операция - иссечение образования мягких тканей п/о рубца. ГА №921919-921- во взятом материале метастаз инфильтрирующего протокового рака - очаговый гиалиноз.

Таким образом, у пациентки с исходным содержанием эстрадиола в крови 18,40 нмоль/л неоадъювантная аутомиелохимиотерапия сопровождалась уменьшением размера опухоли на 70%.

Клинический пример №2

Больная К-м, 1942 г.р., ИБ №12946/г. Диагноз при поступлении: рак правой молочной железы, состояние после комбинированного лечения в 1995 г. Рецидив рака молочной железы в мягких тканях послеоперационного рубца, кл. гр.2. Процесс был цитологически верифицирован (ЦА №6609-10) - Обнаружены комплексы клеток карциномы.

Локальный статус до начала лечения: на месте правой молочной железы п/о рубец, опухоль до 10 см в диаметре, плотной консистенции, без четких контуров, неподвижная, вколоченная, безболезненная при пальпации. Данные УЗИ до начала лечения: мастэктомия справа. Выраженный фиброз в области наружных и верхних отделов послеоперационного рубца и в аксиллярной области справа. В мягких тканях верхних отделов грудной стенки справа определяется гипоэхогенное солидное образование, неоднородной структуры, с неровными контурами, размерами 5,02×4,45 см, при доплерографии регистрируется патологический гиперваскулярный артерио-артериальный кровоток в опухоли. В правой аксиллярной области в глубоких отделах определяются одиночные гипоэхогенные увеличенные лимфоузлы размерами до 1,0 см. В медиальных и верхних отделах аксиллярной области справа определяется стеноз, инфильтрация наружных ветвей артерий и вен с прорастанием сосудов опухоли в зону адвентиции, без инвазии в просвет магистральных сосудов.

24.04.07 г. проведено определение содержания в крови эстрадиола, его концентрация составила 208,50 нмоль/л.

25.04.07 г. был начат курс неоадъювантной аутомиелохимиотерапии препаратами доксорубицин, 5-фторурацил, циклофосфан, с включением костно-мозговой взвеси, полученной из заднего крыла подвздошной кости. Перед введением химиопрепараты инкубировали с костно-мозговой взвесью в термостате в течение 30 минут при температуре 37°C.

Лечение больная перенесла удовлетворительно, осложнений не было. Через 14 дней после окончания лекарственной терапии больной было проведено контрольное УЗИ, констатировано уменьшение размеров опухоли на 5%.

25.05.07 г. была выполнена операция в объеме - иссечение опухоли мягких тканей послеоперационного рубца. Результаты патогистологического исследования №943318-321. В фиброзной ткани, жировой клетчатке, поперечно-полосатых мышцах - метастазы рака железисто-солидного строения (инфильтрирующего протокового рака).

Таким образом, у больной с исходным содержанием эстрадиола в крови 208,50 нмоль/л неоадъювантная аутомиелохимиотерапия сопровождалась незначительным уменьшением размера опухоли (на 5%), отмечают стабилизацию процесса.

Клинический пример №3

Д-ко, 1945 г.р. Рак левой молочной железы pT2N2M0, St IIIA. Состояние после комплексного лечения в 2004 г. Множественные рецидивы рака молочной железы в мягких тканях послеоперационного рубца, кл. гр.2. Процесс в рубце был цитологически верифицирован 16.01.07 г. (ЦА №1114-17) - карцинома.

Статус локальный до начала лечения: на месте левой молочной железы послеоперационный рубец, в мягких тканях которого определена опухоль до 4,0 см, плотной консистенции, без четких контуров, в средней трети послеоперационного рубца опухоль до 2,0 см, без четких контуров, плотной консистенции.

Данные УЗИ исследования до лечения от 16.01.06 г. В медиальной части послеоперационного рубца гипоэхогеннное образование с линейными тяжами. Размером 2,4×3,3 см. В средней трети гипоэхогенное образование 1,1 см. Регионарные л/у не увеличены.

Заключение: reci в проекции послеоперационного рубца.

30.01.07 г. проведено определение содержания в крови эстрадиола, его концентрация составила 660,50 нмоль/л.

31.01.07 г. начат курс неоадъювантной аутомиелохимиотерапии препаратами доксорубицин, 5-фторурацил, циклофосфан, с включением костно-мозговой взвеси, полученной из заднего крыла подвздошной кости. Перед введением химиопрепараты инкубировали с костно-мозговой взвесью в термостате в течение 30 минут при температуре 37C.

Лечение больная перенесла удовлетворительно, осложнений не было. Через 14 дней после окончания лекарственной терапии больной было проведено контрольное УЗИ, констатировано уменьшение размеров опухоли на 25%.

28.02.07 г. была выполнена операция в объеме - иссечение опухолей мягких тканей послеоперационного рубца. Результаты патогистологического исследования: ГА №9252281-86. Инфильтрирующий протоковый рак в фиброзной и жировой ткани, инвазия в сосуды (рецидив). В жировой клетчатке очаги фиброза.

Таким образом, у больной с исходным содержанием эстрадиола в крови 660,50 нмоль/л неоадъювантная аутомиелохимиотерапия сопровождалась уменьшением размера опухоли на 25%.

Технико-экономическая эффективность «Способа

прогнозирования эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы» заключается в том, что прогнозирование эффективности лечения на основе биохимических показателей позволяет определить чувствительность рецидива рака молочной железы к неоадъювантной, аутомиелохимиотерапии для индивидуальной коррекции лечебной тактики у больных с данной патологией.

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности лекарственного лечения рецидива рака молочной железы. Для осуществления способа у больных до начала лечения определяют в крови содержание эстрадиола. И при его концентрации от 18,40 до 29,40 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли под влиянием неоадъювантной аутомиелохимиотерапии на 67-70%, то есть частичную регрессию опухоли, а при концентрации эстрадиола от 208,50 до 1541,0 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 5-45%, то есть стабилизацию процесса. Использование изобретения позволяет определить чувствительность рецидива рака молочной железы к неоадъювантной аутомиелохимиотерапии для индивидуальной коррекции лечебной тактики у больных с данной патологией. 1 табл.

Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной аутомиелохимиотерапии у больных с рецидивом рака молочной железы, включающий биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных до начала лечения определяют содержание в крови эстрадиола и при его концентрации от 18,40 до 29,40 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли под влиянием неоадъювантной аутомиелохимиотерапии на 67-70%, то есть частичную регрессию опухоли, а при концентрации эстрадиола от 208,50 до 1541,0 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 5-45%, то есть стабилизацию процесса.