КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ АДЕНОЗИЛКОБАЛАМИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/714 A61K9/127 A61P17/00 

Изобретение относится к композиции для наружного применения, предназначенной для облегчения кожного заболевания, в частности к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента аденозилкобаламин (кофермент В12), который представляет собой кофермент для кобаламина в пиноцитозе, обеспечивая таким путем улучшение общепринятого препарата, содержащего кобаламин и его производное. Общепринятый препарат обладает задержанным фармацевтическим действием и благодаря своему высокому молекулярному весу имеет очень низкую биологическую доступность, так как более 90% кобаламина или его производного выводится (если принять за 100% введенную дозу).

Уровень техники

Дерматит представляет собой воспаление, вызванное различными внутренними или внешними причинами. Его обычно называют экземой, и он включает атопический дерматит, заразный дерматит и себорейный дерматит.

Хотя известно, что атопический дерматит связан с иммуноглобулином (IgE), до сих пор неясно, что является причиной атопического дерматита. Симптомы атонического дерматита возникают под действием внешних факторов, таких как различные антигены, поскольку он характеризуется атопической повышенной чувствительностью к специфическому веществу. Область с симптомами атопического дерматита располагается в детстве в основном на лице, например в виде покраснения на лице, сочащегося воспаления и шелушения, а также дает сильный зуд. Хотя область с симптомами обычно ограничивается лицом ребенка, симптомы постепенно перемещаются на руки и ноги и проявляются как узелковая шероховатость (т.е. атопическая кожа). Хотя во многих случаях дерматит излечивается до наступления 12-летнего возраста, бывают взрослые с дерматитом, имеющие лишайные симптомы на лице, груди и задней поверхности шеи, а также на руках и ногах. Дерматит может развиться в детскую астму, и полное излечение дерматита может потребовать длительного времени. Однако имеется также много случаев, когда дерматит возвращается или рецидивирует и не излечивается полностью.

Обычно для лечения дерматита, в том числе атопического дерматита, применяют антигистаминные средства и стероиды. Антигистаминное средство обычно применяют для подавления зуда, и некоторые из примеров включают гидрохлорид прометамина, малеат хлорфениламина, гидрохлорид дифенгидрамина и мехитазин. Несмотря на выраженную клиническую эффективность, стероиды обладают различными побочными действиями. Некоторые из примеров стероидов включают бутират гидрокортизона, валерат дексаметазона, дипропионат бетаметазона, пропионат хлорбетазона и преднизолон. Что касается терапевтической эффективности, наиболее эффективны лекарственные средства поверхностного применения (например, мази), и для этой формы лекарственных средств замена неизвестна. Более того, известно, что указанные выше лекарственные средства помимо лечебного действия дают побочные проявления, такие как индуцированная инфекция, вторичная недостаточность надпочечников, диабет, язва желудка, гирсутизм, облысение, пигментация и т.д. В частности, лекарственные средства для поверхностного применения (такие как мази) проявляют серьезное побочное действие, такое как утончение или сморщивание и гиперемия кожи вследствие непосредственного воздействия лекарственного средства на кожу. Таким образом, имеется срочная потребность в стабильных лекарственных средствах с меньшим побочным действием, чем применяемые в настоящее время средства против дерматита.

Кобаламин или витамин В12, который является одним из витаминов группы В, содержащимся в пище, растворим в воде и имеет сложную структуру. Основная химическая структура кобаламина содержит две части, а именно порфириновую кольцевую структуру и нуклеотид с α-гликозидными связями. Порфириновая кольцевая структура включает четыре 5,6-диметилбензимидазольных кольца, четыре атома азота которых имеют координационную ковалентную связь с ионом кобальта, образуя хелатное соединение. Цианокобаламин - это кобаламин, в котором атом кобальта соединен с цианогруппой. Структура без этой цианогруппы важна в питании и биохимии. Другими словами, цианогруппа удаляется перед активацией в организме, и кобаламин преобразуется в кофермент и кобаламиновый фермент.

Человек не может синтезировать порфириновую кольцевую структуру и поэтому полностью зависит от поступления витамина В12 с пищей. Хотя только микроорганизмы могут синтезировать основную молекулу кобаламина, клетки всех млекопитающих могут преобразовывать кобаламин в коферменты, то есть аденозилкобаламин и метилкобаламин. Гидроксилкобаламин, метилкобаламин и аденозилкобаламин представляют собой три типа кобаламина, которые чаще всего выделяют из тканей млекопитающих. Однако только метилкобаламин и аденозилкобаламин могут действовать как вспомогательный фактор для человеческого фермента. Аденозилкобаламин входит в состав компонентов клеток и присутствует в митохондриях, тогда как метилкобаламин обычно обнаруживается в биологических жидкостях, таких как сыворотка и спинномозговая жидкость, или в цитоплазме. Отмечено, что кобаламин и его производные активны в подавлении дерматита, особенно при воспалении в случае атопической экземы, про которую известно, что она вызывается продукцией воспалительного цитокина, такого как интерлейкин-1-α (IL-1-α), IL-2, IL-6 и интерферон-γ (ИФН-γ) [Yamashiki М., Nishimura A., Kosaka Y. // J. Clin.Lab. Immunol. 1992. Т.37. С.173-182]. Более того, кобаламин и его производные являются основным средством при покраснении и зуде при атоническом дерматите, и отмечено, что они эффективно подавляют образование NO, индуцируемого воспалительным цитокином [Stucker M., Pieck С., Stoerb С., Niedner R., Hartung J., Altmeyer P. // Br. J. Dermatol. 2004. Т.150. С.977-983]. Как указано выше, были попытки приготовить лекарственное средство для наружного применения, основанного на терапевтическом действии кобаламина и его производных против дерматита.

Однако существующие методики, в которых кобаламин и его производные применяются для лечения дерматита, в особенности атопического дерматита, как показано далее, не вполне способны к максимальному действию. Во-первых, в них в основном используются в качестве активного ингредиента производные кобаламина, и они не могут действовать, пока производные кобаламина не преобразованы в организме человека в аденозилкобаламин. Во-вторых, кобаламин нестабилен, так как чувствителен к действию света и тепла, и действие лекарственного средства легко может снижаться. В-третьих, скорость проникновения сквозь кожу низка с низким лечебным эффектом.

Чтобы преодолеть указанные выше проблемы, делались другие попытки приготовить рецептуры для наружного применения, такие как липосомы, крем или гель с использованием в качестве активного ингредиента аденозилкобаламина вместе с добавлением кожного ускорителя, чтобы повысить скорость проникновения активного ингредиента сквозь кожу.

Патент США №5798341 (от 25.08.1998) раскрывает способ применения цианокобаламина, гидроксикобаламина и метилкобаламина в приготовлении лекарственного средства для наружного применения, тогда как патент США №6255294 (от 03.07.2001), принадлежащий Allergy Limited, раскрывает способ доставки пероральным или парентеральным путем кобаламина и его производных в форме таблеток или рецептур для введения в десны, под язык и в слизистую. С другой стороны, заявка на патент США №10/782 827 (от 02.09.2004) фирмы Audrey раскрывает способ приготовления таблеток, инъекционных препаратов и препаратов для кожного применения с использованием витамина В12 в комбинации с медью, фолиевой кислотой и витамином С. А в заявке на патент США №09/858038 (от 21.11.2002) раскрыт способ включения витамина В12 в липосомы и введения рецептуры пациентам с конкретными заболеваниями. Кроме того, компания Adeptsrus Holding Company (Canada) попыталась разработать содержащий витамин В12 крем для функциональной косметики, чтобы защищать клетки кожи и поддерживать задержку воды в коже.

Однако рецептуры в соответствии с указанными выше предшествующими разработками содержат в качестве активного ингредиента цианокобаламин, гидроксикобаламин и метилкобаламин и не обладают выраженным фармацевтическим действием, поскольку для фармацевтического действия необходимо преобразование указанных выше производных кобаламина в процессе метаболизма в организме в аденозилкобаламин, обладающий функцией кофермента. Более того, попытки ввести кобаламин и его производные в рецептуры для перорального, инъекционного и черезкожного введения не были успешными по следующим причинам. Кобаламин или его производные при пероральном введении имеют очень низкую биологическую доступность. Это означает, что более 90% перорально введенных кобаламина или его производных выводятся в течение 48 ч после инъекции. Не существует конкретного и детализированного описания техники упаковки цианокобаламина в липосомы и составления рецептур для инъекций. В частности, при инъекции только небольшое количество кобаламина или его производных остается в коже, вследствие чего для достижения необходимого результата требуются длительные инъекции. Более того, нет разработанной техники повышения скорости проникновения через кожу кобаламина и его производных, что могло бы усилить терапевтическое действие.

Таким образом, авторы настоящего изобретения создали изобретение путем применения композиции, содержащей в качестве активного ингредиента аденозилкобаламин, и составления композиции в форме эмульсионных кремов, гидратированных гелей и гелей, включающих содержащие аденозилкобаламин липосомные частицы, вместе с введением кожного ускорителя, что обеспечивает усиление терапевтического действия в отношении дерматита.

Таким образом, настоящее изобретение нацелено на получение композиции для наружного применения, которая содержит в качестве активного ингредиента аденозилкобаламин, с улучшенной возможностью проникновения сквозь кожу.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции для наружного применения, предназначенной для облегчения кожного заболевания, которая содержит в качестве активного ингредиента аденозилкобаламин. Аденозилкобаламин может быть загружен в липосомы, содержащие фосфолипид и холестерин. Кроме того, указанная здесь композиция может дополнительно к указанным выше активным ингредиентам содержать поверхностно-активное вещество с C₈-C₁₆ алкильной группой.

Далее предлагается подробное описание настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента аденозилкобаламин (кофермент В12), который представляет собой коферментную форму кобаламина в пиноцитозе, обеспечивая таким путем улучшение общепринятого препарата, содержащего кобаламин и его производное. Общепринятый препарат обладает задержанным фармацевтическим действием и благодаря своему высокому молекулярному весу имеет очень низкую биологическую доступность, так как более 90% кобаламина или родственного ему производного выводится (если принять за 100% введенную дозу).

Кобаламин или его производные, которые используются обычно для лечения дерматита, имеют недостатки, выражающиеся в задержанном фармацевтическом действии и низкой лечебной эффективности, поскольку их фармацевтическое действие не может проявиться, пока они не преобразуются в кофермент и поскольку скорость проникновения их через кожу низка, соответственно. С другой стороны, аденозилкобаламин, который в настоящем изобретении используется в качестве активного ингредиента, может проявлять фармацевтическое действие как кофермент без метаболического процесса в организме, что приводит к усиленному фармацевтическому действию. Более того, заявленная здесь композиция содержит биологически совместимый с кожей ускоритель, что улучшает проникновение активных ингредиентов сквозь кожу и превосходно сказывается в лечении атопического дерматита, экземы и псориаза.

Далее здесь предлагается подробное описание способа приготовления содержащих аденозилкобаламин липосом согласно настоящему изобретению.

Липосомные частицы получали добавлением сахаридов в обычно получаемые липосомы с последующим высушиванием из замороженного состояния (лиофильной сушки или сушки вымораживанием).

Прежде всего, из основанных на фосфохолине соединениях (PC) выбирают по меньшей мере один фосфолипид и гидратируют его смешиванием с по меньшей мере одним выбранным из фосфолипида с холестерином с последующей сушкой из замороженного состояния, чтобы получить липосомные частицы.

Фосфолипиды и холестерин смешивают с соотношением смешения по весу от 1:1 до 10:1. Упомянутый выше холестерин используют для усиления гидрофобного связывания, и при выходе соотношения за указанные выше пределы может наблюдаться агрегация или агломерация липосомных частиц. Предпочтительно чтобы концентрация смешиваемого фосфолипида удерживалась в пределах от 0,1 до 10 мМ, и в случае выхода за пределы указанного выше соотношения емкость загрузки лекарств может быть снижена, а липосомные частицы могут агрегировать или агломерировать, что нарушает стабильность.

Основанное на фосфохолине соединение (PC) имеет в диацильной группе 3-24 атома углерода и предпочтительно является одним, выбранным из 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC), 1,2-дистероил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DSPC), L-α-фосфатидилхолина (HSPC), 1-пальмитоил-2-глутароил-sn-глицеро-3-фосфохолина (PGPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC) и 1,2-диолеил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DOPC).

Указанную выше смесь растворяют в растворяющем липиды растворителе, таком как хлороформ, метанол и этанол, с последующим удалением растворителя в испарительном концентраторе, получая таким образом тонкий липидный слой. К гидрату липидного слоя добавляют раствор сульфата аммония, который может содействовать загрузке лекарства вследствие разницы концентраций, получая таким путем липосомы. Затем образованные указанным выше путем липосомы подвергают экструзии при пониженном давлении, получая в итоге липосомные частицы размером от 30 до 400 нм, предпочтительно от 90 до 120 нм.

Аденозилкобаламин загружают в липосомы путем добавления аденозилкобаламина. Незагруженный аденозилкобаламин удаляют диализом. Эффективность загрузки составляет 70-100%.

Затем в полученный таким путем раствор липосом в течение 1-30 мин добавляют сахарид до концентрации 0,01-80 мМ (вес к объему) с последующей сушкой из замороженного состояния, чтобы получить липосомные частицы, содержащие порошкообразный аденозилкобаламин.

Указанными выше сахаридами являются моносахариды, дисахариды или полисахариды, они не ограничиваются каким-либо конкретным типом, тем не менее некоторые из характерных примеров моносахаридов включают маннит, мальтозу, глюкозу, маннозу и фруктозу; примеры дисахаридов включают мальтозу, сахарозу и трегалозу, а примеры полисахаридов включают сорбит, декстрин и глюкозамин. Указанный выше сахарид растворяют в дистиллированной воде, раствор готовят в концентрации 0,01-80 мМ. Концентрация ниже 0,01 мМ может приводить к нарушению стабильности липосом в процессе сушки из замороженного состояния и может вызывать агрегацию или агломерацию липосомных частиц, тогда как концентрация выше 80 мМ может приводить к повышению вязкости и вызывать ослабление геля, поскольку концентрация введенного сахарида намного превышает концентрацию фосфолипидов. Процесс сушки из замороженного состояния разделен на этап замораживания при температуре между -80°С и -70°С и на последующий этап сушки при температуре между -50°С и -40°С.

Как описано выше, содержащие аденозилкобаламин липосомные частицы, приготовленные согласно настоящему изобретению, помогают поддерживать форму липосом при повторном диспергировании. Вследствие быстрого диспергирования сахаридов аденозилкобаламин может храниться в течение длительного периода времени и улучшать свою стабильность при выборочном контроле оптимальной температуры хранения, конкретных сахаридов, концентрации и соотношений смешивания для липосом.

Далее здесь предлагается подробное описание способа приготовления гидрогеля, содержащего аденозилкобаламин согласно настоящему изобретению.

Прежде всего, водорастворимое основание полностью растворяют в дистиллированной воде при концентрации 3-10% (весовых), в раствор добавляют аденозилкобаламин, чтобы получить однородный водный раствор. К указанному раствору добавляют также 0,5-2% (весовых) эмульгирующего агента и 40-60% (весовых) растворителя, затем дополнительно добавляют дистиллированную воду, чтобы сбалансировать количество. Указанную смесь перемешивают в гомогенизаторе при 3000-6000 об/мин до получения однородной смеси, образующей гель.

Некоторые из примеров водорастворимого основания включают (но не ограничиваются ими) карбопол, карбомер, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиакриловую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, оксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, соль альгината, хитин, производные хитозана или их смесь. Кроме того, хотя в качестве эмульгирующего средства предпочтительно использовать неионное поверхностно активное вещество, для этой цели можно также использовать без ограничения другие материалы - такие, как полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, полиоксиэтиленглицериновый эфир жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирных кислот, глицериновый эфир жирных кислот или их смесь. Некоторые из примеров растворителя включают (но не ограничиваются ими) этанол, изопропанол, этилацетат, пропиленгликоль, этоксидигликоль и их смесь.

Далее здесь предлагается подробное описание способа получения эмульсионного крема, содержащего аденозилкобаламин согласно настоящему изобретению.

Прежде всего, 0,1-2% (весовых) гидроксида натрия полностью растворяют в дистиллированной трижды воде, к этому водному раствору добавляют также аденозилкобаламин, затем перемешивают на магнитной мешалке при 60-90°С до полного растворения аденозилкобаламина, получая таким путем водную фазу, содержащую активный ингредиент. Формирующее маслянистую фазу основание и эмульгирующий агент добавляют в концентрации 5,0-15,0% (весовых) и 2,0-10,0% (весовых) в расчете на всю композицию, с последующим перемешиванием на магнитной мешалке при 60-90°С до полного растворения всех ингредиентов, получая таким путем масляную фазу.

Водную фазу и масляную фазу медленно смешивают при 60-90°С и перемешивают в лопастном смесителе в течение 20 мин, затем перемешивают в гомогенизаторе при 3000-10000 об/мин, пока композиция не станет однородной, и при этом ее медленно охлаждают до 20-40°С на бане с постоянной температурой, получая таким путем эмульгированный крем, а образующуюся пену полностью удаляют вакуумом.

Образующее маслянистую фазу основание включает здесь масло на основе насыщенного или ненасыщенного углеводорода и их смесь. Некоторые из примеров указанного масла на основе насыщенного углеводорода включают (но не ограничиваются ими) жидкий парафин, парафиновый воск, сквален, вазелин и другие масла на основе углеводорода с разветвленной цепью, тогда как некоторые из примеров указанного масла на основе насыщенного или ненасыщенного углеводорода включают (но не ограничиваются ими) природные масла, такие как животные жиры и растительные масла, все из которых могут быть использованы в настоящем изобретении.

В частности, другая особенность настоящего изобретения состоит в том, что предлагаемая здесь композиция для наружного применения дополнительно содержит 50-500 весовых частей усилителя проникновения через кожу на одну весовую часть активных ингредиентов, усиливая таким образом терапевтическое действие активных ингредиентов.

Содержание указанного усилителя проникновения через кожу ниже 50 весовых частей может быть недостаточно для усиления поглощения кожей активных ингредиентов, а содержание свыше 500 весовых частей может вызвать в препарате разделение фаз или снизить ощущение при нанесении на кожу.

Из поверхностно-активных веществ с C₈-C₁₆ алкильной группой в качестве усилителя проникновения через кожу при приготовлении рецептуры добавляют соединение на основе лаурилового эфира или соединение на основе полиэтиленоксида (ПЭО), чтобы повысить поглощение кожей и сродство к коже. Некоторые из характерных примеров соединения на основе лаурилового эфира включают (но не ограничиваются ими) изопропилмиристат, Brij 30, лаурилсульфат натрия, монолаурат пропиленгликоля, монолаурин, моностеарин, мономиристин, лауриловый спирт или полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир. Некоторые из примеров соединения на основе полиэтиленоксида включают (но не ограничиваются ими) Brij 90, pluronic, сорбитанмонопальмитат и сорбитантриолеат.

Как описано выше, заявители настоящего изобретения установили, что предлагаемая здесь содержащая аденозилкобаламин композиция для наружного применения имеет превосходящий эффект в лечении дерматита по сравнению с обычно употребляемой композицией для лечения кожных заболеваний, содержащей кобаламин или его производные. Эта предлагаемая здесь содержащая аденозилкобаламин композиция предпочтительно содержит 0,01-7% (весовых) активных ингредиентов, принимая всю композицию за 100% (весовых). Содержание ниже 0,01% (весовых) может не обладать удовлетворительным лечебным действием, а содержание выше 7% (весовых) может вызывать раздражение кожи.

Кроме того, предлагаемая здесь композиция может дополнительно содержать, кроме аденозилкобаламина, по меньшей мере один известный компонент, такой как метилкобаламин, гидроксикобаламин и цианокобаламин, приводя таким путем к эквивалентному или усиленному действию.

Более того, предлагаемая здесь композиция может дополнительно содержать, кроме активных ингредиентов, стероид, такой как дексаметазон, бетаметазон, гидрокортизон, преднизолон и клобетазол; иммуносупрессирующее лекарство, такое как такролимус, пимекролимус и циклоспорин; витамин, такой как третионин, ацетат витамина Е и витамин В5, что усиливает действие.

Среди прочего предлагаемая здесь композиция может быть составлена как любое лекарственное средство в форме мази, раствора, суспензии, пластыря и содержащего воду пластыря или как косметическое средство в форме эмульсии, лосьона, крема, тампона, кожного лосьона или мыла, путем использования активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя согласно общепринятым методам.

Хотя эффективная применяемая дозировка указанных активных ингредиентов зависит от тяжести заболевания или области, захваченной дерматитом, а также от возраста пациента, ее можно применять, например, дважды или несколько раз в день с дозировкой 0,1-5,0 г в каждом введении.

Наилучшее осуществление изобретения

Настоящее изобретение описано более конкретно нижеследующими примерами. Подразумевается, что приводимые здесь примеры только иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают заявляемое в формуле изобретение.

Пример 1

Предложенные здесь содержащие аденозилкобаламин липосомы получали, как описано ниже, в условиях выключенного освещения.

1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC) и холестерин (CHOL) растворяли в 5 мл хлороформа при концентрации соответственно 9,58 мг/мл и 3,19 мг/мл, затем подвергали вакуумной перегонке на роторном испарительном концентраторе при температуре выше температуры фазового перехода (41°С), получая тонкую липидную мембрану на стенке круглой колбы. Оставшийся в колбе хлороформ полностью удаляли путем вакуумной сушки в течение 24 ч.

Гидратацию осуществляли добавлением 10 мл раствора сульфата аммония (250 мМ) до полного диспергирования липидной мембраны, затем перемешивали по 10 мин с интервалом 2 мин, получая мультимембранные липосомы. После гидратации мономембранные липосомные частицы получали пропусканием в экструдере с давлением: 5 раз через поликарбонатную мембрану с размером пор 200 нм и 5 раз через поликарбонатную мембрану с размером пор 100 нм, содержащие сульфат аммония липосомы получали мембранным диализом при 4°С в течение 24 ч для удаления сульфата аммония, который не вошел в липосомы.

После приготовления раствора аденозилкобаламина растворением аденозилкобаламина при концентрации 1,5 мг/мл в водном 10% (вес к объему) растворе сахарозы 10 мл этого раствора добавляли к указанным выше содержащим сульфат аммония липосомам с последующим перемешиванием при 60°С в течение 2 ч, затем проводили удаление мембранным диализом при 4°С в течение 48 ч аденозилкобаламина, не вошедшего в липосомы, получая таким путем содержащие аденозилкобаламин липосомы.

После приготовления водного раствора мальтозы (30 мМ) на дистиллированной трижды воде раствор добавляли в равном количестве к полученному раствору содержащих аденозилкобаламин липосом при 4°С, осуществляя таким путем реакцию, затем замораживали в глубоком холоде при -77°С в течение 12 ч и подвергали сушке в аппарате для сушки из замороженного состояния при -45°С, получая порошок.

Пример 2

Предлагаемый здесь содержащий аденозилкобаламин гель получали, как описано ниже, в условиях выключенного освещения.

В качестве активного ингредиента точно взвешивали 70,0 мг аденозилкобаламина и вносили в 30 мл трижды дистиллированной воды с последующим аккуратным перемешиванием на магнитной мешалке до полного растворения аденозилкобаламина. В качестве основания полностью растворяли при аккуратном перемешивании 2,2 г карбомера 940, добавляя его небольшими порциями. В качестве основания, эмульгирующего агента и растворителя добавляли соответственно 5,0 г полиэтиленгликоля 1000 (ПЭГ 1000), 1,35 г диэтиламина (DEA) и 55,0 мл этанола. Добавляли трижды дистиллированную воду до конечного веса раствора 100 г, затем перемешивали в гомогенизаторе при 3000 об/мин и комнатной температуре до получения однородного раствора, получая таким путем содержащий аденозилкобаламин гель.

Пример 3

Предлагаемый здесь содержащий аденозилкобаламин крем получали, как описано ниже, в условиях выключенного освещения.

Полностью растворяли 1,0 г гидроксида натрия в 70 мл трижды дистиллированной воды. В качестве активного ингредиента точно взвешивали 70,0 мг аденозилкобаламина и вносили его в водный раствор гидроксида натрия с последующим перемешиванием на магнитной мешалке при 90°С до полного растворения аденозилкобаламина, получая таким путем водную фазу, содержащую активный ингредиент. В ней полностью растворяли 13 г стеариновой кислоты (основание), 4 г ланолина, 2 г сахарозного эфира жирной кислоты (эмульгирующий агент) вместе с 2 г изопропилмиристата при 90°С на магнитной мешалке, получая масляную фазу.

Водную фазу и масляную фазу, полученную в соответствии с указанным выше, медленно смешивали при 90°С и перемешивали в течение 20 мин в лопастном смесителе, затем перемешивали в гомогенизаторе при 3000 об/мин до получения полностью однородного раствора при его медленном охлаждении до 40°С на бане с постоянной температурой, получая таким путем эмульгированный крем, а получившуюся пену полностью удаляли в вакууме.

Пример 4

Предлагаемый здесь содержащий аденозилкобаламин гель получали, как описано ниже, в условиях выключенного освещения.

Опыт проводили по такой же процедуре, как в примере 2, с тем исключением, что вместо аденозилкобаламина в качестве активного ингредиента добавляли 100 мг, содержащих порошкообразный аденозилкобаламин липосом, приготовленных в примере 1.

Сравнительный пример 1

Липосомы готовили по такой же процедуре, как в примере 1, но вместо аденозилкобаламина в качестве активного ингредиента добавляли цианокобаламин.

Сравнительный пример 2

Гель готовили по такой же процедуре, как в примере 2, но вместо аденозилкобаламина в качестве активного ингредиента добавляли цианокобаламин.

Сравнительный пример 3

Крем готовили по такой же процедуре, как в примере 3, но вместо аденозилкобаламина в качестве активного ингредиента добавляли цианокобаламин.

Сравнительный пример 4

Гель готовили по такой же процедуре, как в примере 4, но вместо аденозилкобаламина в качестве активного ингредиента добавляли порошкообразный цианокобаламин (100 мг).

Пример 5

Гель готовили по такой же процедуре, как в примере 2, но вместе с аденозилкобаламином в качестве кожного ускорителя добавляли Лутрол 75 (1,0 г).

Пример 6

Крем готовили по такой же процедуре, как в примере 3, но вместе с аденозилкобаламином в качестве кожного ускорителя добавляли Brij 30 (1,5 г).

Пример 7

Гель готовили по такой же процедуре, как в примере 4, но вместе с аденозилкобаламином в качестве кожного ускорителя добавляли сорбитантриолеат (1,7 г).

Пример 8

Гель готовили по такой же процедуре, как в примере 5, с тем исключением, что добавляли аденозилкобаламин (70 мг) и метилкобаламин (30 мг).

Пример 9

Крем готовили по такой же процедуре, как в примере 6, с тем исключением, что добавляли аденозилкобаламин (70 мг) и дексаметазонпропионат (50 мг).

Пример 10

Крем готовили по такой же процедуре, как в примере 6, с тем исключением, что добавляли аденозилкобаламин (70 мг) и такролимусгидрат (15 мг).

Пример 11

Крем готовили по такой же процедуре, как в примере 6, с тем исключением, что добавляли аденозилкобаламин (70 мг) и третионин (25 мг).

Пример тестирования 1. Оценка противовоспалительной активности лекарственного средства для наружного применения

Далее предлагается описание того, как оценить активность в лечении дерматита содержащих аденозилкобаламин препаратов, приготовленных в примерах 2-4, содержащих цианокобаламин препаратов, приготовленных в сравнительных примерах 2-4, препаратов, дополнительно содержащих кожные ускорители, приготовленных в примерах 5-7, и препаратов, содержащих несколько компонентов, приготовленных в примерах 8-11.

Испытуемых животных с дерматитом получали, как описано далее, и оценивали на них активность в подавлении отека и покраснения. Кроме того, путем добавления базовых компонентов готовили также базовый контроль без активного ингредиента. Позитивный контроль лекарственного средства был представлен мазью с 0,1% такролимуса и крем с 0,1% дексаметазона.

Получение испытуемых животных с дерматитом

Для испытаний использовали самок мышей BALB/C в возрасте 7 недель. Гель с овальбумином и гидроксидом алюминия суспендировали в физиологическом солевом растворе с конечной концентрацией 2 мкг/мл и 100 мг/мл. В первый день испытаний мышам на живот наносили 0,5 мл каждой суспензии, дополнительно 0,5 мл каждой суспензии наносили в 14-й день. На 28-й день в ушную раковину правого уха мышам подкожно вводили 25 мкл овальбумина (концентрация 20 мкг/мл), чтобы вызвать отек. Через 24 ч после индукции отека было зафиксировано покраснение.

Измерение активности в подавлении отека

В ушную раковину, то есть в область индукции отека, мышам через 1 ч и 4 ч после индукции отека вводили базовый контроль, испытуемые препараты и позитивный контроль в дозировке 100 мкл на 10 см² поверхности кожи. Толщину ушной раковины измеряли измерительным устройством с цифровой шкалой. Увеличение толщины ушной раковины рассчитывали, вычитая значение толщины ушной раковины до индукции отека из значения толщины ушной раковины после индукции отека. Степень подавления получали по следующей формуле (результаты представлены в таблице 1):

Таблица 1 Препараты Число мышей Подавление (%) через 4 ч Подавление (%) через 24 ч Подавление (%) через 48 ч Контроль 3 0 0 0 Позитивный контроль (мазь с 0,1% такролимуса) 5 45,0 75,2 100,0 Позитивный контроль (крем с 0,1% дексаметазона) 5 38,4 62,7 93,1 Пример 2 5 27,4 50,5 67,2 Пример 3 5 28,2 49,1 71,6 Пример 4 5 23,6 38,6 60,2 Сравн. пример 2 5 19,5 36,7 45,4 Сравн. пример 3 5 15,1 32,5 48,8 Сравн. пример 4 5 13,3 30,8 42,3 Пример 5 5 43,7 61,4 88,3 Пример 6 5 47,2 66,7 90,6 Пример 7 5 37,5 58,1 78,4 Пример 8 5 46,3 70,6 94,5 Пример 9 5 50,2 82,3 100,0 Пример 10 5 49,6 81,7 100,0 Пример 11 5 38,2 65,6 89,2

Как видно из таблицы 1, содержащие аденозилкобаламин препараты примеров 2-4 превосходили содержащие цианокобаламин препараты из сравнительных примеров 2-4 в подавлении отека. Препараты, дополнительно содержавшие кожный ускоритель в примерах 5-7, обнаружили активность, превосходящую активность препаратов из примеров 2-4. Многокомпонентные препараты из примеров 8-11 также превосходили по активности однокомпонентные препараты из примеров 5-7.

Оценка активности в подавлении покраснения

В ушную раковину, то есть в область индукции отека, мышам через 2 ч и 4 ч после индукции отека вводили базовый контроль, испытуемые препараты и позитивный контроль в дозировке 100 мкл на 10 см² поверхности кожи. Степень покраснения измеряли невооруженным глазом. Степень покраснения оценивали следующими количественными показателями: 0 - для животного без покраснения, 1 - для животного с темным или светлым покраснением небольшого размера, 3 - для животного с интенсивным покраснением, занимающим большую площадь, 2 - для животного со степенью покраснения, промежуточной между степенями 1 и 3. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2 Препараты Число мышей Степень покраснения через 4 ч Степень покраснения через 24 ч Базовый контроль 3 0,9±0,1 2,6±0,1 Позитивный контроль (мазь с 0,1% такролимуса) 5 0,5±0,1 1,1±0,2 Позитивный контроль (крем с 0,1% дексаметазона) 5 0,5±0,2 1,2±0,1 Пример 2 5 0,6±0,2 1,4±0,1 Сравн. пример 2 5 0,8±0,2 1,8±0,1 Пример 5 5 0,5±0,2 1,3±0,2 Пример 8 5 0,5±0,1 1,1±0,1 Пример 10 5 0,4±0,2 0,9±0,1

Как видно из таблицы 2, содержащие аденозилкобаламин препараты из примера 2 превосходили в подавлении покраснения содержащие цианокобаламин препараты из сравнительного примера 2. Препараты, дополнительно содержавшие кожный ускоритель в примере 5, обнаружили активность, превосходящую активность препаратов из примера 2. Многокомпонентные препараты из примеров 8 и 10 также превосходили по активности однокомпонентные препараты из примера 2.

Пример тестирования 2. Оценка удержания воды кожей

Далее предлагается описание того, как оценить влияние на удержание воды кожей содержащих аденозилкобаламин препаратов, приготовленных в примере 2, содержащих цианокобаламин препаратов, приготовленных в сравнительном примере 2, содержащих аденозилкобаламин и метилкобаламин препаратов, приготовленных в примере 5, и содержащих аденозилкобаламин и такролимусгидрат препаратов, приготовленных в примере 10. Кроме того, путем введения базовых компонентов готовили также базовый контроль без активного ингредиента. Позитивный контроль лекарственного средства был представлен мазью с 0,1% такролимуса и крем с 0,1% дексаметазона.

Получение испытуемых животных с дерматитом

Для испытаний использовали самцов мышей «nude» в возрасте 7-8 недель. Их обрабатывали дважды в день в течение 7 дней 5% раствором додецилсульфата натрия (SDS), чтобы нарушить функции рогового слоя кожи. Степень удержания воды кожей (данные приведены в таблице 3) измеряли с помощью приспособления для измерения испарения воды (Tewameter, Germany).

Оценка удержания воды

Мышам вводили испытуемые препараты, препараты позитивного контроля и препараты базового контроля дважды в день в течение 2 дней, в дозировке 100 мкл на 10 см² поверхности кожи. Измеряли удержание воды, данные представлены в таблице 3.

Таблица 3 Препараты Число мышей До Через 1 день Через 2 дня Через 3 дня Через 4 дня Базовый контроль 3 67±2 71±1 69±3 69±1 67±2 Позитивный контроль (мазь с 0,1% такролимуса) 3 68±2 85±1 83±1 80±2 75±2 Позитивный контроль (крем с 0,1% дексаметазона) 3 70±2 88±2 85±3 79±1 74±1 Пример 2 3 68±1 87±2 85±2 80±2 78±1 Сравн. пример 2 3 67±2 75±2 79±1 78±2 76±1 Пример 5 3 71±2 88±2 84±1 83±3 81±1 Пример 8 3 68±2 88±1 86±2 80±1 79±2 Пример 10 3 69±1 87±1 85±2 81±2 80±1

Как видно из таблицы 3, содержащие аденозилкобаламин препараты из примера 2 превосходили в степени удержания воды содержащие цианокобаламин препараты из сравнительного примера 2. Препараты, дополнительно содержавшие кожный ускоритель в примере 5, обнаружили активность, превосходящую активность препаратов из примера 2. Многокомпонентные препараты из примеров 8 и 10 также превосходили по активности однокомпонентные препараты из примера 2.

Пример тестирования 3. Тест на токсичность аденозилкобаламина

Для исследования токсичности при введении повторных доз аденозилкобаламина (100 мг) были отобраны мыши линии ICR (5 мышей в каждой группе) в возрасте 4-5 недель, голодавшие в течение 16 ч. Дозировки 100 мг аденозилкобаламина, растворенного в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (CMC), вводили перорально повторно в течение 5 дней. Не было зарегистрировано ни смертельных случаев, ни аномалий, таких как повреждения внутренних органов.

Пример рецептуры 1. Приготовление мази

Далее предлагается описание того, как приготовить мази для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

(а) 0,07 г аденозилкобаламина

(б) 1 г стеариновой кислоты, 10 г моностеариновой кислоты, 4 г поли(оксиэтиленгликолевого) эфира моностеариновой кислоты, 1,5 г поли(оксиэтилцетостеарилового эфира) (20 этиленоксида), 1,2 г поли(оксиэтилцетостеарилового эфира), 3 г цетанола и 10 г жидкого парафина;

(в) 10 г 1,3-бутиленгликоля, 6 г глицерина и нужное количество дистиллированной воды.

Способ приготовления

Масляную фазу, т.е. композицию (б), точно взвешивали и помещали в дополнительную емкость, затем нагревали до 75°С для растворения. Водную фазу, т.е. композицию (в), точно взвешивали и помещали в емкость для эмульгирования, затем нагревали до 75°С для растворения и добавляли композицию (а).

Масляную фазу добавляли в емкость для эмульгирования под вакуумом, перемешивали в гомогенизаторе (3500 об/мин) и лопастном смесителе (100 об/мин), затем охлаждали приблизительно до 25°С и выдерживали до созревания, получая таким путем мази для наружного применения.

Пример рецептуры 2. Приготовление жидкостей для наружного применения

Далее предлагается описание того, как приготовить жидкости для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

0,1 г аденозилкобаламина, 0,5 г изопропанола, 0,5 г цетанола, 0,2 г 1,3-бутиленгликоля, 0,5 г карбоксиметилцеллюлозы и нужное количество дистиллированной воды.

Способ приготовления

Цетанол точно взвешивали и помещали в дополнительную емкость, затем нагревали до 70°С для растворения. Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, 1,3-бутиленгликоль и аденозилкобаламин увлажняли в дистиллированной воде с перемешиванием, помещали в основную емкость и нагревали до 70°С для растворения. В основную емкость медленно добавляли раствор из дополнительной емкости, охлаждали до 40°С, добавляли изопропанол, затем охлаждали до приблизительно 25°С с перемешиванием с помощью лопастного смесителя при 50 об/мин и выдерживали до созревания, получая таким путем жидкости для наружного применения.

Пример рецептуры 3. Приготовление суспензий для наружного применения

Далее предлагается описание того, как приготовить суспензии для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин и метилкобаламин.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

(а) 0,1 г аденозилкобаламина и 0,05 г метилкобаламина;

(б) 1,5 г стеариновой кислоты, 1 г цетанола, 3 г белого вазелина, 3 г сквалена, 1,5 г три(каприновой кислоты/капроновой киспоты)-глицерина, 1,7 г моноолефинсорбитана и 4 г полиэтиленгликоля;

(в) 4 г дипропиленгликоля, 0,5 г триэтаноламина и 50 г дистиллированной воды;

(г) 8,5 г изопропанола и нужное количество дистиллированной воды.

Способ приготовления

Композицию (в) точно взвешивали и помещали в основную емкость, затем нагревали до 70°С для растворения. Композицию (б) точно взвешивали и помещали в дополнительную емкость, затем нагревали до 70°С для растворения и после этого медленно добавляли в основную емкость, перемешивая в гомогенизаторе при 2000 об/мин. В основную емкость добавляли композицию (в), охлаждали до 40°С с перемешиванием с помощью лопастного смесителя при 100 об/мин, затем добавляли композицию (г), после этого охлаждали до 25°С с перемешиванием с помощью лопастного смесителя при 50 об/мин выдерживали до созревания, получая таким путем суспензии для наружного применения.

Пример рецептуры 4. Приготовление пластырей

Далее предлагается описание того, как приготовить пластыри для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин и такролимусгидрат.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

(а) 2,0 г аденозилкобаламина и 1 г такролимусгидрата;

(б) 2 г изопропилмиристата, 5 г жидкого парафина, 20 г полибудена и 25 г смолы с сополимером 1,3-пентадиена;

(в) 2 г окиси титана, 0,1 г дибутилокситолуола, 1 г полиоксиэтиленсорбитанового эфира стеариновой кислоты и 2 г окиси цинка;

(г) 7 г каолина;

(д) 18 г твердого латекса из натурального каучука и 15 г твердой синтетической смолы SBR;

(е) 0,07 г полиакрилата натрия, 1 г дистиллированной воды и 0,5 г глицерина.

Способ приготовления

Композицию (б) точно взвешивали и помещали в основную емкость. Температуру повышали до 115°С для растворения и поддерживали при 90°С. После добавления композиции (а) температуру поддерживали при 70°С. Композицию (в) и композицию (г) смешивали в дополнительной емкости и добавляли в основную емкость. Кроме того, в основную емкость добавляли композицию (е) и добавляли также композицию (д) при 70°С, получая таким путем мази для наружного применения. Затем приготовленные мази наносили на тканый или нетканый материал (100 г на м²), такой материал разрезали на кусочки размером 10 см × 14 см, после чего готовили пластыри.

Пример рецептуры 5. Приготовление удерживающих воду пластырей

Далее предлагается описание того, как приготовить удерживающие воду пластыри для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин и дексаметазонпропионат.

Содержание

(а) 1,0 г аденозилкобаламина и 0,4 г дексаметазонпропионата;

(б) 25 г D-сорбитола, 10 г дистиллированной воды, 15 г каолина и 1 г окиси титана;

(в) 1 г желатина и 5 г дистиллированной воды;

(г) 0,2 г метафосфата натрия и 1 г дистиллированной воды;

(д) 0,2 г оксиалюмината магния, 6 г полиакрилата натрия, 4 г пропиленгликоля, 0,5 г крахмалакриловой кислоты, 1 г касторового масла, 0,5 г полиоксиэтиленсорбитанового эфира моноолефиновой кислоты и 0,5 г сорбитанового эфира моноолефиновой кислоты;

(е) 15 г D-сорбитола и 0,1 г дибутилокситолуола;

(ж) 3 г н-бутилового сополимера метакриловой кислоты и акриловой кислоты;

(з) 5 г D-сорбитола и 1,2 г винной кислоты.

Способ приготовления

Композицию (б) точно взвешивали и помещали в основную емкость, затем нагревали до 40°С для растворения. Кроме того, в основную емкость добавляли из дополнительной емкости композицию (г), которую нагревали и растворяли при 40°С, и добавляли также композиции (в) и (ж), перемешивая композицию в основной емкости с помощью лопастного смесителя при 100 об/мин. После смешивания и внесения композиций (а) и (д) медленно добавляли композицию (з), чтобы получить мазь, 12 г полученной таким образом мази равномерно наносили на нетканый материал размером 10 см × 14 см, получая после этого пластыри.

Пример рецептуры 6. Приготовление кожных лосьонов

Далее предлагается описание того, как приготовить кожные лосьоны для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

(а) 0,2 г аденозилкобаламина;

(б) 0,5 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 6 г полиэтиленгликоля и 4 г пропиленгликоля;

(в) 1 г олеинцетилового эфира полиоксиэтилена (полиоксиэтиленцетилового эфира олеиновой кислоты) и 0,5 г масла жожоба;

(г) нужное количество ароматизатора и 10 г этанола;

(д) нужное количество дистиллированной воды.

Способ приготовления

Композиции (д) и (б) точно взвешивали и смешивали друг с другом, затем смесь вносили в основную емкость и после этого нагревали до 45°С для растворения. Затем при перемешивании композиции в основной емкости с помощью лопастного смесителя при 100 об/мин добавляли композицию (а), растворяли и охлаждали до комнатной температуры. В дополнительную емкость вносили композицию (г), а также композицию (в), диспергировали и равномерно перемешивали с помощью лопастного смесителя при 300 об/мин.

Пример рецептуры 7. Приготовление лосьонов

Далее предлагается описание того, как приготовить лосьоны для наружного применения, содержащие аденозилкобаламин и дексаметазонпропионат.

Содержание (из расчета на 100 г всей рецептуры)

0,4 г аденозилкобаламина, 5 г глицерина, 10 г изопропанола, 1 г цетанола, 0,5 г полиоксиэтиленцетилового эфира стеариновой кислоты, 0,5 г триэтаноламина, 3 г стеариновой кислоты и нужное количество дистиллированной воды.

Способ приготовления

Цетанол, полиоксиэтиленцетиловый эфир стеариновой кислоты и стеариновую кислоту точно взвешивали и вносили в основную емкость, затем перемешивали гомогенизатором при 2000 об/мин, после чего нагревали до 70°С для растворения. Триэтаноламин, дистиллированную воду, аденозилкобаламин и глицерин вносили в дополнительную емкость и нагревали до 70°С для растворения с перемешиванием с помощью лопастного смесителя при 50 об/мин. Композицию из дополнительной емкости медленно добавляли в основную емкость и охлаждали до 40°С. Композицию резко охлаждали до 25°С, добавляя изопропиловый спирт при постоянном перемешивании, затем выдерживали до созревания, получая в итоге лосьоны.

Промышленная применимость

Как указано выше, было установлено, что композиции, содержащие аденозилкобаламин в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению, эффективно подавляют отек и покраснение у модельных животных с дерматитом и при добавлении кожного ускорителя повышают проникновение сквозь кожу, таким образом обеспечивая полезность композиции для наружного применения для лечения атопического дерматита.

Изобретение относится к дерматологии и представляет собой композицию для наружного применения, которая предназначена для лечения атопического дерматита, содержащая аденозилкобаламин в липосоме в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый липосомный носитель или эксципиент. Изобретение обеспечивает улучшенную возможность проникновения сквозь кожу, усиленное терапевтическое действие, а также обладает меньшими побочными действиями, и композиция является более стабильной. 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Композиция для наружного применения, предназначенная для лечения атопического дерматита, содержащая аденозилкобаламин в липосоме в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый липосомный носитель или эксципиент.

2. Композиция по п.1, где композиция содержит от 0,01 до 7 вес.% аденозилкобаламина.

3. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из метилкобаламина, гидроксикобаламина и цианокобаламина.

4. Композиция по п.1 или 3, где композиция дополнительно содержит стероид, витамин или иммуносупрессивное средство.

5. Композиция по п.1, где аденозилкобаламин упакован в липосомы, содержащие фосфолипид и холестерин.

6. Композиция по п.5, где весовое соотношение фосфолипида и холестерина составляет от 1:1 до 10:1.

7. Композиция по п.5, где фосфолипид представляет собой фосфохолин, имеющий от 3 до 24 атомов углерода в диацильной группе.

8. Композиция по п.7, где фосфолипид выбран из группы, состоящей из 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC), 1,2-дистероил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DSPC), L-α-фосфатидилхолина (HSPC), 1-пальмитоил-2-глутароил-sn-глицеро-3-фосфохолина (PGPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC) и 1,2-диолеил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DOPC).

9. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит 50-500 вес. ч. поверхностно-активного вещества с C₈-C₁₆алкильной группой на одну весовую часть активного ингредиента.

10. Композиция по п.9, где поверхностно-активное вещество представляет собой соединение на основе лаурилового эфира или соединение на основе поли(этиленоксида).

11. Композиция по п.10, где соединение на основе лаурилового эфира представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из изопропилмиристата, Brij 30, лаурилсульфата натрия, пропиленгликоль-монолаурата, монолаурина, моностеарина, моноолеина, мономиристина, лаурилового спирта и лаурилового эфира полиоксиэтилена 9.

12. Композиция по п.10, где соединение на основе поли(этиленоксида) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из Brij 90, pluronic, сорбитанмонопальмитата и сорбитантриолеата.

13. Композиция по п.1, где композиция включена в состав препарата, выбранного из группы, состоящей из гидрогеля, эмульсионного крема, содержащего липосомы гидрогеля, мази, раствора, суспензии, пластыря, содержащего воду пластыря, кожного лосьона или лосьона.