КРЕМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/06 A61K38/43 A61K47/14 A61K47/10 A61K47/24 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине и парфюмерно-косметической отрасли промышленности, и касается лечебно-профилактического косметического средства противовоспалительного, регенерирующего, ранозаживляющего, антимикробного действия с биостимулирующими свойствами и может быть использовано в дерматологии и косметологии.

Одним из факторов возникновения и развития заболеваний кожи является размножение патогенной микрофлоры, для лечения применяют антимикробные препараты. В настоящее время предложен большой выбор антибактериальных средств, однако применение этих препаратов часто сопряжено с различными побочными эффектами: при длительном использовании происходит появление резистентной микрофлоры, развиваются дисбактериозы (Пастушенков Л.В., Лесновская Е.Е. Фармокотерапия с основами фитотерапии, часть II, г. Санкт-Петербург, 1995, с. 61).

При гнойничковых поражениях кожи необходимо локальное бактерицидное действие, которое не закупоривает поры кожи, нормализует липидный и солевой обмен, обладает противовоспалительными свойствами, легко наносится и быстро впитывается.

Актуальность данной проблемы предполагает поиск и разработку новых косметических средств для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кожи бактериального происхождения, удобных в применении, с хорошими органолептическими показателями, не вызывающих побочных эффектов.

Известен крем для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кожи (Патент РФ №2155071, опубл. 27.08.2000), содержащий водно-спиртовые извлечения из травы эхинацеи пурпурной или плодов расторопши пятнистой, или почек различных видов тополя, или цветков лаванды колосовой, или листьев шалфея лекарственного, или почек березы повислой, или цветков календулы лекарственной, или травы мелиссы лекарственной, или корней солодки голой, или коры сирени обыкновенной, или корневищ родиолы розовой, или травы полыни эстрагон (тархун), или травы монарды при следующем соотношении компонентов, мас.%: водно-спиртовые извлечения с 8-30, желатин 2,4-6, метилцеллюлоза 1-5, диметилсульфоксид 0,1-3,5, глицерин 0,5-4,0, поливинилпирролидон 0,1-2, вода очищенная - до 100, в качестве вспомогательных веществ, наряду с желатином и глицерином, используют метилцеллюлозу, диметилсульфоксид и поливинилпирролидон.

Недостатками известного крема являются ограниченный спектр терапевтического действия, известный состав не позволяет сохранить высокое качество крема длительное время.

Известен крем для кожи (патент РФ № 2139041, опубл. 10.10.1999), содержащий в качестве жировой основы растительное масло высокоолеиновое, в качестве структурообразующих и эмульгирующих компонентов - аммонийную соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиамидных эфиров пентаэритрита, полиэтиленгликоль, параформ, глицерин, консерванты - метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, в качестве биологически активной добавки - суспензию липосом из фосфолипидов и липидов животного происхождения с включенным в них экстрактом фитосбора и мумие, а также отдушку, краситель и воду, при определенном содержании компонентов.

Недостатками известного крема являются недостаточный спектр терапевтической активности, необходимость для достижения регенерирующего действия включения в состав крема растительных масел, что способствует образованию окклюзионной пленки на поверхности кожи, нарушая баланс водно-липидной мантии.

В качестве прототипа выбран крем для лечения воспалительных заболеваний кожи (патент РФ № 2167650, опубл. 27.05.2001), способствующий профилактике и лечению папулезно-пустулезной формы угревой сыпи легкой степени тяжести и гнойничковых поражений кожи бактериальной этиологии, содержащий фосфолипидные микрокапсулы - однослойные везикулы или микроконтейнеры, в оболочку которых определенным образом включены целевые бактерицидные добавки: микрочастицы коллоидального серебра, эфирные масла мaнарды, чайного дерева, розмарина, жасмина, а внутренний объем данных микрокапсул заполнен экстрактами череды, клевера, люцерны и раствором метиленового синего при массовом соотношении компонентов 3-7:0,5-1,5:0,5-1,5:1,5-2,5:7-15 соответственно.

Недостатками данного крема являются наличие в рецептуре эфирных масел, что может вызывать аллергические реакции и индивидальную непереносимость данного косметического средства.

Проведенный патентно-информационный поиск показал, что отдельно взятые компоненты крема или их комбинации встречаются в известных лечебных кремах подобного назначения, однако лекарственные средства в форме крема для лечения воспалительных заболеваний кожи в предложенной совокупности ингредиентов и их соотношении в составе заявляемого крема не были выявлены.

Исходя из вышеприведенного уровня техники, при создании крема для лечения воспалительных заболеваний кожи, проблемой является достижение многопланового действия: антисептического, противовоспалительного, регенерирующего и ранозаживляющего, а также выраженного пенетрирующего действия, что обеспечит максимальную терапевтическую эффективность с минимальными побочными реакциями.

Разработка нового состава крема для лечения воспалительных заболеваний кожи вне зависимости от фазы заболевания, на основе природных компонентов, с пониженным содержанием жировой фазы, с невысокой концентрацией спирта, но при этом обладающим бактерицидным противовоспалительным, обезболивающим и ранозаживляющим действиями, позволяет решить вышеуказанную проблему.

Технический результат заключается в создании крема с расширенным спектром лечебного воздействия и с повышенным терапевтическим эффектом.

Дополнительным результатом является расширение ассортимента отечественных лечебных кремов, не имеющих выраженного раздражающего побочного эффекта. Все использованные в составе крема компоненты не дефицитны, доступны и возможно предложение для промышленного производства. Крем удобен в применении.

Состав крема разработан впервые и обеспечивает создание средства с пониженным содержанием жировой фазы и с концентрации спирта, не вызывающего аллергических и раздражающих реакций, обладающего противовоспалительной активностью.

Заявляемый состав крема для наружного применения содержит липидную компоненту в виде фосфолипидных микрокапсул, где жирорастворимые ингредиенты формируют их мембраны, а фермент серрапептаза находится во внутреннем объеме этих микрокапсул, которые распределены в кремовой основе.

Предлагаемое сочетание компонентов крема в экспериментально подобранном, оптимальном количестве, обеспечивает получение заявляемого терапевтического эффекта. Иные соотношения взятых компонентов не позволяют достичь в короткие сроки необходимого результата.

Предлагается, как и в прототипе, использовать в составе крема липидную компоненту, представленную в виде фосфолипидных микрокапсул.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что крем для лечения воспалительных заболеваний кожи, включающий липидную компоненту в виде фосфолипидных микрокапсул с биологически активным веществом и добавки, отличающийся тем, что в качестве липидной компоненты содержит фермент серрапептазу, находящуюся во внутреннем объеме микрокапсул, состоящих из липидной смеси холестерина, L-а-фосфатидилхолина и стериламина, которые распределены в кремовой основе, содержащей триглицериды, цетиловый спирт, стеариновый спирт, этилэксил стеарат, глицерил стеарат, эфир дикаприлила, каприлат карпат, липосомальный витамин А, липосомальный витамин Е, фосфолипиды, сфинголипиды при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Триглицериды 10,0-13,0 Цетиловый спирт 5,0-10,0 Стеариновый спирт 3,0-6,0 Этилэксил стеарат 3,0-6,0 Глицерил стеарат 3,0-6,0 Эфир дикаприлила 1,0-2,0 Каприлат карпат 1,0-2,0 Керамиды 4,0-8,0 Липосомальный витамин А 3,0-5,0 Липосомальный витамин Е 3,0-5,0 Липидная смесь 12,0-14,0 Серрапептаза 9,0-10,0 Вода дистиллированная остальное

Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков и обеспечиваемым изобретением техническим результатом, состоит в следующем: использование в составе крема фермента серрапептазы, обладающего противовоспалительным, ранозаживляющим действием способствует уменьшению воспалительного процесса, выраженности боли посредством снижения высвобождения болевых аминов из воспаленных тканей.

Благодаря заключению серрапептазы в липосомную микрокапсулу обеспечивается более глубокая пенетрация действующего вещества вглубь кожи, а использование в составе основы крема воды, триглицеридов, цетилового спирта, стеаринового спирта, липосомальных витаминов А и Е, фосфолипидов и сфинголипидов обеспечивает восстановление водно-липидной мантии и эпидермального барьера. Данный состав позволяет обеспечить высокий терапевтический эффект за счет сокращения сроков разрешения воспалений кожи без побочных явлений, а также расширить ассортимент отечественных лекарственных средств в виде крема противовоспалительного, противоотечного и ранозаживляющего действия с доступным стабильным составом из продуктов природного происхождения, без использования химических или специальных синтетических добавок.

Приведенные количественные интервалы соотношения компонентов, входящих в состав крема, были определены экспериментально, являются оптимальными и обеспечивают максимальную эффективность действия крема. Отклонение от предложенного соотношения компонентов нецелесообразно, так как снижается терапевтический эффект.

Действующая фаза крема представляет собой фермент серрапептазу в липидных микрокапсулах, подобранных экспериментальным путем таким образом, чтобы усиливать действие друг друга.

Основа крема содержит воду, триглицериды, цетиловый спирт, стеариновый спирт, липосомальные витамины А и Е, комплекс керамидов -фосфолипиды и сфинголипиды.

Фермент серрапептаза (Serratiopeptidase), выделенная из непатогенной кишечной бактерии Serratia E15, является протеолитическим ферментом, и выбран как действующее биологически активное вещество в заявляемом составе крема благодаря противовоспалительным, регенерирующим и противоотечным действиям. Посредством гидролиза брадикинина, гистамина и серотонина серрапептаза непосредственно уменьшает дилатацию капилляров и контролирует их проницаемость, блокирует ингибиторы плазмина, содействуя тем самым его фибринолитической активности. В очаге хронического воспаления серратиопептидаза способствует снижению уровня медиаторов воспаления полипептидной природы. Серрапептаза хорошо проникает в место воспаления, лизирует некротизированные ткани и продукты их распада, уменьшает гиперемию и ускоряет проникновение и активность антибиотиков. Кроме уменьшения воспалительного процесса ослабляет боль вследствие блокирования высвобождения медиаторов боли из очага воспаления.

Триглицериды (triglycerides) являются органическим эмолентом. Данный компонент обладает хорошей совместимостью с кожей, отлично смягчает и поэтому особенно показан для сухой и обезвоженной кожи, способствует сохранению влаги в коже, защищает кожу и волосы от негативных воздействий, препятствует возникновению чувства стянутости и сухости кожи, часто используется как основа для кремов, некомедогенен в отличие от масел, несет противовоспалительное действие и служит проводником для доступа жирорастворимых активных компонентов в кожу. Растворим в масле. Срок годности не ограничен.

Цетиловый спирт (cetyl alcohol) - это воскоподобное вещество, которое растворяется в жирах, придает коже мягкость и гладкость. В косметике для кожи хорошо себя проявляет как смягчитель и при этом не раздражает даже чувствительную кожу. Он мягко воздействует на поверхность кожи, образуя на ней незаметную защитную пленку; так же цетиловый спирт оберегает кожу от излишней влагопотери.

Стеариновый спирт (Stearyl Alcohol) - смягчающий компонент, загуститель, стабилизатор эмульсии, эмульгатор, пеногаситель, регулятор вязкости.

Этилэксил стеарат - это производное стеариновой кислоты, получается из масел растительного происхождения.

Эфир дикаприлила - эмолент, производят из масла растительного происхождения.

Глицерил стеарат является эмульгатором, который используется для стабилизации эмульсий, производят из различных растительных масел.

Комплекс керамидов содержит фосфолипиды (Phospholipids) и сфинголипиды (Sphingolipids). Фосфолипиды обладают выраженными защитными свойствами, благодаря физиологичности и идентичности в составе водно-липидной мантии, участвуют непосредственно в процессе формирования и обновления кожи, а также способны замедлить старение кожи на клеточном уровне. Фосфолипиды восстанавливают защитный барьер и предотвращают трансэпидермальную потерю влаги. Сфинголипиды обладают увлажняющим свойством, имеют защитную функцию, смягчающее действие, повышают упругость кожи, придают коже мягкость и эластичность, антивозрастное.

Комплекс керамидов восстанавливает функциональные возможности эпидермиса, липидный барьер внешнего слоя сухой и огрубевшей кожи, обеспечивает увлажнение, препятствуя обезвоживанию. Ламеллярная форма керамидов позволяет действовать им как мембрана и заполнять межклеточное пространство эпидермиса.

Благодаря липосомальному витамину А и липосомальному витамину Е в составе крема наблюдают следующие дополнительные свойства: липосома защищает витамин А и Е от нежелательного гидролиза молекулы в косметических рецептурах, а также способствует доставке витамина в папиллярный и базальный слои эпидермиса, не изменяет в кислую сторону Ph крема, способствует антиоксидантной активности, стимулирует рост полиферации фибробластов, улучшая плотность межклеточного матрикса и отвечает за тонус кожи, стимулирует иммунный ответ, борется с вирусами и бактериями и отвечает за обновление кожи. При наличии в составе витамина Е, разрушение витамина А существенно замедляется 

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для приготовления базы под крем используют составляющие при заявляемом содержании компонентов, мас.%: триглицериды 10,0-13,0, цетиловый спирт - 7,0-10,0, стеариновый спирт - 4,0-6,0, этилэксил стеарат -3,0-4,0, глицерил стеарат - 3,0-4,0, эфир дикаприлила - 1,0-2,0, каприлат карпат - 1,0-2,0, которые растапливают на водяной бане, а затем перемешивают при добавлении дистиллированной воды в соотношении 1:3. После гомогенизации полученной базы добавляют витамин А в липосомном комплексе в заявляемом количестве мас.%: 3,0-5,0, витамин Е в липосомном комплексе - 3,0-5,0. Затем при нагревании в термостате, например, в термостате твердотельном TAGLER НТ-120, при температуре 35°С вводят в состав комплекс керамидов в заявляемом количестве мас.%: 4,0-8,0. В полученную основу крема добавляют биологически активную составляющую - липидную компоненту.

Для приготовления липидной компоненты крема используют фермент серрапептазу, например, Рекомбинантный белок Recombinant Serratia marcescens Serralysin, E Coli or Yeast or Baculovirus or Mammali, производитель: MyBioSource LLC. К серрапептазе в количестве мас.%: 9,0-10,0 добавляют дистиллированную воду в количестве 1,0 мл, далее полученный раствор добавляют во флакон липидной смеси, например, Liposome Kit (Рositive), производитель: Sigma-Aldrich, взятой в количестве мас.%: 12,0-14,0. Липидная смесь представляет собой лиофилизированный порошок, который содержит холестерин, L-а-фосфатидилхолин и стериламин, эту липидную смесь используют для приготовления липосом. Микрокапсулы с серрапептазой формируют методом центрифугирования полученного раствора в течении 30 минут при скорости вращения 150 оборотов/минуту, процесс ведут без вакуумирования при температуре 22-24°С. Далее полученный раствор тщательно перемешивают вихревыми движениями в течение 30 секунд при комнатной температуре 22-24°С. Полученная суспензия имеет молочный цвет.

Полученную суспензию с инкапсулированным в липосомах ферментом серрапептазой и основу крема перемешивают вместе круговыми вращательными движениями в течение двух минут при температуре 22-24°С, получают готовый экспериментальный образец липосомального крема с противовоспалительной активностью.

Полученный крем для наружного применения имеет цвет от белого до светло-желтого цвета, мягкую и однородную консистенцию, без запаха, рН - 5,5-6,5. Хранение крема при комнатной температуре 20-24°С в течение 6 месяцев.

Крем отличается достаточной вязкостью, плотностью и липкостью, хорошо фиксируется на поверхности кожи и слизистых, гигиеничен.

Показания для использования крема: острый и хронические воспалительные заболевания кожи - псориаз, нейродерматит, экзема, атопический дерматит. Применяется наружно. Противопоказание - повышенная индивидуальная чувствительность к отдельным компонентам препарата.

С целью выявления индивидуальной чувствительности к крему предварительно проводят лоскутные пробы закрытым путем на 24 часа.

В случае отрицательной лоскутной пробы, крем применяют в течение 14 дней 2 раза в сутки, накладывая тонким слоем на кожу.

Данные количественные интервалы, соотношение компонентов определены экспериментально и являются оптимальными для обеспечения лечебного эффекта при использовании крема.

При использовании других соотношений компонентов в составе крема снижается их биологическая активность, значительно уменьшается терапевтический эффект и соответственно не выполняется поставленная задача многопланового действия с широким спектром противовоспалительной активности.

Испытание заявляемого крема проводилось на белых беспородных мышах.

При проведении экспериментальных исследований соблюдали принципы и положения Руководства по уходу и использованию лабораторных животных (US NIH, №85-23), международных правил «Guide for the Care and Use of Laboratory Animals» (2009 г.) с учетом Конвенции Совета Европы о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986 г.).

В таблице 1 приведена динамика скорости разрешения воспалительного процесса в днях в эксперименте на белых беспородных мышах (см²).

Таблица 1 Группы (n-количество животных) Количество дней Контроль (n=30) 15,3±0,8 С применением заявляемой мази (n=30) 11,2±0,6

Примечание: * Р<0,05 - достоверность различий показателей исследуемой группы по сравнению с контрольной.

Данные, приведенные в таблице 1 свидетельствуют о противовспалительном эффекте крема и сокращении сроков заживления воспалительных процессов.

В исследовании эффективности принимало участие 9 пациентов с различной степенью выраженности сухости кожи и нарушениями эпидермального барьера, возраст - 32±7 лет, пол - женщины, без коморбидных патологий.

В таблице 2 приведены показатели увлажненности и эластичности кожи до и после применения крема.

Использование крема в заявляемом составе увеличило показатели увлажненности и эластичности кожи в 3 и более раз, что коррелирует с результатами других пациентов в исследуемой группе.

Таблица 2 Исследуемая группа Увлажненность Эластичность До После До После 10±6 42±7 8±5 37±5

В таблице 3 представлена анкета комплаентности пациентов.

Таблица 3 Критерий Результат Проценты Легкость нанесения крема Неудовлетворительный Удовлетворительный Хороший 100% Впитывание в кожу Неудовлетворительный Удовлетворительный 11,1% Хороший 88,9% Консистенция крема Неудовлетворительный Удовлетворительный 11,1% Хороший 88,9% Запах крема Неудовлетворительный Удовлетворительный 33,3% Хороший 66,7% Комфортность нанесения Неудовлетворительный Удовлетворительный Хороший 100% Распределение по коже Неудовлетворительный Удовлетворительный Хороший 100% Переносимость крема Неудовлетворительный Удовлетворительный Хороший 100%

Крем длительное время сохраняет высокое качество, а также удобен в применении благодаря хорошей фиксации и равномерному распределению на кожной поверхности. В результате использования крема купируются воспалительные процессы легкой степени тяжести, гнойничковые воспаления за счет бактерицидного, противовоспалительного, увлажняющего действия этого средства.

При клинических испытаниях крема отмечали его влияние на цвет кожи, наличие морщин, жирность и сосудистые реакции.

Заявляемый крем можно использовать при воспалительных заболеваниях кожи, таких как псориаз, нейродермит, экзема, атопический дерматит. Применяют крем наружно. Лечение заявляемым кремом ускоряет сроки разрешения воспалительных процессов без осложнений и побочных явлений.

Пример.

Липидная компонента представлена в виде фосфолипидных микрокапсул, мембраны которых сформированы жирорастворимыми ингредиентами - холестерином, L-а-фосфатидилхолином и стериламином. Действующее вещество фермент серрапептаза находится во внутреннем объеме микрокапсул. Концентрации компонентов крема для лечения воспалительных заболеваний кожи приведены ниже, мас.%:
Триглицериды - 10,0

Цетиловый спирт -7,0

Стеариновый спирт -4,0

Этилэксил стеарат - 3,0

Глицерил стеарат -3,0

Эфир дикаприлила - 1,0

Каприлат карпат 1,0

Комплекс керамидов (фосфолипиды, сфинголипиды) - 4,0

Липосомальный витамин А - 3,0

Липосомальный витамин Е - 3,0

Липидная смесь (холестерин, L-а-фосфатидилхолин, стериламин) - 12,0

Серрапептаза (Recombinant Serratia marcescens Serralysin, E Coli or Yeast or Baculovirus or Mammali) - 9,0

Вода дистиллированная - остальное

Использование заявляемого состава крема способствует уменьшению сроков лечения воспалительных заболеваний кожи за счет бактерицидного, противовоспалительного, увлажняющего действия без осложнений и побочных явлений.

Изобретение относится к медицине и парфюмерно-косметической отрасли промышленности и касается лечебно-профилактического косметического средства противовоспалительного действия. Крем для лечения воспалительных заболеваний кожи содержит, мас. %: триглицериды - 10,0-13,0, цетиловый спирт – 7,0-10,0, стеариновый спирт – 4,0-6,0, этилэксил стеарат – 3,0-4,0, глицерил стеарат – 3,0-4,0, эфир дикаприлила – 1,0-2,0, каприлат карпат – 1,0-2,0, витамин А в липосомном комплексе – 3,0-5,0, витамин Е в липосомном комплексе – 3,0-5,0, керамиды 4,0-8,0, липидную смесь – 12,0-14,0, серрапептазу – 9,0-10,0, воду дистиллированную - остальное. Изобретение обеспечивает повышенный терапевтический эффект без осложнений и побочных явлений. 3 табл., 1 пр.

Крем для лечения воспалительных заболеваний кожи, включающий липидную компоненту в виде фосфолипидных микрокапсул с биологически активным веществом и добавки, отличающийся тем, что в качестве липидной компоненты содержит фермент серрапептазу, находящуюся во внутреннем объеме микрокапсул, состоящих из липидной смеси холестерина, L-а-фосфатидилхолина и стериламина, которые распределены в кремовой основе, содержащей триглицериды, цетиловый спирт, стеариновый спирт, этилэксил стеарат, глицерил стеарат, эфир дикаприлила, каприлат карпат, липосомальный витамин А, липосомальный витамин Е, фосфолипиды, сфинголипиды при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Триглицериды 10,0-13,0 Цетиловый спирт 5,0-10,0 Стеариновый спирт 3,0-6,0 Этилэксил стеарат 3,0-6,0 Глицерил стеарат 3,0-6,0 Эфир дикаприлила 1,0-2,0 Каприлат карпат 1,0-2,0 Керамиды 4,0-8,0 Липосомальный витамин А 3,0-5,0 Липосомальный витамин Е 3,0-5,0 Липидная смесь 12,0-14,0 Серрапептаза 9,0-10,0 Вода дистиллированная остальное