Производные гомопиперазинил- и гомопиперидинил-хиназолин-4(3H)-она, обладающие мультимодальной активностью в отношении боли Российский патент 2025 года по МПК C07D401/14 C07D403/06 C07D405/14 C07D471/04 C07D471/08 A61K31/55 A61K31/551 A61P25/04 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим двунаправленной фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов, так и рецептора сигма-1 (σ1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным гомопиперазинил- и гомопиперидинил-хиназолин-4(3Н)-она, обладающим данной фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности, для лечения боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Достаточный контроль боли представляет собой важную задачу, поскольку доступные на данный момент виды лечения во многих случаях обеспечивают только незначительные улучшения, не освобождающие многих пациентов от боли (TuR_k DC, Wilson HD, Cahana A. Lancet; 2011, 377, 2226-2235) От боли страдает значительная часть населения с предположительной частотой случаев 20%, и ее распространенность, в частности, в случае хронической боли, возрастает в связи со старением населения. Кроме того, боль, несомненно, связана с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, тревожность и бессонница, что приводит к существенным потерям продуктивности и социально-экономической нагрузке (Goldberg DS, McGee SJ, ВМС Public Health, 2011, 11, 770). Существующие средства обезболивающей терапии включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), агонисты опиоидов, блокаторы кальциевых каналов и антидепрессанты, но они являются не совсем оптимальными вследствие своего коэффициента безопасности. Все из них демонстрируют ограниченную эффективность и ряд вторичных эффектов, которые мешают их применению, в особенности, в хронических условиях.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VGCC) являются необходимыми для множества ключевых функций в организме. Были описаны различные подтипы потенциал-зависимых кальциевых каналов (Zamponi et al.; Pharmacol. R₆v. 2015, 67, 821-70). VGCC собираются в результате взаимодействий различных субъединиц, а именно α₁ (Ca_vα₁), β (Ca_vβ) α₂δ (Ca_vα₂δ) и γ (Ca_vγ). Субъединицы α₁ являются ключевыми порообразующими единицами комплекса канала, ответственными за проведение Са²⁺ и обеспечение всасывания Са²⁺. Субъединицы α₂δ, β и γ являются вспомогательными, хотя они являются крайне важными для регуляции канала, поскольку они повышают экспрессию субъединиц α₁ в плазматической мембране, а также модулируют их функцию, что приводит к функциональному разнообразию в различных типах клеток. На основе их физиологических и фармакологических свойств VGCC можно разделить на активируемый низким напряжением Т-тип (Ca_v3.1, Ca_v3.2 и Ca_v3.3) и активируемые высоким напряжением L-тип (Ca_v1.1 - Ca_v1.4), N-тип (Ca_v2.2), P/Q-тип (Ca_v2.1) и R-тип (Ca_v2.3), в зависимости от образующих канал субъединиц Ca_vα. Все из этих пяти подклассов обнаружены в центральной и периферической нервных системах. Регуляция внутриклеточного кальция путем активации данных VGCC играет незаменимую роль в 1) высвобождении нейротрансмиттера, 2) деполяризации и гиперполяризации мембраны, 3) активации и деактивации фермента и 4) регуляции генов (PerR₆t and Luo, Neurotherapeutics 2009, 6, 679-92; Zamponi et al., 2015 supra; Neumaier et al., Prog. Neurobiol. 2015, 129, 1-36). Большой объем данных явно указывает на то, что VGCC вовлечены в опосредование различных болезненных состояний, в том числе в модуляцию боли. Были разработаны лекарственные средства, взаимодействующие с различными подтипами и субъединицами кальциевых каналов. Актуальные терапевтические средства включают лекарственные средства, нацеливающиеся на кальциевые каналы L-типа Ca_v1.2, в частности, 1,4-дигидропиридины, которые широко применяются в лечении гипертензии. Каналы Т-типа (Ca_v3) являются мишенью этосуксимида, широко применяемого при абсансной эпилепсии. Зиконотид, пептидный блокатор кальциевых каналов N-типа (Ca_v2.2) был одобрен в качестве средства лечения неустранимой боли (PerR₆t and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, Br. J. Pharmacol. 2012, 167, 970-89).

Подсемейства Ca_v1 и Ca_v2 содержат вспомогательную субъединицу α₂δ, которая является терапевтической мишенью габапентиноподобных лекарственных средств, применимых при некоторых видах эпилепсии и хронической нейропатической боли. На данный момент существуют четыре известные субъединицы α₂δ, каждая из которых кодируется отдельным геном, и все они предусматривают варианты сплайсинга. Каждый белок с α₂δ кодируется одной информационной РНК и посттрансляционно расщепляется и затем сшивается дисульфидными связями. В настоящее время были клонированы четыре гена, кодирующие субъединицы α₂δ. α₂δ-1 первоначально был клонирован из скелетных мышц и имеет довольно широкое распространение. Затем клонировали субъединицы α₂δ-2 и α₂δ-3 из головного мозга. Последняя идентифицированная субъединица α₂δ-4 преимущественно не является нейрональной. Белковая последовательность α₂δ-4 человека характеризуется 30, 32 и 61% идентичностью с субъединицами α₂δ-1, α₂δ-2 и α₂δ-3 человека соответственно. Генетическая структура всех субъединиц α₂δ является подобной. Все субъединицы α₂δ характеризуются несколькими вариантами сплайсинга (Davies et al., TR₆nds Pharmacol. Sci. 2007, 28, 220-8.; Dolphin AC, Nat R₆v Neurosci. 2012, 13, 542-55, Biochim. Biophys. Acta 2013, 1828, 1541-9).

Субъединица Ca_vα₂δ-1 может играть важную роль в развитии нейропатической боли (PerR₆t and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, 2012, supra). Биохимические данные указывали на значительную положительную регуляцию субъединицы Ca_vα₂δ-1, но не Ca_vα₂δ-2, в заднем роге спинного мозга и DRG (ганглии задних корешков) после повреждения нерва, которое коррелирует с развитием нейропатической боли. Кроме того, блокирование аксонального транспорта индуцированной повреждением субъединицы DRG Ca_vα₂δ-1 в центральные пресинаптические окончания уменьшает тактильную аллодинию у животных с поврежденными нервами, что указывает на то, что повышенное количество субъединицы Ca_vα₂δ-1 в DRG обуславливает нейропатическую аллодинию.

Субъединица Ca_vα₂δ-1 (и Ca_vα₂δ-2, но не субъединицы Ca_vα₂δ-3 и Ca_vα₂δ-4) является сайтом связывания габапентина, который имеет антиаллодиническое/гипералгезическое действие у пациентов и в животных моделях. Поскольку индуцированная повреждением экспрессия Ca_vα₂δ-1 коррелирует с нейропатической болью, ее развитием и сохранением, и известно, что различные кальциевые каналы обуславливают синаптическую нейропередачу в спинном мозге и возбудимость нейронов в DRG, индуцированная повреждением положительная регуляция субъединицы Ca_vα₂δ-1 может обуславливать инициацию и сохранение нейропатической боли путем изменения свойств и/или распределения VGCC в подгруппе нейронов в DRG и их центральных окончаниях и, следовательно, модулировать возбудимость и/или синаптическую пластичность в заднем роге. Интратекальное введение антисмысловых олигонуклеотидов в отношении субъединицы Ca_vα₂δ-1 может блокировать индуцированную повреждением нерва положительную регуляцию Ca_vα₂δ-1 и предотвращать возникновение аллодинии и купировать развившуюся аллодинию.

Как упоминалось выше, субъединицы α₂δ VGCC образуют сайт связывания габапентина и прегабалина, которые являются структурными производными ингибирующего нейротрансмиттера GABA, хотя они не связываются с GABAA, GABAB или бензодиазепиновыми рецепторами и не изменяют регуляцию GABA в препаратах головного мозга животных. Связывание габапентина и прегабалина с субъединицей Ca_vα₂δ приводит к снижению кальций-зависимого высвобождения многочисленных нейротрансмиттеров, что обеспечивает эффективность и переносимость при контроле нейропатической боли. Габапентиноподобные лекарственные средства также могут снижать возбудимость путем подавления синаптогенеза (PerR₆t and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, 2012, supra, Zamponi et al., 2015, supra).

Рецептор сигма-1 (σ1) был открыт 40 лет назад и первоначально относился к новому подтипу семейства опиоидов. Этот рецептор экспрессируется как в эндоплазматическом ретикулуме, так и в плазматической мембране и играет важную роль в регуляции концентрации внутриклеточного кальция. Сигнальный путь, связанный с активацией σ1-рецептора, не был описан, хотя считается, что он выполняет амплифицирующую функцию активации внутриклеточных каскадов. В этом смысле σ1-рецептор регулирует и модулирует активность многочисленных потенциал-зависимых ионных каналов, включая Са2+-, K+-, Na+, Cl-, SK и NMDA-каналы и рецептор IP3.

Также известно, что σ1-рецептор связан с анальгезией, поскольку агонисты σ1-рецептора противодействуют опосредованной опиоидными рецепторами анальгезии, в то время как антагонисты σ1-рецептора, такие как галоперидол, потенцируют ее (Chien СС, Pasternak GW. Neurosci. Lett. 1995, 190, 137-9).

Многие дополнительные доклинические свидетельства указывают на четкую роль σ1-рецептора в лечении боли (Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Eur. J. Pharmacol, 2013, 116, 78-93). Создание нокаутных мышей по σ1-рецептору, которые не демонстрируют очевидный фенотип и нормально различают сенсорные стимулы, является ключевым моментом в данном направлении. В физиологических условиях было обнаружено, что реакции нокаутных мышей по σ1-рецептору на механические и тепловые стимулы являются неотличимыми от реакций мышей WT, но было показано, что они обладают более высокой устойчивостью к развитию болевого поведения, чем мыши WT, когда гиперчувствительность вступает в действие. Следовательно, у нокаутных мышей по σ1-рецептору капсаицин не вызывал механической гиперчувствительности, обе фазы индуцированной формалином боли были снижены, и гиперчувствительность к холоду и механическая гипер чувствительность были сильно ослаблены после частичного лигирования седалищного нерва или после лечения с помощью паклитаксела, что представляет собой модели нейропатической боли. Многие из данных действий были подтверждены путем применения антагонистов σ1-рецептора и привели к переходу одного соединения, S1RA, на клинические испытания лечения различных состояний боли. Соединение S1RA вызывало существенное снижение нейропатической боли и состояния ангедонии повреждения нерва (т.е. состояния нейропатической боли) и, как показано в оперантной модели самостоятельного введения, мыши с повреждением нерва, но не ложнооперированные мыши, приобретали оперантное поведение для его получения (в основном для облегчения боли), демонстрируя то, что антагонизм σ1-рецептора облегчает нейропатическую боль, а также влияет на некоторые из сопутствующих заболеваний (т.е. ангедонию, главный симптом в депрессии), связанные с состояниями боли (Romero et al. Br J Pharmacol. 2012, 166, 2289-306).

Полифармакология представляет собой явление, при котором лекарственное средство связывает множество мишеней вместо одной мишени со значительной аффинностью. Эффект полифармакологии в отношении терапии может быть положительным (эффективная терапия) и/или отрицательным (побочные эффекты). Положительные и/или отрицательные эффекты могут быть обусловлены связыванием с одной и той же или с различными подгруппами мишеней; связывание с некоторыми мишенями может не иметь эффекта. Многокомпонентные лекарственные средства или мультитаргетные лекарственные средства могут решить проблему токсичности и других побочных эффектов, связанную с высокими дозами одиночных лекарственных средств путем противодействия биологической компенсации, обеспечения сниженной дозы каждого соединения или доступа к специфическим в отношении окружения многоцелевым механизмам действия. Поскольку для многоцелевых механизмов действия требуется, чтобы их мишени были доступны для координированного действия, можно ожидать возникновения синергии в более узком диапазоне клеточных фенотипов, учитывая дифференциальную экспрессию мишеней лекарственного средства, по сравнению с параметрами активности отдельных средств. По сути, было экспериментально продемонстрировано, что синергетические комбинации лекарственных средств являются в общем более специфичными для конкретных клеточных окружений, чем параметры активности отдельных средств, такая селективность достигается в результате дифференциальной экспрессии мишеней лекарственных средств в типах клеток, ассоциированных с терапевтическими, но не токсичными, эффектами (Lehar et al., Nat. Biotechnol. 2009, 27, 659-666).

В случае хронической боли, которая представляет собой многофакторное заболевание, мультитаргетные лекарственные средства могут обеспечивать согласованное фармакологическое воздействие на несколько мишеней и сигнальных путей, которые обеспечивают передачу болевого сигнала. Поскольку они фактически извлекают пользу из биологической сложности, подходы с мультитаргетными (или многокомпонентными) лекарственными средствами относятся к наиболее перспективным направлениям в лечении многофакторных заболеваний, таких как боль (Gilron et al., Lancet Neurol. 2013, 12, 1084-95). По сути, положительное синергетическое взаимодействие нескольких соединений, в том числе анальгетиков, уже было описано (Schroder et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2011, 337, 312-20. Erratum in: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 342, 232; Zhang et al., Cell Death Dis. 2014, 5:e1138; Gilron et al., 2013, supra).

Учитывая значительные отличия в фармакокинетике, метаболизме и биодоступности, изменение состава комбинаций лекарственных средств (многокомпонентных лекарственных средств) является трудным. Кроме того, два лекарственных средства, которые являются в общем безопасными при введении дозы по отдельности, нельзя считать безопасными в комбинации. В дополнение к возможности неблагоприятных взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство, если теория сетевой фармакологии указывает на то, что эффект в отношении фенотипа может быть вызван поражением множества мишеней, то такое объединенное фенотипическое возмущение может быть эффективным или вредным. Главным препятствием для обеих стратегий на основе комбинации лекарственных средств является нормативное требование доказательства того, что каждое отдельное лекарственное средство является безопасным как отдельное средство и в комбинации (Hopkins et al, Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 682-90).

Альтернативная стратегия мультитаргетной терапии заключается в разработке отдельного соединения с селективной полифармакологией (мультитаргетное лекарственное средство). Было показано, что многие одобренные лекарственные средства действуют на множество мишеней. Введение дозы отдельного соединения может иметь преимущества по сравнению с комбинацией лекарственных средств в отношении соответствующих фармакокинетики и биораспределения. В самом деле, минимальные значения воздействия лекарственного средства вследствие несовместимой фармакокинетики между компонентами средства комбинированной терапии могут создать окно возможности при низкой дозе, в котором сниженное давление отбора может обуславливать устойчивость к лекарственному средству. Что касается регистрации лекарственного средства, получение разрешения на отдельное соединение, действующее на множество мишеней, сталкивается со значительно более низкими регулятивными препятствиями, чем получение разрешения на комбинацию новых лекарственных средств (Hopkins, 2008, supra).

Как описано выше, σ1-рецептор, а также субъединица α2δ1, модулируют концентрацию внутриклеточного кальция и активность потенциал-зависимых кальциевых каналов. Существуют также надежные клинические и доклинические данные, связывающие обе мишени с лечением хронической нейропатической боли. Таким образом, настоящая заявка также относится к преимуществам обладания двунаправленной активностью в отношении субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ1-рецептора в одной и той же молекуле для лечения хронической боли.

Боль является мультимодальной по своей природе, поскольку практически во всех состояниях боли задействованы несколько медиаторов, сигнальных путей и молекулярных механизмов. Следовательно, мономодальные виды терапии могут быть дополнены двойным механизмом действия для обеспечения полного облегчения боли. В настоящее время объединение существующих препаратов является обычной клинической практикой, и многие усилия направлены на определение лучшей комбинации доступных лекарственных средств в клинических исследованиях (Мао J, Gold MS, Backonja М. J. Pain, 2011, 12, 157-166).

Соответственно, все еще существует необходимость поиска соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью в лечении боли, являющихся как эффективными, так и демонстрирующими необходимую избирательность, и обладающих хорошими свойствами ''применимости в качестве лекарственных средств'', т.е. хорошими фармацевтическими свойствами, связанными с введением, распределением, метаболизмом и выведением.

Авторы настоящего изобретения обнаружили ряд соединений, которые демонстрируют первичную фармакологическую активность в отношении субъединицы α₂δ, в частности, субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала, или соединений, которые демонстрируют двунаправленную фармакологическую активность в отношении как субъединицы α₂δ, в частности, субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ1-рецептора, что приводит к инновационному, эффективному, комплементарному и альтернативному решению для лечения боли.

Принимая во внимание существующие результаты доступных на данный момент препаратов и клинических практик, в настоящем изобретении предлагают решение путем объединения в одно соединение, связывающееся с двумя различными мишенями, относящимися к лечению боли. Это достигалось главным образом путем обеспечения соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые связываются, как с σ1-рецептором, так и с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении идентифицировали семейство структурно различных производных гомопиперазинил- и гомопиперидинил-хиназолин-4(3H)-она, охваченных формулой (I), которые обладают фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ1-рецептора, таким образом решая вышеуказанную проблему идентификации альтернативных или улучшенных методов лечения боли посредством предоставления таких соединений двойного действия.

Главная цель настоящего изобретения направлена на соединение, обладающее двунаправленной активностью, связывающееся с α₂δ субъединицей, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептором для применения в лечении боли.

В главном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y' R_y'', R_y''', R_y'''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены в подробном описании.

Другая цель настоящего изобретения относится к различным способам получения соединений общей формулы (I).

Еще одна дополнительная цель настоящего изобретения относится к применению промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).

Также целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Наконец, целью настоящего изобретения является применение соединения в качестве лекарственного препарата и более конкретно для лечения боли и связанных с болью состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на семейство структурно различных производных гомопиперазинил- и гомопиперидинил-хиназолин-4(3H)-она, которые обладают двунаправленной фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ1-рецептора.

Настоящее изобретение направлено на соединения, обладающие двунаправленной активностью, связывающиеся с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептором для применения в лечении боли и связанных нарушений.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или родственного с точки зрения химии ряда соединений, которые выполняют функцию лигандов двойного действия в отношении субъединицы α₁δ, в частности субъединицы α₁δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептора, предпочтительным является вариант осуществления, в котором соединение характеризуется связыванием с рецептором, выраженным как K_i, в соответствии со следующими шкалами:

K_i(σ₁) предпочтительно составляет < 1000 нМ, более предпочтительно < 500 нМ, еще более предпочтительно < 100 нМ.

K_i(α₂δ-1) предпочтительно составляет < 10000 нМ, более предпочтительно < 5000 нМ, еще более предпочтительно < 500 нМ или еще более предпочтительно < 100 нМ.

Предпочтительно, если K_i(σ₁) > 1000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания с σ1-рецептором:

+ K_i(σ₁) > 1000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Предпочтительно, если K_i(α₂δ-1) > 5000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов:

+ K_i(α₂δ-1) > 5000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Заявитель неожиданно обнаружил, что проблема обеспечения нового эффективного и альтернативного решения для лечения боли и связанных с болью нарушений, может быть решена с применением анальгетического подхода, объединяющего два типа активности в одном лекарственном средстве (т.е. лиганды двойного действия, которые являются бифункциональными и связываются с σ1-рецептором и с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала).

Как описано выше, σ1-рецептор, а также субъединица α2δ1 модулируют концентрацию внутриклеточного кальция и активность потенциал-зависимых кальциевых каналов. Существуют также надежные клинические и доклинические данные, связывающие обе мишени с лечением хронической нейропатической боли. Таким образом, настоящее изобретение также относится к преимуществам обладания двунаправленной активностью в отношении субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ1-рецептора в одной и той же молекуле для лечения боли, т.е. связывающейся с двумя различными мишенями, связанными с лечением боли.

Соединение двойного действия, которое характеризуется связыванием как с σ₁-рецептором, так и с субъединицей α₂δ потенциал-зависимого кальциевого канала, демонстрирует чрезвычайно значимый терапевтический потенциал посредством достижения исключительной анальгезии.

Дополнительным преимуществом использования нескольких сконструированных лигандов является низкий риск взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство в сравнении со смесями лекарственных средств или многокомпонентными лекарственными средствами, тем самым обеспечивается более простая фармакокинетика и меньшая вариабельность среди пациентов. Кроме того, данный подход может улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения и расширить терапевтическое применение в отношении лекарственных средств с одним механизмом действия путем обращения к более сложным этиологиям.

Хотя следует отметить, что функциональные группы ''антагонизм'' и ''агонизм'' также подразделены из-за их эффекта на функциональные подгруппы, такие как частичный агонизм или обратный агонизм. Соответственно, функциональные группы соединений следует рассматривать в пределах относительно широкого диапазона.

Антагонист блокирует или ослабляет опосредованные агонистом ответы. Известные функциональные подгруппы представляют собой нейтральные антагонисты или обратные агонисты.

Агонист увеличивает активность рецептора выше его исходного уровня. Известные функциональные подгруппы представляют собой полные агонисты или частичные агонисты.

В его более широком аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I),

где

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R_y и R_y' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

R_y'' выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R_y''' и R_y'''' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

W представляет собой азот или -CR_w-, где R_w представляет собой водород или галоген;

в качестве альтернативы R_w и один из R₅, R₅', R₅'' или R₅''' образуют двойную связь;

w₁, w₂, w₃ и w₄ независимо выбраны из группы, состоящей из азота и углерода;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(O)NR₈R₈', -C(O)OR₈, -OCHR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

где R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила,-OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁'', -SR₃₁ -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁', -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁'' и -C(CH₃)₃OR₃₁;

где R₃₁, R₃₁' и R₃₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6алкенила и замещенного или незамещенного С_3-6алкинила;

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов;

R₄ и R_y''', взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов;

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R₅ и R₅' и/или R₅'' и R₅''', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[CH₂]_n-; или

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[CH₂]_n-; или

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с R₇, образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[CH₂]_n-; или один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик [СН₂]_n-; или где n равняется 1, 2 или 3;

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

Такие соединения в соответствии с настоящим изобретением необязательно представлены в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом варианте осуществления такие соединения в соответствии с настоящим изобретением необязательно представлены в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующей соли.

Обратите внимание, что ''или их соответствующая соль'' также означает ''или их соответствующая фармацевтически приемлемая соль''. Это касается всех нижеописанных вариантов осуществления и применений ''соли'', таким образом, эквивалентной ''фармацевтически приемлемой соли''.

В конкретном варианте осуществления применяются следующие условия:

все из w1, w₂, w3 и w4 представляют собой углерод, или где один или два из w1, w₂, w3 и w4 представляют собой азот, тогда остальные представляют собой углерод.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение общей формулы (I),

где

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R_y и R_y' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

R_y'' выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-валкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R_y''' и R_y'''' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

W представляет собой азот или -CR_w-; где R_w представляет собой водород или галоген;

в качестве альтернативы R_w и один из R₅, R₅', R₅'' или R₅''' образуют двойную связь;

w1, w2, w3 и w4 независимо выбраны из группы, состоящей из азота и углерода;

где все из w1, w2, w3 и w4 представляют собой углерод, или где один или два из w1, w2, w3 и w4 представляют собой азот, тогда как остальные представляют собой углерод;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(Q)NR₈R₈', -C(O)OR₈, -OCHR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; где

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₁, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₁₁R₁₁';

циклоалкил, арил, гетероциклил, определенные в R₁, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из =О, галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)R₁₁', -NR₁₁S(O)₂R₁₁', -S(O)₂NR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)NR₁₁'R₁₁'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁', -OCH₂CH₂OR₁₁, NR₁₁S(O)₂NR₁₁'R₁₁'', -C(CH₃)₂OR₁₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₈ или R₈', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₈₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₈₁R₈₁';

цикло алкил, гетеро циклил или ар ил, определенные в R₈ или R₈', также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклиле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителем/заместителями, выбранными из =О, галогена, -R₈₁, -OR₈₁, -NO₂, -NR₈₁R₈₁', -NR₈₁C(O)R₈₁', -NR₈₁S(O)₂R₈₁', -S(O)₂NR₈₁R₈₁', -NR₈₁C(O)NR₈₁'R₈₁'', -SR₈₁ -S(O)R₈₁, -S(O)₂R₈₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₈₁, -C(O)NR₈₁R₈₁', -OCH₂CH₂OR₈₁, -NR₈₁S(O)₂NR₈₁'R₈₁'' и -C(CH₃)₂OR₈₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где R₈₁, R₈₁' и R₈₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁' -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

где R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила,-OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁'', -SR₃₁, -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁', -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁'' и -C(CH₃)₃OR₃₁;

где R₃₁, R₃₁' и R₃₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6алкенила и замещенного или незамещенного С_3-6алкинила;

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

где

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₄, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из OR₄₁, галогена, -CN, -C(O)OR₄₁, галогеналкокси, -NR₄₁R₄₁', замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного арила;

циклоалкил, определенный в R₄, также в алкилциклоалкиле, или гетероциклил в алкилгетероциклиле, или арил в алкилариле, в случае замещения, и если замещение не было определено иначе, они замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -OR₄₁, -N02, -NR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)R₄₁', -NR₄₁S(O)₂R₄₁', -S(O)₂NR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)NR₄₁'R₄₁'', -SR₄₁, -S(O)R₄₁, -S(O)₂R₄₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₄₁, -C(O)NR₄₁R₄₁', -OCH₂CH₂OR₄₁, -NR₄₁S(O)₂NR₄₁'R₄₁'' и -C(CH₃)₂OR₄₁;

где R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов;

R₄ и R_y''', взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов;

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R₅ и R₅' и/или R₅'' и R₅''', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

где

алкил, алкенил или алкинил в R₅, R₅', R₅'' и R₅''', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, -C(O)OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₅₁R₅₁';

где R₅₁ и R₅₁' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-5алкила, незамещенного С_2-5алкенила и незамещенного С_2-5алкинила;

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

где

алкил, алкенил или алкинил в R₆, R₆', R₆'' и R₆''', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₆₁, -C(O)OR₆₁ галогена, -CN, галогеналкокси и NR₆₁R₆₁';

где R₆₁ и R₆₁' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₇, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₇₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₇₁R₇₁';

циклоалкил, гетероциклил или арил, определенные в R₇, также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклиле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, галогена, -R₇₁, -OR₇₁, -NO₂, -NR₇₁R₇₁', -NR₇₁C(O)R₇₁', -NR₇₁S(O)₂R₇₁', -S(O)₂NR₇₁R₇₁', -NR₇₁C(O)NR₇₁'R₇₁'', -SR₇₁, -S(O)R₇₁, -S(O)₂R₇₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₇₁, -C(O)NR₇₁R₇₁', -OCH₂CH₂OR₇₁, NR₇₁S(O)₂NR₇₁'R₇₁'' и -C(CH₃)₂OR₇₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где R₇₁, R₇₁' и R₇₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик [СН₂]_n-; или

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик [СН₂]_n-; или

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с R₇, образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[СН₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[CH₂]_n-; или

где n равняется 1, 2 или 3;

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного О_-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₉ или R₉', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₉₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₉₁R₉₁';

циклоалкил, гетер оцикл ил или арил, определенные в R₉ или R₉', также в алкилциклоалкиле, ал килгетер оцикл иле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, галогена, -R₉₁, -OR₉₁, -NO₂, -NR₉₁R₉₁', -NR₉₁C(O)R₉₁', -NR₉₁S(O)₂R₉₁', -S(O)₂NR₉₁R₉₁', - NR₉₁C(O)NR₉₁'R₉₁'', -SR₉₁, -S(O)R₉₁, -S(O)₂R₉₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₉₁, -C(O)NR₉₁R₉₁', -OCH₂CH₂OR₉₁, -NR₉₁S(O)₂NR₉₁'R₉₁'' и -C(CH₃)₂OR₉₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

где R₉₁, R₉₁' и R₉₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

алкил, алкенил или алкинил, в случае замещения и если замещение не было определено иначе, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₁₃R₁₃';

где R₁₃ и R₁₃' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила;

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, -OR₁₄, -NO₂, -NR₁₄R₁₄', -NR₁₄C(O)R₁₄', -NR₁₄S(O)₂R₁₄', -S(O)₂NR₁₄R₁₄', -NR₁₄C(O)NR₁₄'R₁₄'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, -S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R₁₄', -OCH₂CH₂OR₁₄, -NR₁₄S(O)₂NR₁₄'R₁₄'' и -C(CH₃)₂OR₁₄;

где R₁₄, R₁₄' и R₁₄'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I²'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I³'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I⁴'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆'', R₇, W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I⁵'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₉, W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

Для разъяснения целей, все группы и определения, описанные в данном описании и ссылающиеся на соединения общей формулы (I), также применяются к соединениям общих формул Маркуша (I'), (I²'), (I³'), (I⁴') или (I⁵') (где применимо), и промежуточному соединению синтеза, если эти группы присутствуют в указанной общей формуле Маркуша, поскольку соединения общих формул Маркуша (I'), (I²'), (I³'), (I⁴') или (I⁵') включены в пределы объема более широкого определения общей формулы Маркуша (I).

В целях разъяснения, выражение, например, ''цикл в R₈-R₈'', означает цикл, образующийся, когда R₈ и R₈' образуют цикл вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены. Данный цикл затем может быть замещенным или незамещенным. Данное определение также в общем применимо и может быть также применимо в качестве определения любого другого цикла (предпочтительно, циклоалкилов, гетероциклилов или арилов), образованного из двух разных функциональных групп, как, например, ''цикл в R₁-R₁'' означает цикл, образующийся, когда R₁ и R₁' образуют цикл вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены. Данный цикл затем может быть замещенным или незамещенным.

В контексте настоящего изобретения ''алкил'' следует понимать как означающий насыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает, например, -СН₃ и -СН₂-СН₃. В данных радикалах C_1-2-алкил представляет собой С1- или С2-алкил, С_1-3-алкил представляет собой С1-, С2- или С3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой С1-, С2-, С3- или С4-алкил, C_1-5-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4- или С5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, C_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-алкил, С_1-10-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- или С10-алкил и C_1-18-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- или С18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметил пропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метил пентил, если замещенный - также CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и т.д. Предпочтительно ''алкил'' следует понимать в контексте настоящего изобретения как С_1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно ''алкил'' представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно представляет собой С мал кил, такой как метил, этил, пропил или бутил.

''Алкенил'' следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -СН=СН-CH₃. Алкенильные радикалы предпочтительно представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). Предпочтительно в контексте настоящего изобретения алкенил представляет собой С_2-10-алкенил или С_2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или представляет собой С_2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или представляет собой С_2-4-алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен.

''Алкинил'' следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -С=С-СН₃ (1-пропинил). Предпочтительно алкинил в контексте настоящего изобретения представляет собой С_2-10-алкинил или С_2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептан или октин; или представляет собой С_2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или представляет собой С_2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

По отношению к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу и О-алкилу, если не указано иное, термин ''замещенный'' в контексте настоящего изобретения следует понимать как означающий замещение по меньшей мере одного радикала, представляющего собой водород, на атоме углерода галогеном (F, Cl, Br, I), -NR_kR_k' -SR_k, -S(O)R_k, -S(O)₂R_k, -OR_k, -C(O)R_k, -C(O)OR_k, -CN, -C(O)NR_kR_k', галогеналкилом, галогеналкокси, при этом R_k представляет собой R₁₁, R₁₃, R₄₁, R₅₁, R₆₁, R₇₁, R₈₁ или R₉₁ (при этом R_k' представляет собой R₁₁', R₁₃', R₄₁', R₈₁', R₆₁', R₇₁', R₈₁' или R₉₁'), где R₁ - R₉₁'' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₉₁'' присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу или О-алкилу ''замещенный'' следует понимать в контексте настоящего изобретения, как любой алкил (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенил, алкинил или О-алкил, который замещен одним или несколькими атомами галогена (F, Cl, Br, I), -NR_kR_k', -OR_k, -CN, -SR_k, галогеналкилом, галогеналкокси, при этом R_k представлен R₁₁, R₁₃, R₄₁, R₅₁, R₆₁, R₇₁, R₈₁ или R₉₁, (при этом R_k' представляет собой R₁₁', R₁₃', R₄₁', R₅₁', R₆₁', R₇₁', R₈₁' или R₉₁'); где R₁ - R₉₁'' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₉₁'' присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

Возможной является более чем одна замена на одной и той же молекуле, а также при одном и том же атоме углерода одними и теми же или различными заместителями. Это включает, например, 3 атома водорода, замещенные при одном и том же атоме С, как в случае CF₃, или по различным положениям одной и той же молекулы, как в случае, например, -СН(ОН)-СН=СН-CHCl₂.

В контексте настоящего изобретения ''галогеналкил'' следует понимать как означающий алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -СН₂-CHCl₂. Предпочтительно ''галогеналкил'' следует понимать в контексте настоящего изобретения как замещенный атомом галогена С_1-4алкил, представляющий собой замещенный атомом галогена С1-, С2-, С3- или С4-алкил. Таким образом, замещенные атомом галогена алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают CH₂Cl, -CH₂F, CHCl₂, CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения ''галогеналкокси'' следует понимать как означающий -О-алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, OCH₂F, OCHCl₂, OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -ОСН₂-CHCl₂. Предпочтительно галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как замещенный атомом галогена -OC_1-4-алкил, представляющий собой замещенный атомом галогена С1-, С2-, С3- или С4-алкокси. Таким образом, замещенные атомом галогена алкильные радикалы предпочтительно представляют собой О-метил, О-этил, О-пропил и О-бутил. Предпочтительные примеры включают -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, OCHF₂ и OCF₃.

В контексте настоящего изобретения ''циклоалкил'' следует понимать как означающий насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Более того, С_3-4-циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С_3-5-циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-циклоалкил, С_4-5-циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С_4-6-циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_4-7-циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С5-6-циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил и С_5-7-циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Примерами являются циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. Предпочтительно в контексте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности, циклопентил или циклогексил.

Арил следует понимать как означающий 5-18-членные моно- или полициклические кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже исключительно в одном из колец. Примерами являются фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, 9H-флуоренил или радикалы антраценила, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Наиболее предпочтительно ''арил'' следует понимать в контексте настоящего изобретения как фенил, нафтил или антраценил, предпочтительно ''арил'' представляет собой фенил.

Гетероциклильный радикал или группу (также называемые гетероциклил далее в данном документе) следует понимать как означающие 5-18-членные моно- или полициклические гетероциклические кольцевые системы с по меньшей мере одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце. Гетероциклическая группа также может быть замещена один или несколько раз.

Подгруппы внутри гетероциклилов, как следует понимать в данном документе, включают гетероарилы и неароматические гетероциклилы:

- гетероарил (эквивалентный гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбранных из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо, при этом данное (или данные) кольцо (кольца) не является (не являются) в этом случае ароматическим (ароматическими), содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых одно или оба кольца, при этом данные одно или два кольца не являются в этом случае ароматическими, содержит/содержат один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана, в особенности бензодиоксана, морфолина, тетрагидропирана, пиперидина, оксопирролидина и пирролидина.

Предпочтительно в контексте настоящего изобретения гетероциклил определен как 5-18-членная моно- или полициклическая гетероциклическая кольцевая система с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно он представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы.

Предпочтительные примеры гетер оциклилов включают оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в особенности пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан, азетидин и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения оксопирролидин следует понимать как означающий пирролидин-2-он.

N-содержащий гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит азот и необязательно один или несколько дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит азот и необязательно один или несколько дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбранных из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, морфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидротие но пиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазол а, бензоксазолоксопирролидина, карбазола или тиазола.

В контексте настоящего изобретения, циклический амид определен как подгруппа гетероциклила (определенного выше), образованная посредством циклизации углеродной последовательности, содержащей по меньшей мере последовательность

образующую часть цикла. Указанный циклический амид может необязательно быть конденсирован с кольцевой системой. Предпочтительно циклический амид представляет собой ''индолин-2-он''. Циклический амид может быть замещенным или незамещенным, как определено для гетероциклила выше.

В контексте настоящего изобретения, циклическая мочевина определена как подгруппа гетероциклила (как определено выше), образованная посредством циклизации углеродной последовательности, содержащая по меньшей мере последовательность

образующую часть цикла. Указанная циклическая мочевина может необязательно быть конденсирована с кольцевой системой. Предпочтительно циклическая мочевина представляет собой ''1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он''. Циклическая мочевина может быть замещенной или незамещенной, как определено для гетероциклила выше.

По отношению к ароматическим гетероциклилам (гетероарилам), неароматическим гетероциклилам, арилам и циклоалкилам, когда кольцевая система одновременно находится в пределах двух или более из вышеуказанных определений цикла, то кольцевую систему определяют вначале как ароматический гетероциклил (гетероарил), если по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует ароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как неароматический гетероциклил, если по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как арил, если она содержит по меньшей мере один арильный цикл. Если отсутствует арил, то кольцевую систему определяют как циклоалкил, если присутствует по меньшей мере один неароматический циклический углеводород.

В контексте настоящего изобретения алкиларил понимают как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством С_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-СН₂-). Наиболее предпочтительно алкиларил представляет собой бензил (т.е. -CH₂-фенил). Более предпочтительно ''алкил'' в алкилариле представляет собой незамещенный алкил.

В контексте настоящего изобретения алкилгетероциклил понимают как означающий гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-СН₂-). Наиболее предпочтительно алкилгетероциклил представляет собой -СН₂-пиридин. Более предпочтительно ''алкил'' в алкилгетероциклиле представляет собой незамещенный алкил.

В контексте настоящего изобретения алкилциклоалкил понимают как означающий циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом посредством С_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-СН₂-). Наиболее предпочтительно алкилциклоалкил представляет собой -CH₂-циклопропил. Более предпочтительно ''алкил'' в алкилциклоалкиле представляет собой незамещенный алкил.

Предпочтительно арил представляет собой моноциклический арил. Более предпочтительно арил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический арил. Еще более предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический арил.

Предпочтительно гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил. Более предпочтительно гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероарил. Еще более предпочтительно гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.

Предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил. Более предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический неароматический гетероциклил. Еще более предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероциклил.

Предпочтительно циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил. Более предпочтительно циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный моноциклический циклоалкил. Еще более предпочтительно циклоалкил представляет собой или 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический циклоалкил.

Гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбранных из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, оксаспиродекана или тиазола.

В целом такой гетероциклил может содержать от 3 до 32 атомов в кольцах (предпочтительно от 4 до 20 атомов в кольцах или наиболее предпочтительно от 5 до 18 атомов в кольцах). Таким образом, гетероциклил может содержать от 3 до 12 атомов в кольце (предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, или от 5 до 8 атомов в кольце, или от 5 до 6 атомов в кольце) в случае гетероциклила с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом. Такой гетероциклил может также содержать от 5 до 22 атомов в обоих кольцах вместе (предпочтительно от 6 до 16 атомов в обоих кольцах вместе, или от 7 до 12 атомов в обоих кольцах вместе, или от 8 до 10 атомов в обоих кольцах вместе) в случае гетероциклила с двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами. Такой гетероциклил может также содержать от 7 до 32 атомов в 3 кольцах вместе (предпочтительно от 10 до 22 атомов в трех кольцах вместе, или от 12 до 20 атомов в трех кольцах вместе, или от 10 до 18 атомов в трех кольцах вместе) в случае гетероциклила с тремя насыщенными или ненасыщенными кольцами.

По отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ''замещенный'' следует понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы арила или алкил-арила, циклоалкила или алкил-циклоалкила; гетероциклила или алкил-гетероциклила одним или несколькими атомами галогена (F, Cl, Br, I), -R_k, -OR_k, -CN, -NO₂, -NR_kR_k', -C(O)OR_k, -NR_kC(O)R_k', -C(O)NR_kR_k', -NR_kS(O)₂R_k', =О, -OCH₂CH₂OH, -NR_kC(O)NR_k'R_k'', -S(O)₂NR_kR_k', -NR_kS(O)₂NR_k'R_k'', галогеналкилом, галогеналкокси, -SR_k, -S(O)R_k, -S(O)₂R_k, или -С(CH₃)OR_k, или замещенным или незамещенным алкилциклоалкилом, замещенным или незамещенным алкиларилом, замещенным или незамещенным алкилгетероциклилом, при этом R_k, R_k' и R_k'' независимо представляют собой либо Н, либо насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный С_1-6-алкил; насыщенным или ненасыщенным линейным или разветвленным замещенным или незамещенным -O-С_1-6-алкилом; насыщенным или ненасыщенным линейным или разветвленным замещенным или незамещенным -O-C_1-6-алкилом (алкокси); насыщенным или ненасыщенным линейным или разветвленным замещенным или незамещенным -S-C_1-6-алкилом; насыщенной или ненасыщенной линейной или разветвленной замещенной или незамещенной -С(O)-С_1-6-алкильной группой; насыщенной или ненасыщенной линейной или разветвленной замещенной или незамещенной -С(O)-О-С_1-6-алкильной группой; замещенным или незамещенным арилом или алкил-арилом; замещенным или незамещенным циклоалкилом или алкил-циклоалкилом; замещенным или незамещенным гетероциклилом или алкил-гетероциклилом, при этом R_k представляет собой один из R₁₁, R₁₄, R₄₁, R₇₁, R₈₁ или R₉₁ (при этом R_k' представляет собой один из R₁₁', R₁₄', R₄₁', R₇₁', R₈₁' или R₉₁', при этом R_k'' представляет собой один из R₁₁'', R₁₄'', R₄₁'', R₇₁'', R₈₁'' или R₉₁''); где R₁ - R₉₁'' определены в описании, и при этом если различные радикалы R₁ - R₉₁'' присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включающему алкил-арил), циклоалкилу (включающему алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включающему алкил-гетероциклил), ''замещенный'' следует понимать в контексте настоящего изобретения так, что любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который замещен, является замещенным (также в алкилариле, алкилциклоалкиле или алкилгетероциклиле) одним или несколькими атомами галогена (F, Cl, Br, I), -R_k, -OR_k, -CN, -NO₂, -NR_kR_k''', NR_kC(O)R_k', -NR_kS(O)₂R_k', -S(O)₂NR_kR_k, -NR_kC(O)NR_k:R_k'', галогеналкилом, галогеналкокси, -SR_k, -S(O)R_k, или -S(O)₂R_k, или замещенным или незамещенным ал кил циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкиларилом, замещенным или незамещенным алкилгетероциклилом, при этом R_k представляет собой один из R₁₁, R₁₄, R₄₁R₇₁, R₈₁ или R₉₁, (при этом R_k' представляет собой один из R₁₁', R₁₄', R₄₁', R₇₁', R₈₁' или R₉₁'; при этом R_k'' представляет собой один из R₁₁'', R₁₄'', R₄₁'', R₇₁'', R₈₁'' или R₉₁''); где R₁ - R₉₁'' определены в описании, и при этом если различные радикалы R₁ - R₉₁'' присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

По отношению к циклоалкилу (включающему алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включающему алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включающему неароматический алкил-гетероциклил), ''замещенный'' следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-циклоалкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила с помощью (что приводит к образованию спиро-структуры) и/или с помощью =О.

Более того, по отношению к циклоалкилу (включающему алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включающему алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включающему неароматический алкил-гетероциклил), ''замещенный'' следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-цикло алкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила, обеспечивающее спирозамещение и/или замещение с помощью =О.

Более того, по отношению к циклоалкилу (включающему алкил-цикло алкил) или гетероциклилу (включающему алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включающему неароматический алкил-гетероциклил), ''замещенный'' следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-циклоалкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила с помощью =О.

Кольцевая система представляет собой органическую систему, состоящую из по меньшей мере одного кольца из соединенных атомов, но включающую также системы, в которых связаны два или более колец из соединенных атомов (полициклическая кольцевая система), при этом ''связаны'' означает, что соответствующие кольца имеют один (подобно спиро-структуре), два или более общих атомов, являющихся членом или членами обоих связанных колец.

Термин ''полициклическая кольцевая система'' означает, что кольцевая система образована двумя или более кольцами, связанными посредством по меньшей мере одного общего атома.

Термин ''уходящая группа'' означает молекулярный фрагмент, который удаляется с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящие группы могут представлять собой анионы или нейтральные молекулы. Обычные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сложные эфиры сульфокислот, такие как тозилат (TsO-) или мезилат.

Термин ''соль'' следует понимать как означающий любую форму активного соединения, применяемого согласно настоящему изобретению, в которой оно принимает ионную форму, или является заряженным и сопряженным с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные посредством ионных взаимодействий.

Термин ''физиологически приемлемая соль'' означает в контексте настоящего изобретения любую соль, которая является физиологически переносимой (подразумевается, что большую часть времени она не является токсичной, в особенности, не вызывается противоионом), при использовании должным образом для лечения, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих или введении им.

Данные физиологически приемлемые соли могут быть образованы с помощью катионов или оснований, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, обычно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически переносимым, в особенности, при применении в отношении и/или млекопитающих. Соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов являются особенно предпочтительными, а также соли с NH₄, а в частности - соли (моно)- или (ди)натрия, (моно)- или (ди)калия, магния или кальция.

Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с помощью анионов или кислот, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению в качестве катиона, по меньшей мере с одним анионом, который является физиологически переносимым, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих. Под этим следует понимать, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную с помощью физиологически переносимой кислоты, то есть соли особенно активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически переносимыми, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих. Примерами физиологически переносимых солей конкретных кислот являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в кристаллической форме или в виде свободных соединений, таких как свободное основание или кислота.

Любое соединение, которое представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Способы сольватации в общем известны из уровня техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Термин ''сольват'' согласно настоящему изобретению следует понимать как означающий любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой данное соединение было присоединено посредством нековалентного связывания с другой молекулой (как правило, полярного растворителя). Особенно предпочтительные примеры включают гидраты и алкоголяты, такие как метанолаты или этанолаты.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство на основе соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Термин ''пролекарство'' используется в своем самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Такие производные будут очевидны специалистам в данной области техники и включают в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, и без ограничения следующие производные соединений согласно настоящему изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложных эфиров сульфокислот, карбаматы и амиды. Примеры общеизвестных способов получения пролекарства определенного действующего соединения известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. ''Textbook of Drug design and Discovery'' Taylor & Francis (April 2002).

Любое соединение, которое представляет собой N-оксид соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения.

Если не указано иное, подразумевают, что соединения по настоящему изобретению также включают соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием или замещения атома углерода углеродом, обогащенным ¹³С или ¹⁴С, или атома азота азотом, обогащенным ¹⁵N, находятся в пределах объема настоящего изобретения. В частности, это относится к описанным выше условиям таким образом, что любое упоминание водорода или любого ''Н'' в формуле также будет охватывать дейтерий или тритий.

Соединения формулы (I), а также их соли, или сольваты соединений находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой подразумевают, среди прочего, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты без учета обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не содержащую веществ, которые считаются токсичными при обычных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления у соединения формулы (I) или его солей он составляет выше 95%. Это касается также его сольватов или пролекарств на его основе.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y и R_y' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y'' выбран из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y'' представляет собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_y''' и R_y'''' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_w представляет собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(O)NR₈R₈', -C(O)OR₈, -OCHR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила и -OR₂₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁", -SR₃₁, -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁', -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁" и -С(СН₃)₃OR₃₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃ представляет собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_y''', взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

все из R₅, R₅', R₅'' и R₅''' представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -[CH₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик -[CH₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[CH₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅ и R₅', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[CH₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[CH₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₆ и R₆', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик -[СН₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₆'' и R₆''', образует мостик -[СН₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₉ и R₉', взятый вместе с одним из R₅'' и R₅''', образует мостик [СН₂]_n-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

n равняется 2;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -СН₂СН₂-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик -СН₂СН₂-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁ и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₃ и R₁₃' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R₁₄' и R₁₄'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃₁, R₃₁' и R₃₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅₁ и R₅₁' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-5алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆₁ и R₆₁' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₇₁, R₇₁' и R₇₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈₁, R₈₁' и R₈₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-6алкил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₉₁, R₉₁' и R₉₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

в качестве альтернативы R_y и R_y' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

и/или

R_y'' выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

в качестве альтернативы R_y''' и R_y'''' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

и/или

W представляет собой азот или -CR_w-;

и/или

R_w представляет собой водород или галоген;

и/или

R_w и один из R₅, R₅', R₅'' или R₅''' образуют двойную связь;

и/или

w1 выбран из группы, состоящей из азота и углерода;

и/или

w2 выбран из группы, состоящей из азота и углерода;

и/или

w3 выбран из группы, состоящей из азота и углерода;

и/или

w4 выбран из группы, состоящей из азота и углерода;

и/или

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(O)NR₈R_8, -C(O)OR₈, -OCHR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁ -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

и/или

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁'', -SR₃₁, -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁'_, -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁'' и -C(CH₃)₃OR₃₁;

и/или

R₄ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

и/или

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов;

и/или

R₄ и R_y''', взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов;

и/или

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₅ и R₅' и/или R₅'' и R₅''' взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

и/или

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -[CH₂]_n-;

и/или

n равняется 1, 2 или 3;

и/или

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

R₁₃ и R₁₃' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₁₄, R₁₄' и R₁₄'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и/или

R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₃₁, R₃₁' и R₃₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6алкенила и замещенного или незамещенного С_3-6алкинила;

и/или

R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила;

и/или

R₅₁ и R₅₁' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-5алкила, незамещенного С_2-5алкенила и незамещенного С_2-5алкинила;

и/или

R₆₁ и R₆₁' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₇₁, R₇₁' и R₇₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₈₁, R₈₁' и R₈₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₉₁, R₉₁' и R₉₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соответствии с общей формулой (I) соединение представляет собой соединение, где в R_y и R_y', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R_y'', определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R_y''' и R_y'''', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле, алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил или этил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b] пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₂, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₃, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₄, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле, алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или изопентил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло [2,3b] пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой фуран;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₅, R₅', R₅'' и R₅''', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₆, R₆', R₆'' и R₆''', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₇, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил или этил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7Циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₅ и R₅'_, определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой пиперидин;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₉ и R₉', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле, алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогенокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₁, R₁₁' и R₁₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₃ и R₁₃', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₄, R₁₄' и R₁₄'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₂₁, R₂₁' и R₂₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₃₁, R₃₁' и R₃₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₄₁, R₄₁' и R₄₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирролопиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₅₁ и R₅₁', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₆₁ и R₆₁', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₇₁, R₇₁' и R₇₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₈₁, R₈₁' и R₈₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₉₁, R₉₁' и R₉₁'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

W представляет собой азот или -CR_w-; где R_w представляет собой водород или галоген; предпочтительно W представляет собой азот или -CR_w-; где R_w представляет собой водород; более предпочтительно W представляет собой азот или -СН-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

w₁ представляет собой азот или углерод;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

w₂ представляет собой азот или углерод;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

w₃ представляет собой азот или углерод;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

w₄ представляет собой азот или углерод;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_y и R_y' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_y'' выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_y'' представляет собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_y и R_y' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(O)NR₈R₈', -C(O)OR₈, -OCHR₈R_8', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного алкиларила; более предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, брома, хлора, фтора, йода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, -NH(метилпиперидин), -CN, -ОСН₃, -ОН, -CF₃, -OCF₃, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного бензила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁, предпочтительно R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила и -OR₂₁; более предпочтительно R₂ выбран из водорода, фтора, брома, хлора, замещенного или незамещенного метила и -ОСН₃;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁'', -SR₃₁, -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁', -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁'' и -C(CH₃)₃OR₃₁; предпочтительно R₃ представляет собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; предпочтительно R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; более предпочтительно R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного пропила, замещенного или незамещенного изопропила, замещенного или незамещенного бутила, замещенного или незамещенного изобутила, замещенного или незамещенного изопентила, -СН₂СООН, -СН₂СН₂ОСН₃, замещенного или незамещенного CH₂-циклопропила и замещенного или незамещенного CH₂-фурана;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов; предпочтительно R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов; более

предпочтительно R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный пиперидин;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, предпочтительно все из R₅, R₅', R₅'' и R₅''' представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; более предпочтительно R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного алкиларила; более предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного бензила и замещенного или незамещенного фенэтила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R₅', взятые вместе с R₇, образуют мостик -[CH₂]_n-; предпочтительно R₅ и R₅', взятые вместе с R₇, образуют мостик -CH₂CH₂-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного пиперидина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁ и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

более предпочтительно R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -CH₂OCH₃, -ОН, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного этила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила; предпочтительно R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил; более предпочтительно R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; предпочтительно R₄₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил; предпочтительно, R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₉₁, R₉₁' и R₉₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; предпочтительно R₉₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

W представляет собой азот или CR_w-; где R_w представляет собой водород или галоген;

и/или

w₁ представляет собой азот или углерод;

и/или

w₂ представляет собой азот или углерод;

и/или

w₃ представляет собой азот или углерод;

и/или

w₄ представляет собой азот или углерод;

и/или

R_y и R_y' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила; предпочтительно R_y и R_y' одновременно представляют собой водород;

и/или

R_y'' выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила;

предпочтительно R_y'' представляет собой водород;

и/или

R_y''' и R_y'''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила; предпочтительно R_y и R_y' одновременно представляют собой водород;

и/или

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, -OR₈, -NR₈R₈', -NR₈C(O)R₈', -NR₈C(O)OR₈', -C(O)NR₈R₈', -C(O)OR₈, -OCHR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', галогеналкила, галогеналкокси, -CN, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного алкиларила; более предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, брома, хлора, фтора, йода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, -NH(метилпиперидин), -CN, -ОСН₃, -ОН, -CF₃, -OCF₃, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного бензила;

и/или

R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, -OR₂₁, -NO₂, -NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -С(СН₃)₂OR₂₁, предпочтительно R₂ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и -OR₂₁; более предпочтительно R₂ выбран из водорода, фтора, брома, хлора, замещенного или незамещенного метила и -OCH₃;

и/или

R₃ выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, -OR₃₁, -NO₃, -NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)R₃₁', -NR₃₁S(O)₃R₃₁', -S(O)₃NR₃₁R₃₁', -NR₃₁C(O)NR₃₁'R₃₁'', -SR₃₁, -S(O)R₃₁, -S(O)₃R₃₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₁', -NR₃₁S(O)₃NR₃₁'R₃₁'' и -С(СН₃)₃OR₃₁; предпочтительно R₃ представляет собой водород;

и/или

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; предпочтительно R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; более предпочтительно R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного пропила, замещенного или незамещенного изопропила, замещенного или незамещенного бутила, замещенного или незамещенного изобутила, замещенного или незамещенного изопентила, -CH₂COOH, -CH₂CH₂OCH₃, замещенного или незамещенного CH₂-циклопропила и замещенного или незамещенного CH₂-фурана;

и/или

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов; предпочтительно R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий шесть атомов-членов; более

предпочтительно R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный пиперидин;

и/или

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, предпочтительно все из R₅, R₅', R₅'' и R₅''' представляют собой водород;

и/или

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила; предпочтительно R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного метила;

и/или

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного алкиларила; более предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного бензила и замещенного или незамещенного фенэтила;

и/или

один из R₅, R₅', R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик -CH₂CH₂-;

предпочтительно один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -CH₂CH₂-, и/или один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик -CH₂CH₂-; более предпочтительно один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -CH₂CH₂-;

и/или

r₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила и замещенного или незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного пиперидина;

и/или

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила; предпочтительно R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁ и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

более предпочтительно R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -CH₂OCH₃, -ОН, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного этила;

и/или

R₂₁, R₂₁' и R₂₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6алкинила; предпочтительно R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил; более предпочтительно R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил;

и/или

R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; предпочтительно R₄₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила;

и/или

R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил; предпочтительно, R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил;

и/или

R₉₁, R₉₁' и R₉₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; предпочтительно R₉₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров; в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В предпочтительном варианте осуществления

W представляет собой азот или -CR_w-.

В предпочтительном варианте осуществления

R_w представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

w₁ представляет собой азот или углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₂ представляет собой азот или углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₃ представляет собой азот или углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₄ представляет собой азот или углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

все из w₁, w₂, w₃ и w₄ представляют собой углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₁ представляет собой азот, в то время как все из w₂, w₃ и w₄ представляют собой углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₂ представляет собой азот, в то время как все из w₁, w₃ и w₄ представляют собой углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₃ представляет собой азот, в то время как все из w₂, w₁ и w₄ представляют собой углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

w₄ представляет собой азот, в то время как все из w₂, w₃ и w₁ представляют собой углерод.

В предпочтительном варианте осуществления

R_y и R_y' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R_y'' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R_y и R_y' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, брома, хлора, фтора, йода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, NH(метилпиперидин), -CN, -OCH₃, -ОН, -CF₃, -OCF₃, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного бензила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₂ выбран из водорода, фтора, брома, хлора, замещенного или незамещенного метила и -ОСН₃.

В предпочтительном варианте осуществления

R₃ представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного пропила, замещенного или незамещенного изопропила, замещенного или незамещенного бутила, замещенного или незамещенного изобутила, замещенного или незамещенного изопентила, -CH₂COOH, -CH₂CH₂OCH₃, замещенного или незамещенного -CH₂-циклопропила и замещенного или незамещенного -CH₂-фурана.

В предпочтительном варианте осуществления

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный пиперидин.

В предпочтительном варианте осуществления

все из R₅, R₅', R₅'' и R₅''' представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆' выбран из водорода.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆''' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила, в то время как R₆' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆ представляет собой замещенный или незамещенный метил, в то время как R₆' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆ и R₆' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила, в то время как R₆''' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' выбран из водорода, в то время как R₆''' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' представляет собой замещенный или незамещенный метил, в то время как R₆''' выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' и R₆''' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₆'' и R₆''' одновременно представляют собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного бензила и замещенного или незамещенного фенэтила.

В предпочтительном варианте осуществления

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик -CH₂CH₂-.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного пиперидина.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈' представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила, в то время как R₈' представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈ представляет собой водород, в то время как R₈' представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -CH₂OCH₃, -ОН, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного этила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, -CH₂OCH₃, -ОН, замещенного или незамещенного метила и замещенного или незамещенного этила, в то время как R₉' выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ представляет собой замещенный или незамещенный метил, в то время как R₉' выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ представляет собой замещенный или незамещенный метил, в то время как R₉' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ и R₉' одновременно представляют собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ представляет собой замещенный или незамещенный этил, в то время как R₉' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ представляет собой -ОН, в то время как R₉' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ и R₉' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉ и R₉' одновременно представляют собой фтор.

В предпочтительном варианте осуществления

R₂₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления

R₄₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

R₈₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления

R₉₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления

галогеналкил представляет собой -CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления

галогеналкокси представляет собой -OCF₃.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₁, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₁₁R₁₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₁, в случае замещения замещены одним или несколькими атомами галогена.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₁, в случае замещения замещен одним или несколькими атомами галогена.

В предпочтительном варианте осуществления

циклоалкил, арил, гетероциклил, определенные в R₁, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -О, галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)R₁₁', -NR₁₁S(O)₂R₁₁', -S(O)₂NR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)NR₁₁'R₁₁'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁', -OCH₂CH₂OR₁₁, -NR₁₁S(O)₂NR₁₁'R₁₁'', -С(СН₃)₂OR₁₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₈ или R₈', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₈₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₈₁R₈₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₈ или R₈', в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₈₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₈₁R₈₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

циклоалкил, гетероциклил или арил, определенные в R₈ или R₈', также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклиле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -О, галогена, -R₈₁, -OR₈₁, -NO₂, -NR₈₁R₈₁', -NR₈₁C(O)R₈₁', -NR₈₁S(O)₂R₈₁', -S(O)₂NR₈₁R₈₁', - NR₈₁C(O)NR₈₁'R₈₁'', -SR₈₁, -S(O)R₈₁, -S(O)₂R₈₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₈₁, -C(O)NR₈₁R₈₁', -OCH₂CH₂OR₈₁, -NR₈₁S(O)₂NR₈₁'R₈₁'' и -C(CH₃)₂OR₈₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила.

В предпочтительном варианте осуществления

циклоалкил, гетероциклил или арил, определенные в R₈ или R₈', также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклила и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими -R₈₁.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₄, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₄₁, галогена, -CN, -C(O)OR₄₁, галогеналкокси, -NR₄₁R₄₁', замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного арила.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₄, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₄₁ и -C(O)OR₄₁.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₄, в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₄₁ и -C(O)OR₄₁.

В предпочтительном варианте осуществления

циклоалкил, определенный в R₄, также в алкилциклоалкиле, или гетероциклил в алкилгетероциклиле, или арил в алкилариле, в случае замещения, и если замещение не было определено иначе, они замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -OR₄₁, -NO₂, -NR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)R₄₁', -NR₄₁S(O)₂R₄₁', -S(O)₂NR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)NR₄₁'R₄₁'', -SR₄₁, -S(O)R₄₁, -S(O)₂R₄₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₄₁, -C(O)NR₄₁R₄₁', -OCH₂CH₂OR₄₁, -NR₄₁S(O)₂NR₄₁'R₄₁'' и -С(СН₃)₂OR₄₁.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил в R₅, R₅', R₅'' и R₅''', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, -C(O)OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₅₁R₅₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил в R₅, R₅', R₅'' и R₅''', в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, -C(O)OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₅₁R₅₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил в R₆, R₆', R₆'' и R₆''', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₆₁, -C(O)OR₆₁ галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₆₁R₆₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил в R₆, R₆', R₆'' и R₆''', в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₆₁, -C(O)OR₆₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₆₁R₆₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₇, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из OR₇₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₇₁R₇₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₇, в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₇₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₇₁R₇₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

циклоалкил, гетероциклил или арил, определенные в R₇, также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклиле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -О, галогена, -R₇₁, -or₇₁, -NO₂, -NR₇₁R₇₁', -NR₇₁C(O)R₇₁', -NR₇₁S(O)₂R₇₁', -S(O)₂NR₇₁R₇₁', -NR₇₁C(O)NR₇₁'R₇₁'', -SR₇₁, -S(O)R₇₁, -S(O)₂R₇₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₇₁, -C(O)NR₇₁R₇₁', -OCH₂CH₂OR₇₁, NR₇₁S(O)₂NR₇₁'R₇₁'' и -С(СН₃)₂OR₇₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₉ или R₉', в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₉₁, галогена, -CN, галогеналкокси и NR₉₁R₉₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₉ или R₉', в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₉₁, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₉₁R₉₁'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил, определенные в R₉ или R₉', в случае замещения замещены одним или несколькими -OR₉₁.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, определенный в R₉ или R₉', в случае замещения замещен одним или несколькими -OR₉₁.

В предпочтительном варианте осуществления

цикло алкил, гетероциклил или арил, определенные в R₉ или R₉', также в алкилциклоалкиле, алкилгетероциклиле и алкилариле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -О, галогена, -R₉₁, -OR₉₁, -NO₂, -NR₉₁R₉₁', -NR₉₁C(O)R₉₁', -NR₉₁S(O)₂R₉₁', -S(O)₂NR₉₁R₉₁', - NR₉₁C(O)NR₉₁'R₉₁'', -SR₉₁, -S(O)R₉₁, -S(O)₂R₉₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₉₁, -C(O)NR₉₁R₉₁', -OCH₂CH₂OR₉₁, -NR₉₁S(O)₂NR₉₁'R₉₁'' и -С(СН₃)₂OR₉₁, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или

незамещенного арила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила и замещенного или незамещенного алкиларила.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил, алкенил или алкинил в случае замещения и если замещение не было определено иначе, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₁₃R₁₃'.

В предпочтительном варианте осуществления

алкил в случае замещения и если замещение не было определено иначе, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкокси и -NR₁₃R₁₃'.

В предпочтительном варианте осуществления

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, -OR₁₄, -NO₂, -NR₁₄R₁₄', -NR₁₄C(O)R₁₄', -NR₁₄S(O)₂R₁₄', -S(O)₂NR₁₄R₁₄', -NR₁₄C(O)NR₁₄'R₁₄'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, -S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R₁₄', -OCH₂CH₂OR₁₄, -NR₁₄S(O)₂NR₁₄'R₁₄'' и -C(CH₃)₂OR₁₄.

В предпочтительном варианте осуществления соединения выбраны из соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α2δ, в частности субъединицы α2δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептора:

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Далее применяют фразу ''соединение согласно настоящему изобретению''. Его следует понимать как любое соединение согласно настоящему изобретению, как описано выше, в соответствии с общими формулами (I'), (I²'), (I³'), (I⁴') или (I⁵').

Соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от присутствия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от присутствия нескольких связей (например, Z, Е). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Для ясности выражение ''соединение в соответствии с формулой (I), где, например, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены ниже в подробном описании'' (так же, как и выражение ''соединение формулы (I), определенное в любом из пунктов формулы изобретения, например, в пунктах 1-8'', находящихся в формуле изобретения) будет относиться к ''соединению согласно формуле (I)'', где применяются определения соответствующих заместителей R₁ и т.д. (также из приведенных пунктов формулы изобретения). Хотя, кроме того, данное будет также означать (особенно в отношении пунктов формулы изобретения), что также один или несколько положений или условий, определенных в описании (или применяемых в любом из приведенных пунктов формулы изобретения, как, например, пункт 1) могут применяться для определения соответствующего соединения. Таким образом, положение или условие, указанное, например, в пункте 1, могут также применяться для определения соединения ''формулы (I), определенного по любому из соответствующих связанных пунктов формулы изобретения, например, пунктов 1-8''.

В общем, в экспериментальной части ниже описаны способы. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где, если не указано иное, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании. LG представляет собой уходящую группу (такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, нозилат или трифлат).

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y'', R_y''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, и W представляет собой азот, при этом указанный способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы VIII,

с подходящим амином формулы IX,

в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, K₂CO₃ или N,N-диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры возврата флегмы, предпочтительно при нагревании.

В другом конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, и W представляет собой углерод, при этом указанный способ предусматривает алкилирование соединения формулы XIV,

с помощью соединения формулы XV,

с применением подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании,

при этом указанный способ предусматривает, если W представляет собой азот, осуществление реакции соединения формулы VIII,

с подходящим амином формулы IX,

в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, K₂CO₃ или N,N-диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры возврата флегмы, предпочтительно при нагревании,

или

если W представляет собой углерод, указанный способ предусматривает алкилирование соединения формулы XIV,

с помощью соединения формулы XV,

с применением подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I) посредством осуществления реакции восстановления карбонильного производного с помощью подходящего восстанавливающего реагента, предпочтительно борогидрида натрия, в органическом растворителе, предпочтительно МеОН, с получением соединения с гидроксильной группой.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I) посредством осуществления реакции удаления защитной группы из соединения формулы I, которое содержит защитную группу для аминогруппы, такую как карбамат, предпочтительно, трет-бутоксикарбонил, посредством любого подходящего способа, такого как обработка с помощью кислоты, предпочтительно HCl или трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, DCM, этилацетат или смесь органического растворителя с водой.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения в соответствии с формулой (I) посредством осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, с помощью альдегида, предпочтительно проводят с помощью восстанавливающего реагента, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, в органическом растворителе, предпочтительно DCE, в присутствии органического основания, предпочтительно DIPEA или TEA. В качестве альтернативы реакцию можно проводить в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения соответствии с формулой (I), посредством осуществления реакции соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, с алкилирующим реагентом, в присутствии основания, предпочтительно DIPEA или K₂CO₃, в органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле, при подходящей температуре, как например в диапазоне 0-120°С.

В конкретном варианте осуществления предусматривается способ получения соединения соответствии с формулой (I), посредством осуществления реакции соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, с винильным производным, в органическом растворителе, предпочтительно 2-метоксиэтаноле, при подходящей температуре, как например в диапазоне 20-140°С.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIa),

где R₁, R₂, R₃, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIb),

где R₁, R₂, R₃, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (III),

где R₄ имеет значение, определенное в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения на основе пропилмагния формулы (IV),

где R₁, R₂, R₃, R₄, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению аллильного производного формулы (V),

где R_y, R_y', R_y'', R_y''' и R_y'''' имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VI),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''',w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VIIa),

где Y₂-Y₃ означает -CHR_y''CHR_y'''R_y'''', и R₁, R₂, R₃, R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VIII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, и LG представляет собой уходящую группу (такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, нозилат или трифлат), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения на основе бутилцинка формулы (IX),

где R₅, R₅', R₅'', R₅'', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉ и R₉' имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XII),

где R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉ и R₉' имеют значения, определенные в описании, и Z представляет собой ОН или атом галогена, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XIII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XIV),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XV),

где R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''' имеют значения, определенные в описании, и LG представляет собой уходящую группу (такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, нозилат или трифлат), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XVI),

где R_y, R_y', R_y'', R_y''' и R_y'''' имеют значения, определенные в описании, и Z представляет собой ОН или атом галогена, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XVII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XVIII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XIX),

Y₂-Y₃ означает-CHR_y''CHR_y'''R_y'''', и R_y'', R_y''' и R_y'''' имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы IIa, IIb, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII или XIX,

где Y₂-Y₃ означает-CHR_y''CHR_y'''R_y'''', и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в описании, LG представляет собой уходящую группу (такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, нозилат или трифлат), и Z представляет собой ОН или атом галогена, для получения соединений формулы (I).

При необходимости, полученные продукты реакции можно очищать с помощью традиционных способов, таких как кристаллизация и хроматография. Если вышеописанные способы получения соединений согласно настоящему изобретению способствуют получению смесей стереоизомеров, данные изомеры можно разделять с помощью традиционных методик, таких как препаративная хроматография. Если присутствуют хиральные центры, то соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены либо посредством энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения.

Одна предпочтительная фармацевтически приемлемая форма соединения согласно настоящему изобретению представляет собой кристаллическую форму, в том числе такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей, а также сольватов соединений согласно настоящему изобретению дополнительные ионные фрагменты и фрагменты, представляющие собой растворитель, также должны быть нетоксичными. Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в различных полиморфных формах, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению, описанному выше в соответствии с общей формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или среду-носитель. Таким образом, в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным средством или средой-носителем, для введения пациенту.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции представлены в форме для перорального применения либо твердой, либо жидкой. Подходящие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки, капсулы, сиропы или растворы и могут содержать традиционные вспомогательные средства, известные из уровня техники, такие как связующие средства, например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для таблетирования, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции для перорального применения могут быть получены с помощью традиционных способов смешивания, заполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания можно применять для распределения активного средства по данным композициям с использованием больших количеств наполнителей. Такие операции являются традиционными в данной области техники. Например, таблетки можно получать посредством влажного или сухого гранулирования и необязательно покрывать в соответствии со способами, общеизвестными в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием.

Фармацевтические композиции также могут быть приспособлены для парентерального введения, как, например, стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в приемлемой стандартной лекарственной форме. Можно применять приемлемые вспомогательные средства, такие как объемообразующие средства, буферные средства или поверхностно-активные средства.

Упомянутые составы будут получены с применением стандартных способов, таких как способы, описанные в фармакопеях Испании и США и в подобных ссылочных источниках или относящиеся к ним.

Введение соединений или композиций согласно настоящему изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, прием лекарственных препаратов для перорального применения, а также внутрибрюшинное и внутривенное введение. Пероральное введение является предпочтительным вследствие удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.

Как правило, эффективное вводимое количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести нарушения, подлежащего лечению, и веса больного. Однако, активные соединения, как правило, будут вводить один или несколько раз в сутки, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки, с типичными суммарными суточными дозами в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг/сутки.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно применять с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть одной и той же композиции или быть представлены в виде отдельной композиции для введения в одно и то же время или в разное время.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или изомера в производстве лекарственного препарата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению согласно настоящему изобретению в соответствии с описанной выше общей формулой I или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру для применения в качестве лекарственного препарата для лечения боли. Предпочтительно боль представляет собой боль от средней до тяжелой степени, висцеральную боль, хроническую боль, боль при раке, мигрень, боль при воспалении, острую боль или нейропатическую боль, аллодинию или гипералгезию. Она может включать механическую аллодинию или термическую гипералгезию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики боли.

В предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из боли от средней до тяжелой степени, висцеральной боли, хронической боли, боли при раке, мигрени, боли при воспалении, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гипералгезии, также предпочтительно включающих механическую аллодинию или термическую гипералгезию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения боли, при этом способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества определенного выше соединения или фармацевтической композиции на его основе. Среди болевых синдромов, которые можно лечить, представлены боль от средней до тяжелой степени, висцеральная боль, хроническая боль, боль при раке, мигрень, боль при воспалении, острая боль или нейропатическая боль, аллодиния или гипералгезия, при этом в этом случае также могут включаться механическая аллодиния или термическая гипералгезия.

Настоящее изобретение проиллюстрировано ниже с помощью примеров. Данные иллюстрации приведены только в качестве примера и не ограничивают общий объем настоящего изобретения.

Общая экспериментальная часть

ОПИСАНИЕ СИНТЕЗА

Соединения формулы I можно получить посредством способа с четырьмя - пятью стадиями, описанного на схеме 1,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R_5-5''', R_6-6''', R_9-9', R_y-y''', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в пункте 1 формулы изобретения, LG представляет собой уходящую группу (такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, нозилат или трифлат), и Z представляет собой ОН или атом галогена.

Способ можно проводить как описано ниже.

Стадия 1. Соединение формулы IV может быть получено посредством обработки кислотой формулы Па подходящего амина формулы III в присутствии подходящего средства для реакции сочетания, такого как гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре. В качестве альтернативы производное оксазина формулы IIb могут применять в качестве исходного материала, в случае которого реакцию с амином формулы III проводят в ацетонитриле при подходящей температура, например, при нагревании.

Стадия 2. Соединение формулы VI может быть получено посредством обработки соединения формулы IV с помощью подходящего производного кислоты формулы V. Если Z представляет собой атом галогена, реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температура, например, при комнатной температуре. Если Z представляет собой ОН, реакцию можно проводить с применением условий, подобных описанным в стадии 1.

Стадия 3. Соединение формулы VII может быть получено посредством обработки соединения формулы VI с помощью подходящего галогена, такого как йод, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре. В качестве альтернативы реакцию можно проводить с применением сильного основания, например, в подходящем растворителе, таком как этиленгликоль, при подходящей температуре, например, при нагревании.

Стадия 4. Соединение формулы VIII, где LG представляет собой уходящую группу, например, атом галогена, может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы VII с подходящим средством для галогенирования, таким как бром, в присутствии подходящего основания, такого как ацетат натрия, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при подходящей температуре, предпочтительно при нагревании.

В качестве альтернативы соединение формулы VIII может быть получено посредством превращения гидроксильной группы соединения формулы XVIII в уходящую группу. Например, она может быть превращена в трифлатную группу посредством применения трифлатного ангидрида в присутствии подходящего основания, такого как 2,6-лутидин, при подходящей температуре, например, от -78°С до комнатной температуры. Соединение формулы XVIII может быть получено из соединения формулы XVII с применением условий, описанных в стадии 3. В свою очередь, соединение XVII может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы IV с производным кислоты формулы XVI с применением условий, описанных в стадии 2. В качестве альтернативы соединение формулы XVIII может быть получено из соединения формулы VII с применением реагента для гидроксилирования, такого как (1R)-1-(((1,2-оксазиридин-2-ил)сульфонил)метил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, например, при охлаждении до -60°С.

Стадия 5. Соединение формулы I, в котором W представляет собой азот, может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы VIII с подходящим амином формулы IX в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, K₂CO₃ или N,N-диизопропилэтиламин, при подходящей температуре в пределах от комнатной температуры до температуры возврата флегмы, предпочтительно при нагревании. В качестве альтернативы реакции можно проводить при микроволновом нагревании и необязательно с применением активирующего средств, такого как йодид натрия или йодид калия.

В качестве альтернативы соединение формулы I, в котором W представляет собой атом углерода, может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы IV с соединением формулы XII при условиях, применяемых на стадии 2 (стадия 2'), с получением соединение формулы XIII. После этого может осуществляться циклизация при условиях, применяемых на стадии 3 (стадия 3'), и конечное алкилирование соединения формулы XIV с помощью соединения формулы XV с применением подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре (стадия 4').

Дополнительно, соединение формулы VIIa, в котором Y₂-Y₃ означает - CHR_y''CHR_y'''R_y'''', и R₁, R₂, R₃, R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄, может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы Па с помощью обработки тионилхлоридом и последующего добавления соединения на основе пиперидона формулы XIX при подходящей температуре, как например при комнатной температуре.

Кроме того, определенные соединения согласно настоящему изобретению можно также получать посредством взаимного превращения функциональных групп между соединениями формулы I или любого из промежуточных соединений, показанных на схеме 1. Следующие превращения являются примерами преобразований, которые можно проводить.

- Атом галогена в ароматическом кольце, а именно атом брома, может быть превращен в гидроксильную группу посредством превращения до подходящего боронового производного, например, посредством реакции с биспинаколом в присутствии основания, например, ацетата калия, и палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)FeCl₂, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре, например, при нагревании, с последующим осуществлением реакции с перборатом натрия, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана и воды, при подходящей температуре, как например при комнатной температуре.

- Атом галогена в ароматическом кольце, а именно атом брома, может быть превращен в арильную группу посредством реакции с подходящим производным арилбороновой кислоты в присутствии катализатора на основе Pd, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как смесь диметоксиэтан-вода, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при подходящей температуре, как например при нагревании.

- Атом галогена в ароматическом кольце, т.е. атом брома, может быть превращен в производное амина посредством реакции с подходящим амином в условиях реакции Бухвальда-Хартвига, с применением катализатора на основе Pd, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, и с подходящим лигандом, предпочтительно фосфиновым лигандом, таким как DavePhos, BINAP или XPhos, с применением подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, толуол или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, предпочтительно при нагревании.

- Атом галогена в ароматическом кольце, т.е. атом брома, может быть превращен в алкильное производное посредством реакции с подходящим производным трифторбората калия с применением катализатора на основе Pd, такого как ацетат палладия или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II), и подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как смеси толуол-вода, при подходящей температуре, предпочтительно при нагревании и необязательно при микроволновом излучении.

В некоторых из способов, описанных выше, может быть необходимо защитить присутствующие реакционноспособные или неустойчивые группы с помощью подходящих защитных групп, таких как, например, Boc (трет-бутоксикарбонил), Теос (2-(триметилсилил)этоксикарбонил) или бензил для защиты аминогрупп и обычные силильные защитные группы для защиты гидроксильной группы. Процедуры введения и удаления таких защитных групп являются общеизвестными в данной области техники, и в литературе можно найти их подробное описание.

Кроме того, соединение формулы I можно получать в энантиомерно чистой форме путем разделения рацемического соединения формулы I с помощью либо хиральной препаративной HPLC, либо кристаллизации диастереомерной соли или сокристалла. В качестве альтернативы стадию разделения можно проводить на предыдущем этапе с применением любого подходящего промежуточного соединения.

Соединения формулы IIa, IIb, III, V, IX, XII, XV, XVI и XIX, применяемые в способах, раскрытых выше, являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы с помощью следующих общих процедур, описанных в литературе и представленных в синтезе некоторых промежуточных соединений.

Примеры

В примерах использовали следующие сокращения.

ACN: ацетонитрил

AIBN: азобисизобутиронитрил

водн.: водный

безводн.: безводный

Chx: циклогексан

DavePhos: 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил

DCM: дихлорметан

DME: диметоксиэтан

DMF диметилформамид

эквив.: эквивалент(эквиваленты)

Et₂O: диэтиловый эфир

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

ч.: часы

HATU: (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат)

HMDS: гексаметилдисилазан

HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография KOAc: ацетат калия

LiHMDS: бис(триметилсилил)амид лития

МеОН: метанол

MS: масс-спектрометрия

мин.: минуты

NaOAc: ацетат натрия

NaOtBu: трет-бутоксид натрия NBS: N-бромсукцинимид

Pd₂dba₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(dppf)FeCl₂: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

Pd(PPh₃)₄: [тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

колич.: количественный

Rt.: время удерживания

к. т.: комнатная температура

насыщ.: насыщенный

раств.: раствор

TBAF: фторид тетрабутиламмония

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

TMSCl: триметилсилилхлорид

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Для определения спектров HPLC-MS применяли следующие способы.

СПОСОБ А

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, рН 10,6, В: ACN; градиент в течение 0,3 мин. 98% А, от 98% до 0% А за 2,7 мин.; изократическое элюирование в течение 2 мин. 0% А.

СПОСОБ В

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN, С: МеОН+0,1% муравьиная кислота; градиент в течение 0,3 мин. 98% А, от 98% А до 0:95:5 А:В:С за 2,7 мин.; от 0:95:5 А:В:С до 100% В за 0,1 мин.; изократическое элюирование в течение 2 мин. 100% В.

СПОСОБ С

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент в течение 0,3 мин. 98% А, от 98% до 0% А за 2,7 мин.; изократическое элюирование в течение 2 мин. 0% А.

СПОСОБ D

Колонка Acquity UPLC ВЕН C18, 2,1 X 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,60 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент в течение 0,3 мин. 90% А, от 90% до 5% А за 2,7 мин.; изократическое элюирование в течение 0,7 мин 5% А.

СПОСОБ Е

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 X 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,60 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, рН 10,6, В: ACN; градиент в течение 0,3 мин. 90% А, от 90% до 5% А за 2,7 мин.; изократическое элюирование в течение 0,7 мин 5% А.

СПОСОБ F

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин.; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент в течение 0,3 мин. 98% А, от 98% А до 100% В за 2,65 мин.; изократическое элюирование 2,05 мин. 100% В.

СПОСОБ G

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,6 мл/мин.; А: вода+0,1% об./об. TFA, В: ACN+0,1% об./об. TFA; градиент от 95% А до 5% А за 4 мин., от 5% А до 100 В за 0,02 мин., изократическое элюирование в течение 0,48 мин. 100% В.

Синтез примеров

Пример 1. 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Стадия а. 2-Амино-5-бром-N-этилбензамид.

В раствор 2-амино-5-бромбензойной кислоты (6 г, 28 ммоль) в безводн. DMF (75 мл) в атмосфере аргона добавляли TEA (8 мл, 57 ммоль) и HATU (13,0 г, 33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли этиламин (2 M в THF, 31 мл, 42 ммоль), и обеспечивали достижение реакционной смесью к. т., и ее перемешивали в течение ночи. Неочищенный продукт реакции разбавляли с помощью EtOAc:Et₂O (1:1) и промывали с помощью водн. насыщ. раств. NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, выход: 99%).

Стадия b. 5-Бром-N-этил-2-пентанамидобензамид.

В раствор соединения, полученного на стадии а (7,0 г, 29 ммоль), в безводн. DCM (120 мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям TEA (6 мл, 43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор охлаждали при 0°С, добавляли по каплям пентаноилхлорид (4 мл, 33 ммоль), и обеспечивали достижение реакционной смесью к. т., и ее перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью водн. насыщ. раств. NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄ и фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, выход: 98%).

Стадия с. 6-Бром-2-бутил-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии b (10,0 г, 30 ммоль), в безводн. DCM (100 мл) добавляли порциями йод (15,0 г, 60 ммоль) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали полное растворение. Раствор охлаждали при 0°С, добавляли по каплям HMDS (25 мл, 120 ммоль) и обеспечивали достижение реакционной смесью к. т., и ее перемешивали в течение ночи. Добавляли DCM и реакционную смесь промывали с помощью 5% водн. раств. Na₂S₂O₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, выход: 99%).

Стадия d. 6-Бром-2-(1-бромбутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии с (9,0 г, 28 ммоль), в уксусной кислоте (125 мл) медленно добавляли NaOAc (2,8 г, 34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при к. т. Добавляли по каплям бром (2,2 мл, 42 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc и дважды промывали с помощью 10% водн. раств. NaHSO₃ и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄ и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx до Chx:MeOH (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г, выход: 84%).

Стадия е. Указанное в заголовке соединение.

В раствор соединения, полученного на стадии d (340 мг, 0,876 ммоль), в безводн. ACN (20 мл) добавляли TEA (0,488 мл, 3,54 ммоль) и KI (14,5 мг, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при к. т. и добавляли по каплям 1-метил-1,4-диазепан (0,272 мл, 2,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный остаток растворяли в EtOAc, и дважды промывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до DCM:MeOH (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, выход: 38%).

HPLC-MS (A) Rt, 2,63 min; ESI+-MS масса/заряд: 421,0 (М+1).

Данный способ применяли для получения примеров 2-150 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 15 и 16. (R)-3-Этил-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и (S)-3-этил-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 15 и 16 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 35, 36, 37 и 38. 6-Бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он и 6-бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

Примеры 35, 36, 37 и 38 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Пример 66. (R)-2-(1-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)бутил)-6-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

Начиная с соединения, полученного в примере 80, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка LUX С4, 21,2×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: МеОН (0,2% об./об. NH₃); скорость потока 21 мл/мин.; Rt1: 4,7 мин.) с получением указанного в заголовке соединения.

Примеры 67, 68, 69 и 70. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 67, 68, 69 и 70 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 73, 74, 75 и 76. 6-Хлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он и 6-хлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

Примеры 73, 74, 75 и 76 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 92, 93, 94 и 95. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, и 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 92, 93, 94 и 95 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 96, 97, 98 и 99. 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 96, 97, 98 и 991 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 101, 102, 103 и 104. 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-этил-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-этил-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-этил-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-этил-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 101, 102, 103 и 104 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 105, 106, 107 и 108. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 105, 106, 107 и 108 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 109, 110, 111 и 112. 6,7-Дихлор-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6,7-дихлор-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6,7-дихлор-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6,7-дихлор-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 109, 110, 111 и 112 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 113, 114, 115 и 116. 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 113, 114, 115 и 116 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 118, 119, 120 и 121. 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-хлор-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 118, 119, 120 и 121 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 123, 124, 125 и 126. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 123, 124, 125 и 126 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 127, 128, 129 и 130. 6-Бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он и 6-бром-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он.

Примеры 127, 128, 129 и 130 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 131, 132, 133 и 134. 6,7-Дихлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6,7-дихлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6,7-дихлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он и 6,7-дихлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он.

Примеры 131, 132, 133 и 134 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 135, 136, 137 и 138. 6-Хлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он и 6-хлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он.

Примеры 135, 136, 137 и 138 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; А: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 139, 140, 141 и 142. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 139, 140, 141 и 142 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 143, 144, 145 и 146. 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 3-этил-6-фтор-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 3-этил-6-фтор-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 3-этил-6-фтор-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 143, 144, 145 и 146 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 147, 148, 149 и 150. 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-3-метил-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он, 6-хлор-3-метил-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-хлор-3-метил-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Примеры 147, 148, 149 и 150 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 151 и 152. (R)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и (S)-6-бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 1, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 80/20/0,06 об./об./об. H-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 11 мл/мин.; Rt1: 6,9 мин., Rt2: 10,3 мин) с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 153 и 154. (R)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и (S)-6-бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 7, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 95/5/0,015 об./об./об. H-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 14 мл/мин.; Rt1: 6,6 мин., Rt2: 7,8 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 155 и 156. (R)-6-Бром-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и (S)-6-бром-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 13, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 80/20/0,06 об./об./об. H-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 13 мл/мин.; Rt1: 5,5 мин., Rt2: 6,6 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 157 и 158. (R)-2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он и (S)-2-(1-(1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 27, проводили разделение с помощью хиральной препаративной SFC (колонка: Amy С, 20×250 мм, 5 мкм; температура: 40°С; элюент: 40/60 EtOH/CO₂ (0,2% об./об. NH₃); скорость потока 50 мл/мин.; Rt1: 1,5 мин., Rt2: 3,0 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 159 и 160. (R)-6-Хлор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он и (S)-6-хлор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 23, проводили разделение с помощью хиральной препаративной SFC (колонка: Chiralpak IG, 20×250 мм, 5 мкм; температура: 40°С; элюент: 30/70 EtOH/CO₂ (0,5% об./об. NH₃); скорость потока 50 мл/мин.; Rt1: 2,4 мин., Rt2: 2,9 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 161 и 162. (R)-6-Бром-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и (S)-6-бром-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 40, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 97/3/0,01 об./об./об. H-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 12 мл/мин.; Rt1: 9,3 мин., Rt2: 12,6 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 163. 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

Стадия а. 4-Аминоникотиноилхлорид

В раствор 4-аминоникотиновой кислоты (4,02 г, 29 ммоль) в толуоле (19 мл) в атмосфере аргона добавляли DMF (0,1 мл) и тионилхлорид (21 мл, 291 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт реакции охлаждали до к.т., и растворитель удаляли под вакуумом, и дважды промывали толуолом с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, выход: колич.).

Стадия b. 4-Амино-N-этилникотинамид.

В раствор соединения, полученного на стадии а (4,6 г, 29 ммоль) в безводн. ACN (30 мл), добавляли по каплям этиламин (2M в THF, 29 мл, 58 ммоль) и TEA (8 мл, 58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт растворяли в EtOAc и дважды промывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои высушивали над безводн. Na₂SO₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г, выход: 44%).

Стадия с. N-Этил-4-пентанамидоникотинамид.

Начиная с продукта, полученного на стадии b (2,13 г, 13 ммоль) и следуя экспериментальной процедуре, описанной на стадии b для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (3,45 г, выход: 99%).

Стадия d 2-Бутил-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии с (3,45 г, 12,9 ммоль) в безводн. THF, добавляли по каплям TEA (10,8 мл, 77 ммоль) и TMSCl (4,08 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. и ее гасили путем добавления насыщ. раствора NH₄Cl. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx до Chx:EtOAc (4:6), с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, выход: 66%).

Стадия е. 2-(1-Бромбутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии d (1,09 г, 4,7 ммоль) в безводн. ACN, добавляли порциями NBS (1,048 г, 5,88 ммоль) и AIBN (77 мг, 0,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. и ее растворяли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщ. раствора Na₂CO₃ и солевого раствора и высушивали над безводн. Na₂SO₄. После фильтрации растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (1,4 г, выход: 66%).

Стадия f. 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии е (75 мг, 0,24 ммоль) в безводн. ACN, добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,09 мл, 0,73 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. и ее растворяли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщ. раствора NaHCO₃ и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. (56 мг, выход: 59%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,49 мин.; ESI+-MS масса/заряд: 344,2 (М+1).

Данный способ применяли для получения примеров 164-172 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 164, 165, 166 и 167. 3-Этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он и 3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Примеры 164, 165, 166 и 167 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 168, 169, 170 и 171. 2-((R)-1-((R)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он и 2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Примеры 168, 169, 170 и 171 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 173 и 174. (R)-3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он и (S)-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 163, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 90/10/0,03 об./об./об. н-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 12 мл/мин.; Rt1: 10,5 мин., Rt2: 13,9 мин.) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 175. 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

Стадия а. 2-Амино-5-бром-N-этилникотинамид

Начиная с 2-амино-5-бромникотиновой кислоты (2 г, 9,21 ммоль) и следуя экспериментальной процедуре, описанной на стадии а для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход: колич.).

Стадия b. 6-Бром-2-бутил-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии а (2,4 г, 9,8 ммоль) в РРА (12 г), добавляли по каплям пентановую кислоту (1,28 мл, 11,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. и добавляли EtOAc и 10% водн. раствор NaOH, и неочищенную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход: 75%).

Стадия с. 6-Бром-2-(1-бромбутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он.

Начиная с соединения, полученного на стадии b (3,1 г, 7,49 ммоль) и следуя экспериментальной процедуре, описанной на стадии d для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (1,85 г, выход: 63%).

Стадия d Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии с (80 мг, 0,21 ммоль) и следуя экспериментальной процедуре, описанной на стадии е для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 17%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,8 мин.; ESI+-MS масса/заряд: 422,1 (М+1).

Данный способ применяли для получения примеров 176-200 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 186, 187, 188 и 189. 6-Бром-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 6-бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 6-бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо [2,3-d]пиримидин-4(3H)-он и 6-бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Примеры 186, 187, 188 и 189 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 193, 194, 195 и 196. 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-((S)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 3-(циклопропилметил)-6-фтор-2-((S)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 3-(циклопропилметил)-6-фтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он и 3-(циклопропилметил)-6-фтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Примеры 193, 194, 195 и 196 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 197, 198, 199 и 200. 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 6-бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он и 6-бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Примеры 197, 198, 199 и 200 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 201 и 202. (R)-3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он и (S)-3-этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он

Начиная с соединения, полученного в примере 182, проводили разделение с помощью хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD-H, 20×250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: 95/5/0,015 об./об./об. H-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока 13 мл/мин.; Rt1: 11,8 мин., Rt2: 14,2 мин.) с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 203. 3-Этил-6-гидрокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

Стадия а. (3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)бороновая кислота.

В колбу Шленка загружали соединение, полученное в примере 1 (221 мг, 0,52 ммоль), биспинакол (199 мг, 0,78 ммоль), KOAc (154 мг, 1,57 ммоль), Pd(dppf)FeCl₂ (23 мг, 0,031 ммоль), и ее продували и заполняли три раза аргоном. Диоксан (5 мл) добавляли в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т., фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, выход: 27%).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение.

В раствор соединения, полученного на стадии а (36 мг, 0,09 ммоль) в THF:H₂O (1 мл: 0,5 мл), добавляли перборат натрия (26 мг, 0,032 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до DCM:MeOH (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, выход: 10%).

HPLC-MS (В) Rt,1,57 min; ESI+-MS масса/заряд: 359,4 (М+1).

Пример 204. 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фенилхиназолин-4(3H)-он.

Во флакон для микроволновой обработки загружали соединение, полученное в примере 1 (64 мг, 0,15 ммоль), добавляли фенилбороновую кислоту (30 мг, 0,25 ммоль), K₂CO₃ (35 мг, 0,25 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (8 мг, 0,07 ммоль) и смесь DME:H₂O (3 мл, 1:1) и реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении (150 Вт) при 130°С в течение 20 мин. Добавляли NaHCO₃ и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до DCM:MeOH (90:10), с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, выход: 17%).

HPLC-MS (В) Rt, 2,23 min; ESI+-MS масса/заряд: 419,3 (М+1).

Данный способ применяли для получения примера 205 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 206. 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)хиназолин-4(3H)-он.

В колбу Шленка загружали продукт, полученный в примере 1 (75 мг, 0,2 ммоль). Добавляли DavePhos (10 мг, 0,3 ммоль), Pd₂dba₃ (16 мг, 0,02 ммоль) и NaO^tBu (68 мг, 0,7 ммоль) и смесь вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли диоксан (2 мл), дегазированный посредством барботирования раствора аргоном в течение 5 мин., и 1-метилпиперидин-4-амин (44 мкл, 0,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Суспензию фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до МеОН (100%), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход: 25%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,58 min; ESI+-MS масса/заряд: 455,4 (М+1).

Пример 207. 6-Бензил-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

В колбу Шлейка загружали продукт, полученный в примере 1 (50 мг, 0,1 ммоль). Добавляли CsF (36 мг, 0,2 ммоль), K₂CO₃ (50, 0,4 ммоль), Pd(ddppf)Cl₂ (19 мг, 0,02 ммоль) и смесь вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли диоксан (2 мл), дегазированный посредством барботирования аргона в раствор в течение 5 мин., и 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (31 мг, 14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, Al₂O₃, градиент от Chx до Chx:EtOAc (4:1), с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход: 28%).

HPLC-MS (В) Rt, 2,5 min; ESI+-MS масса/заряд: 433,3 (М+1).

Пример 208. 2-(6-Бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)уксусная кислота.

В раствор этил-2-(6-бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)ацетата (полученного, следуя процедурам, описанным в примере 1, 127 мг, 0,273 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли LiOH (20 мг, 0,819 ммоль) при 0°С. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т. и ее перемешивали при данной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и указанное в заголовке соединение получали посредством его элюирования через колонку SCX с применением 2 н. NH₃ в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, выход: 34%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,58 min; ESI+-MS масса/заряд: 451,2 (М+1).

Пример 209. (R)-3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Стадия а. 2-Амино-N-этил-5-фторбензамид

Начиная с 2-амино-5-фторбензойной кислоты (4 г, 26,3 ммоль) и следуя процедуре, описанной в стадии а для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (4,9 г, выход: 99%).

Стадия b. (S)-N-Этил-5-фтор-2-(2-гидроксипентанамидо)бензамид.

Начиная с соединения, полученного на стадии а (4,9 г, 26,3 ммоль) и следуя процедуре, описанной в стадии b для примера 1, получали указанное в заголовке соединение (7,77 г, выход: 99%).

Стадия с. (S)-3-Этил-6-фтор-2-(1-((триметилсилил)окси)бутил)хиназолин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии b (7,77 г, 27,3 ммоль), в безводн. DCM (70 мл) добавляли порциями йод (13,8 г, 54 ммоль) и смесь перемешивали до полного растворения йода. Затем добавляли HMDS (22 мл, 109 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью насыщ. раств. Na₂S₂O₃ и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7 г, выход: 89%).

Стадия d (S)-6-Хлор-2-(1-гидроксибутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии с (7,7 г, 22,8 ммоль), в безводн. THF (125 мл) добавляли TBAF (1 M в THF, 25 мл, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°С. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью Н₂О и насыщ. раств. NaCl. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx до EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход: 52%).

Стадия е. Указанное в заголовке соединение.

В раствор соединения, полученного на стадии d (50 мг, 0,2 ммоль) в безводн. DCM (3 мл) при -78°С, добавляли 2,6-лутидин (87 мкл, 0,7 ммоль) и трифлатный ангидрид (1M в DCM, 0,24 мл, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли раствор 1-метил-1,4-диазепана (86 мг, 0,75 ммоль) в DMF:DCM (1:1, 0,6 мл) и обеспечивали достижение к.т. смесью в течение 4 ч. Добавляли NaHCO₃ и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход: 70%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,96 min; ESI+-MS масса/заряд: 361,3 (М+1).

Данный способ применяли для получения примеров 210-265 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 235 и 236. 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-6-фтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 235 и 236 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19×150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 237 и 238. 2-((R)-1-((R)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фтор-6-метоксихиназолин-4(3H)-он и 2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фтор-6-метоксихиназолин-4(3H)-он

Примеры 237 и 238 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 239 и 240. 3-Этил-5,6-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-5,6-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 239 и 240 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 241 и 242. 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 241 и 242 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 243 и 244. 3-Этил-7-фтор-6-метокси-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-7-фтор-6-метокси-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 243 и 244 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 245 и 246. 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-хлор-3-метил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 245 и 246 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 250 и 251. 3-Этил-6,8-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-6,8-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 250 и 251 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 254 и 257. 6-Хлор-2-((R)-1-((S)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он и 6-Хлор-2-((R)-1-((R)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он

Примеры 254 и 257 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 255 и 256. 6-Фтор-3-метил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 6-фтор-3-метил-2-((R)-1-((S)-5-метил- 1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 255 и 256 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 258 и 259. 3-Этил-2-((R)-1-((R)-5-метил- 1,4-диазепан- 1-ил)бутил)-6-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 258 и 259 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 260 и 261. 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((5)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он и 3-этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он

Примеры 260 и 261 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Примеры 262, 263, 264 и 265. 6-Бром-2-((R)-1-((S)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((S)-1-((S)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он, 6-бром-2-((R)-1-((R)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он и 6-бром-2-((S)-1-((R)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он

Примеры 262, 263, 264 и 265 непосредственно разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: SunFire С18, 10 мкм, 19 × 150 мм; температура: 30°С; скорость потока: 14 мл/мин.; A: CH₃CN; В: 10 мМ буфер на основе бикарбоната аммония с рН 7; градиент: 8 мин. с 5:95 + от 5:95 до 80:20 за 15 мин. + 7 мин. с 80:20.

Пример 266. 2-(1-(Азепан-4-ил)бутил)-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он.

Стадия а. трет-Бутил-4-(2-((2-(этилкарбамоил)-4-фторфенил)амино)-2-оксоэтил)азепан- 1-карбоксилат.

В раствор 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азепан-4-ил)уксусной кислоты (0,6 г, 3,29 ммоль) в безводн. DMF (5 мл) в атмосфере аргона добавляли TEA (1,14 мл, 8,2 ммоль), HATU (1,5 г, 3,9 ммоль) и 2-амино-5-бром-N-этилбензамид (0,847 г, 3,29 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью NaHCO₃ и солевого раствор. Объединенные органический слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx (100%) до EtOAc (100%), с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, выход: 89%).

Стадия b. 2-(Азепан-4-илметил)-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии а (1,23 г, 2,9 ммоль), и йода (1,48 г, 5,8 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли по каплям HMDS (2,44 мл, 11,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью 5% водн. раств. Na₂S₂O₃, воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM (100%) до МеОН (100%), с получением указанного в заголовке соединения (0,809 г, выход: 91%).

Стадия с. трет-Бутил-4-((3-этил-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил)азепан-1-карбоксилат.

В раствор соединения, полученного на стадии b (0,809 г, 0,226 ммоль), в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,743 мл, 5,33 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,873 г, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь промывали с помощью NaHCO₃ и солевого раствора и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход: 89%).

Стадия d. трет-Бутил-4-(1-(3-этил-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)азепан-1-карбоксилат.

В раствор соединения, полученного на стадии с (0,96 г, 0,23 ммоль), в THF (50 мл) в атмосфере аргона добавляли LiHMDS (5,9 мл, 5,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин. при -78°С. Добавляли 1-йодпропан (2,32 мл, 23,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. и перемешивали в течение ночи при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и NH₄Cl и органический слой промывали водой, Na₂SO₃ и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄ и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx (100%) до EtOAc (100%), с получением указанного в заголовке соединения (0,685 г, выход: 65%).

Стадия е. Указанное в заголовке соединение.

В раствор соединения, полученного на стадии d (0,685 г, 1.53 ммоль), в безводн. DCM (70 мл) добавляли по каплям TFA (2,3 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь нейтрализовали посредством добавления 20% водного раствора NaOH, разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью насыщ. водного раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения (451 мг, выход: 85%).

HPLC-MS (В) Rt, 1,75 мин.; ESI+-MS масса/заряд: 346,2 (M+1).

Данный способ применяли для получения примеров 267-268 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 269 и 270. (6S,7R)-2-Бром-7-этил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11(7H)-он и (6R,7S)-2-бром-7-этил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-6]хиназолин-11(7H)-он

Стадия а. 2-Бром-7-этил-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11(7H)-он.

В раствор 2-амино-5-бромбензойной кислоты (1,7 г, 1,87 ммоль) в безводн. толуоле (30 мл) добавляли тионилхлорид (5 мл, 39 ммоль) при к. т. и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь выпаривали под вакуумом, и добавляли 4-этилпиперидин-2-он (1,0 г, 1,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь выпаривали до сухого состояния, растворяли в EtOAc и промывали с помощью насыщ. раствора NaHCO₃. Водн. фазу экстрагировали с помощью EtOAc и органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от Chx до Chx:MeOH (8:2), с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г, выход: 75%).

Стадия b. 2-Бром-7-этил-6-гидрокси-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-6]хиназолин-11(7H)-он.

В раствор соединения, полученного на стадии а (1,81 г, 5,89 ммоль), в безводн. THF (20 мл) в атмосфере Ar добавляли по каплям LiHMDS (1M в THF, 6,48 мл, 6,48 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при -78°С. Добавляли по каплям (1R)-1-(((1,2-оксазиридин-2-ил)сульфонил)метил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он (1,98 г, 7,66 ммоль), растворенный в безводном THF (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 16 ч. Затем добавляли насыщ. раствор NH₄Cl и THF удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь растворяли в EtOAc, промывали водой и органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, силикагель, градиент от DCM до DCM:MeOH (85:15), с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, выход: 56%)

Стадия с. Указанные в заголовке соединения

Начиная с соединения, полученного на стадии b (300 мг, 0,93 ммоль) и следуя экспериментальной процедуре, описанной на стадии е для примера 209, получали 2-бром-7-этил-6-(4-метил-1,4-д иазепан-1-ил)-8,9-дигидро-6Н-пиридо[2,1-b]хиназолин-11(7H)-он (140 мг, выход: 35%).

Примеры 269 и 270 разделяли с применением препаративной HPLC: колонка: Chiralpak IG, 5 мкм, 20 × 250 мм; температура: к. т.; элюент: 90/10/0,3 об./об./об. н-гептан/EtOH/Et₂NH; скорость потока: 16 мл/мин.; Rt1: 21,6 мин., Rt2: 24,2 мин.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Фармакологическое исследование

Анализ субъединицы α₂δ-1 кальциевых каналов человека Ca_v2.2

Мембраны, обогащенные α₂δ-1 человека (2,5 мкг) инкубировали с 15 нМ меченным радиоактивным изотопом [³Н]-габапентином в буфере для анализа, содержащем 10 мМ Hepes-KOH, рН 7,4. NSB (неспецифическое связывание) измеряли посредством добавления 10 мкМ прегабалина. Связывание тестового соединения измеряли либо при одном значении концентрации (% ингибирование при 1 или 10 мкМ), либо при пяти разных значений концентраций для определения значений аффинности (Ki). После инкубации в течение 60 мин. при 27°С реакцию связывания завершали посредством фильтрования через Multiscreen GF/C (Millipore), предварительно пропитанный 0,5% полиэтиленимином, на Vacuum Manifold Station, с последующими 3-х кратными промываниями с помощью ледяного буфера для фильтрации, содержащего 50 мМ Tris-HCl, рН 7,4. Фильтровальные планшеты высушивали при 60°С в течение 1 ч. и в каждую лунку добавляли 30 мкл сцинтилляционной жидкости перед считыванием радиоактивности. Считывания проводили на устройстве для подсчета радиоактивности Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer).

Анализ с применением радиолиганда в отношении σ₁-рецептора человека

Трансфицированные мембраны НЕК-293 (7 мкг) инкубировали с 5 нМ [³Н](+)-пентазоцина в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Tris-HCl при рН 8. NBS (неспецифическое связывание) измеряли посредством добавления 10 мкМ галоперидола. Связывание тестового соединения измеряли либо при одном значении концентрации (% ингибирование при 1 или 10 мкМ), либо при пяти разных значений концентраций для определения значений аффинности (Ki). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 120 минут. После периода инкубации реакционную смесь далее помещали на Multiscreen HTS, планшеты FC (Millipore), фильтровали и планшеты промывали 3 раза ледяным 10 мМ Tris-HCL (рН 7,4). Фильтры высушивали и проводили расчет при приблизительно 40% эффективности в сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer) с использованием жидкой сцинтилляционной смеси EcoScint.

Результаты

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединений или химически-связанных видов соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ₁-рецептора, очень предпочтительным является вариант осуществления, в котором соединения выбраны из соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ₁-рецептора, и особенно соединения, которые характеризуется связыванием, выраженным в виде K_i в соответствии со следующими шкалами.

K_i(σ₁) предпочтительно составляет <1000 нМ, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

K_i(α₂δ-1) предпочтительно составляет <10000 нМ, более предпочтительно <5000 нМ, или еще более предпочтительно <500 нМ.

Следующая шкала была выбрана для представления связывания с σ₁-рецептором, выраженного как K_i:

+ K_i (σ₁)>1000 нМ,

++ 500 нМ<=K_i(σ₁)<=1000 нМ,

+++ K_i(σ₁)<500 нМ.

Предпочтительно, если K_i (σ₁)>1000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания с σ1 -рецептором:

+K_i (σ₁)>1000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Была выбрана следующая шкала для представления связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов, выраженного как K_i:

+ K_i(α₂δ-1)>5000HM,

++ 500 нМ<=K_i(α₂δ-1)<=5000 нМ,

+++ K_i(α₂δ-1)<500 нМ.

Предпочтительно, если K_i(α₂δ-1)>5000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов:

+ K_i(α₂δ-1)>5000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Все соединения, полученные в настоящей заявке, демонстрируют связывание с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и с σ₁-рецептором, в частности, показали следующие результаты связывания.

анала

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и включает соединение формулы (I), его стереоизомер, фармацевтически приемлемые соли, способы получения соединения формулы (I), применение промежуточных соединений формул (VIII), (IX), (XIV), (XV) для получения соединения формулы (I), а также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I). В формуле (I) R_y и R_y' представляют собой водород; R_y'' представляет собой водород; R_y''' и R_y'''' представляют собой водород; W представляет собой азот или -CR_w-; где R_w представляет собой водород; w₁, w₂, w₃ и w₄ независимо выбраны из группы, состоящей из азота и СН; где все из w₁, w₂, w₃ и w₄ представляют собой СН, или где один или два из w₁, w₂, w₃ и w₄ представляют собой азот, тогда как остальные представляют собой СН; R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, -CN, С_3-6циклоалкила и фенила, где указанный С_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом; R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-6циклоалкила и 5-6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где указанные С_3-6циклоалкил и гетероциклил могут быть замещены С_1-6алкилом; R₂ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₂₁, -NR₂₁R₂₁', -CN, галогенС_1-6алкила и галогенС_1-6алкокси; где R₂₁ и R₂₁' независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила; R₃ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₃₁, -NR₃₁R₃₁', -CN, галогенС_1-6алкила и галогенС_1-6алкокси; где R₃₁ и R₃₁' независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила; R₄ выбран из водорода, C_1-6алкила или С_3-6циклоалкила, где указанный С_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом, 5-членным гетероарилом, содержащим один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и -OR₄₁ и C(O)OR₄₁, где R₄₁ выбран из водорода и С_1-6алкила; R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов, который может быть замещен С_1-6алкилом; R₅, R₅', R₅'' и R₅''', R₆, R₆', R₆'' и R₆''', R_7, R₉ и R₉' являются такими, как указано в формуле изобретения; где n равняется 1, 2 или 3. Соединения формулы (I) обладают двунаправленной фармакологической активностью в отношении связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептором. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 270 пр.

1. Соединение общей формулы (I)

где

R_y и R_y' представляют собой водород;

R_y'' представляет собой водород;

R_y''' и R_y'''' представляют собой водород;

W представляет собой азот или -CR_w-; где R_w представляет собой водород;

w₁, w₂, w₃ и w₄ независимо выбраны из группы, состоящей из азота и СН;

где все из w₁, w₂, w₃ и w₄ представляют собой СН, или где один или два из w₁, w₂, w₃ и w₄ представляют собой азот, тогда как остальные представляют собой СН;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₈, -NR₈R₈', галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, -CN, С_3-6циклоалкила и фенила, где указанный С_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом;

где

R₈ и R₈' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-6циклоалкила и 5-6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где указанные С_3-6циклоалкил и гетероциклил могут быть замещены С_1-6алкилом;

R₂ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₂₁, -NR₂₁R₂₁', -CN, галогенС_1-6алкила и галогенС_1-6алкокси;

где R₂₁ и R₂₁' независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила;

R₃ выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, -OR₃₁, -NR₃₁R₃₁', -CN, галогенС_1-6алкила и галогенС_1-6алкокси;

где R₃₁ и R₃₁' независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила;

R₄ выбран из водорода, C_1-6алкила или С_3-6циклоалкила, где указанный С_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом, 5-членным гетероарилом, содержащим один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и -OR₄₁ и C(O)OR₄₁, где R₄₁ выбран из водорода и С_1-6алкила;

R₄ и R_y, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены соответственно, могут образовывать гетероциклил, содержащий пять или шесть атомов-членов, который может быть замещен С_1-6алкилом;

R₅, R₅', R₅'' и R₅''' представляют собой водород;

R₆, R₆', R₆'' и R₆''' независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила или С_3-6циклоалкила, где указанный С_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом;

в качестве альтернативы

один из R₅ и R₅', взятый вместе с R₇, образует мостик –[CH₂]_n-; или

один из R₅'' и R₅''', взятый вместе с R₇, образует мостик –[CH₂]_n-; или

один из R₉ и R₉', взятый вместе с R₇, образует мостик –[CH₂]_n-;

где n равняется 1, 2 или 3;

R₉ и R₉' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR₉₁, C_1-6алкила и С_3-6циклоалкила, где указанный C_1-6алкил может быть замещен С_3-6циклоалкилом или -OR₉₁, где R₉₁ выбран из водорода и С_1-6алкила;

или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I’)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены в п. 1.

3. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I²’)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены в п. 1.

4. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^3’), (I^4’) или (I^5’)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₆'', R₇, R₉, W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены в п. 1.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R₇ выбран из водорода и C_1-6алкила, который может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом.

6. Соединение по п. 4, где R₇ представляет собой водород, в то время как R₆ или R₆'' представляют собой C_1-6алкил, или R₉ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен С_3-6циклоалкилом или -OR₉₁, где R₉₁ выбран из водорода и С_1-6алкила.

7. Соединение по п. 4, где R₇ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом, в то время как R₆, R₆'' и R₉ представляют собой водород.

8. Соединение по п. 4, где R₇ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен С_3-6циклоалкилом или фенилом, в то время как R₆ или R₆'' представляют собой C_1-6алкил, или R₉ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен С_3-6циклоалкилом или -OR₉₁, где R₉₁ выбран из водорода и С_1-6алкила.

9. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^6’)

где R₁, R₂, R₃, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', W, w₁, w₂, w₃ и w₄ определены в п. 1.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:

1 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 2 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он 3 7-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 4 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-7-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он 5 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-фенэтил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 6 2-(1-(4-Бензил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он 7 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 8 3-Этил-6-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 9 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбонитрил 10 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбонитрил 11 3-Этил-7-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 12 3-Этил-6-йод-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 13 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 14 6-Бром-3-(2-метоксиэтил)-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 15 (R)-3-Этил-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 16 (S)-3-Этил-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 17 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он 18 6-Бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 19 6-Хлор-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 20 6-Бром-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 21 3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 22 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-хлор-3-этилхиназолин-4(3H)-он 23 6-Хлор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 24 6-Бром-3-этил-5-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 25 6-Бром-3-этил-8-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 26 6-Бром-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 27 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 28 6-Бром-2-(1-(6,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 29 3-Этил-6,7-дифтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 30 6-Бром-3-этил-2-(1-(4,6,6-триметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 31 7-Бром-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 32 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-7-бром-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он 33 7-Бром-3-этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 34 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-7-фтор-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 35 6-Бром-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 36 6-Бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 37 6-Бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 38 6-Бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 39 6-Бром-3-этил-7-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 40 6-Бром-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 41 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-5-метилхиназолин-4(3H)-он 42 6-Бром-2-(1-(6,6-дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 43 6-Фтор-3-изобутил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 44 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-метилхиназолин-4(3H)-он 45 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-6,7-дифторхиназолин-4(3H)-он 46 3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6,7-дифторхиназолин-4(3H)-он 47 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-5-метилхиназолин-4(3H)-он 48 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-7-метилхиназолин-4(3H)-он 49 6-Бром-8-хлор-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 50 2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-изобутилхиназолин-4(3H)-он 51 6-Бром-3-этил-5-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 52 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-5-фторхиназолин-4(3H)-он 53 5-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 54 6-Бром-3-изобутил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 55 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-8-фторхиназолин-4(3H)-он 56 6-Бром-5-хлор-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 57 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-8-фторхиназолин-4(3H)-он 58 6-Бром-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-изобутилхиназолин-4(3H)-он 59 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-5-фторхиназолин-4(3H)-он 60 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-8-метилхиназолин-4(3H)-он 61 6-Бром-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-7-фтор-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 62 7-бром-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 63 7-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 64 8-Хлор-3-этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 65 8-Хлор-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 66 (R)-2-(1-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)бутил)-6-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он 67 6-Бром-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 68 6-Бром-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 69 6-Бром-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 70 6-Бром-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 71 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-8-хлор-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он 72 3-Этил-5,6-дифтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 73 6-Хлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 74 6-Хлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 75 6-Хлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 76 6-Хлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 77 6-Бром-7-фтор-3-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 78 3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-5,6-дифторхиназолин-4(3H)-он 79 6-Хлор-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 80 2-(1-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)бутил)-6-бром-3-этилхиназолин-4(3H)-он 81 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-5,6-дифторхиназолин-4(3H)-он 82 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-5-хлор-3-этилхиназолин-4(3H)-он 83 6-Бром-5-хлор-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 84 6-Бром-3-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 85 6-Бром-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он 86 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он 87 6,7-Дихлор-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 88 3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он 89 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 90 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-хлор-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 91 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6,7-дихлор-3-этилхиназолин-4(3H)-он 92 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 93 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 94 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 95 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 96 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 97 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 98 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 99 6-Бром-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 100 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он 101 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 102 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 103 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 104 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 105 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 106 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 107 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 108 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-(метоксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 109 6,7-Дихлор-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 110 6,7-Дихлор-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 111 6,7-Дихлор-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 112 6,7-Дихлор-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 113 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 114 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 115 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 116 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-гидрокси-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 117 3-Этил-8-фтор-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 118 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 119 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 120 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 121 6-Хлор-3-этил-7-фтор-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 122 6-Бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 123 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 124 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 125 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 126 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-(гидроксиметил)-4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 127 6-Бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 128 6-Бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 129 6-Бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 130 6-Бром-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 131 6,7-Дихлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 132 6,7-Дихлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 133 6,7-Дихлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 134 6,7-Дихлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 135 6-Хлор-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 136 6-Хлор-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 137 6-Хлор-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 138 6-Хлор-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 139 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 140 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 141 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 142 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 143 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 144 3-Этил-6-фтор-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 145 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 146 3-Этил-6-фтор-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 147 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 148 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 149 6-Хлор-3-метил-2-((S)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 150 6-Хлор-3-метил-2-((S)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 151 (R)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 152 (S)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 153 (R)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 154 (S)-6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 155 (R)-6-Бром-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 156 (S)-6-Бром-3-этил-7-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 157 (R)-2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 158 (S)-2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этил-7-фторхиназолин-4(3H)-он 159 (R)-6-Хлор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 160 (S)-6-Хлор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 161 (R)-6-Бром-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 162 (S)-6-Бром-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 163 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 164 3-Этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 165 3-Этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 166 3-Этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 167 3-Этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 168 2-((R)-1-((R)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 169 2-((R)-1-((S)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 170 2-((S)-1-((S)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 171 2-((S)-1-((R)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 172 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 173 (R)-3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 174 (S)-3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он 175 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 176 6-Бром-3-этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 177 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-6-бром-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 178 3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 179 2-(1-(1,4-Диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 180 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 181 6-Бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 182 3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 183 6-Бром-3-(циклопропилметил)-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 184 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 185 3-(Циклопропилметил)-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 186 6-Бром-2-((R)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 187 6-Бром-2-((R)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 188 6-Бром-2-((S)-1-((S)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 189 6-Бром-2-((S)-1-((R)-4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 190 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-7-(трифторметил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 191 3-Этил-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он 192 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он 193 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-((S)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 194 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-((S)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 195 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 196 3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 197 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 198 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 199 6-Бром-3-этил-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 200 6-Бром-3-этил-2-((S)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 201 (R)-3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 202 (S)-3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он 203 3-Этил-6-гидрокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 204 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фенилхиназолин-4(3H)-он 205 3,6-Диэтил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 206 3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)хиназолин-4(3H)-он 207 6-Бензил-3-этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 208 2-(6-Бром-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)уксусная кислота 209 (R)-3-Этил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 210 (R)-3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 211 (R)-6-Фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 212 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 213 (R)-3-Этил-6-йод-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 214 (R)-6-Фтор-3-изобутил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 215 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-изобутилхиназолин-4(3H)-он 216 (R)-6-Фтор-3-метил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 217 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-метилхиназолин-4(3H)-он 218 (R)-3-(Циклопропилметил)-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 219 (R)-3-(Циклопропилметил)-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 220 (R)-3-Этил-7-фтор-6-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 221 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-изопентилхиназолин-4(3H)-он 222 (R)-6-Фтор-3-изопропил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 223 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-изопропилхиназолин-4(3H)-он 224 (R)-3-Бутил-6-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 225 (R)-3-Бутил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 226 (R)-6-Фтор-3-изопентил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 227 ((R)-6-Фтор-3-(фуран-3-ил-метил)-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 228 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-(фуран-3-ил-метил)хиназолин-4(3H)-он 229 (R)-2-(1-(4-Этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-3-пропилхиназолин-4(3H)-он 230 (R)-3-Этил-6-фтор-7-метокси-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 231 (R)-3-Этил-2-(1-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-фтор-7-метоксихиназолин-4(3H)-он 232 (R)-3-Этил-6,7-дифтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 233 (R)-3-Этил-5,6-дифтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 234 (R)-6-Хлор-3-этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 235 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 236 3-Этил-6-фтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 237 2-((R)-1-((R)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фтор-6-метоксихиназолин-4(3H)-он 238 2-((R)-1-((S)-4,6-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-7-фтор-6-метоксихиназолин-4(3H)-он 239 3-Этил-5,6-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 240 3-Этил-5,6-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 241 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 242 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 243 3-Этил-7-фтор-6-метокси-2-((R)-1-((R)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 244 3-Этил-7-фтор-6-метокси-2-((R)-1-((S)-6-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 245 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 246 6-Хлор-3-метил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 247 (R)-3-Этил-6,8-дифтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 248 (R)-3-Этил-8-фтор-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 249 (R)-3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметокси)хиназолин-4(3H)-он 250 3-Этил-6,8-дифтор-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 251 3-Этил-6,8-дифтор-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 252 (R)-3-Этил-2-(1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-он 253 (R)-2-(1-(3,3-Диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он 254 6-Хлор-2-((R)-1-((S)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он 255 6-Фтор-3-метил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 256 6-Фтор-3-метил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 257 6-Хлор-2-((R)-1-((R)-4,5-диметил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-3-метилхиназолин-4(3H)-он 258 3-Этил-2-((R)-1-((R)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-он 259 3-Этил-2-((R)-1-((S)-5-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)-6-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-он 260 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 261 3-Этил-6,7-дифтор-2-((R)-1-((R)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 262 6-Бром-2-((S)-1-((4S,7S)-1,7-диметилазепан-4-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 263 6-Бром-2-((R)-1-((4R,7S)-1,7-диметилазепан-4-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 264 6-Бром-2-((S)-1-((4S,7R)-1,7-диметилазепан-4-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 265 6-Бром-2-((R)-1-((4R,7R)-1,7-диметилазепан-4-ил)бутил)-3-этилхиназолин-4(3H)-он 266 2-(1-(Азепан-4-ил)бутил)-3-этил-6-фторхиназолин-4(3H)-он 267 3-Этил-6-фтор-2-(1-(1-метилазепан-4-ил)бутил)хиназолин-4(3H)-он 268 3-Этил-2-(1-(1-этилазепан-4-ил)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он 269 (6S,7R)-2-Бром-7-этил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11(7H)-он 270 (6R,7S)-2-Бром-7-этил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-8,9-дигидро-6H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11(7H)-он.

11. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего двунаправленной активностью, связывающегося с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептором.

12. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли; предпочтительно, боли от средней до тяжелой степени, висцеральной боли, хронической боли, боли при раке, мигрени, боли при воспалении, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гипералгезии.

13. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-9, когда W представляет собой азот, при этом указанный способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы VIII

с подходящим амином формулы IX

в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, K₂CO₃ или N,N-диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры возврата флегмы, предпочтительно при нагревании,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в п. 1, и LG представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, мезилата, тозилата, нозилата или трифлата.

14. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-9, когда W представляет собой -CR_w-, при этом указанный способ предусматривает алкилирование соединения формулы XIV

с помощью соединения формулы XV

с применением подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как комнатная температура,

где R_w, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в п. 1, и LG представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, мезилата, тозилата, нозилата или трифлата.

15. Применение соединений формулы VIII, IX, XIV и XV

, ,

, ;

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₅'', R₅''', R₆, R₆', R₆'', R₆''', R₇, R₉, R₉', R_y, R_y', R_y'', R_y''', R_y'''', w₁, w₂, w₃ и w₄ имеют значения, определенные в предыдущих пунктах, и LG представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, мезилата, тозилата, нозилата или трифлата, для получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-10.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая двунаправленной активностью в отношении связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептором, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду-носитель.