ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим двунаправленной фармакологической активностью в отношении как рецептора сигма (σ), так и μ-опиоидного рецептора (MOR или мю-опиоида), и, более конкретно, к соединениям диазаспироундекановых производных, обладающим данной фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности, для лечения боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Достаточный контроль боли представляет собой важную задачу, поскольку доступные на данный момент методы лечения во многих случаях предусматривают только незначительные улучшения, не освобождающие многих пациентов от боли [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. От боли страдает огромная часть населения с предположительной частотой случаев около 20% и ее распространенность, в частности, в случае хронической боли, возрастает со старением людей. Кроме того, боль, несомненно, связана с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, тревожность и бессонница, что приводит к существенным потерям продуктивности и социально-экономической нагрузке [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. Существующие обезболивающие препараты включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), агонисты опиоидов, блокаторы кальциевых каналов и антидепрессанты, но они являются не совсем оптимальными вследствие своего коэффициента безопасности. Все из них демонстрируют ограниченную эффективность и ряд вторичных эффектов, которые мешают их применению, в особенности, в хронических условиях.

Как упомянуто выше, существует мало доступных терапевтических классов для лечения боли, и среди них наиболее эффективными являются опиоиды, в особенности, что касается состояний сильной боли. Они действуют посредством трех различных типов опиоидных рецепторов (мю, каппа и гамма), которые представляют собой трансмембранные сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR). По-прежнему, главное аналгезирующее действие объясняется активацией μ-опиоидного рецептора (MOR). Однако, общее введение агонистов MOR ограничено вследствие их существенных побочных эффектов, таких как запор, дыхательная недостаточность, толерантность, рвота и физическая зависимость [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Кроме того, агонисты MOR не являются оптимальными для лечения хронической боли, на что указывает уменьшенная эффективность морфина против состояний хронической боли. В особенности, это доказано для состояний хронической боли нейропатического или воспалительного происхождения в сравнении с его высокой активностью против острой боли. Сведения о том, что хроническая боль может привести к снижению экспрессии MOR, могут обеспечить молекулярную подоплеку для относительного недостатка эффективности морфина в условиях длительного лечения [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Более того, длительное лечение с помощью морфина может привести в результате к толерантности к его аналгезирующим эффектам, более вероятно вследствие индуцированного лечением снижения экспрессии MOR, интернализации и других регуляторных механизмов. Как следствие, длительное лечение может привести в результате к существенному увеличению в дозировании для поддержания клинически удовлетворительного облегчения боли, но узкое терапевтическое окно агонистов MOR в конце концов приводит в результате к неприемлемым побочным эффектам и неточному соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

Рецептор сигма-1 (σ₁) открыли 35 лет назад и изначально определили как новый подтип опиоидного семейства, но впоследствии и на основании исследований энантиомеров SKF-10,047 установили его независимую природу. Первую связь σ₁-рецептора с аналгезией установили Chien и Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)], которые описали ее как эндогенную антиопиоидную систему на основании сведений о том, что агонисты σ₁-рецепторов противодействовали опосредованной опиоидным рецептором аналгезии, тогда как антагонисты σ₁-рецепторов, такие как галоперидол, стимулировали ее.

Многие дополнительные доклинические свидетельства указывают на четкую роль σ₁-рецептора в лечении боли [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. Создание нокаутных мышей по σ₁-рецептору, которые не демонстрируют очевидный фенотип и нормально различают сенсорные стимулы, является ключевым моментом в данном направлении. В физиологических условиях было обнаружено, что реакции нокаутных мышей по σ₁-рецептору на механические и тепловые стимулы являются неотличимыми от реакций мышей WT, но было показано, что они обладают более высокой устойчивостью к развитию болевого поведения, чем мыши WT, когда гиперчувствительность вступает в действие. Следовательно, у нокаутных мышей по σ₁-рецептору капсаицин не вызывал механической гиперчувствительности, обе фазы индуцированной формалином боли были снижены, и гиперчувствительность к холоду и механическая гиперчувствительность были сильно ослаблены после частичного лигирования седалищного нерва или после лечения с помощью паклитаксела, что представляет собой модели нейропатической боли. Многие из данных действий были подтверждены путем применения антагонистов σ₁-рецепторов и привели к переходу одного соединения, S1RA, на клинические испытания лечения различных состояний боли. Соединение S1RA вызывало существенное снижение нейропатической боли и состояния ангедонии после повреждения нерва (т. е. состояния нейропатической боли) и, как показано в оперантной модели самостоятельного введения, мыши с повреждением нерва, но не ложнооперированные мыши, приобретали оперантное поведение для его получения (в основном для облегчения боли), демонстрируя то, что антагонизм σ₁-рецептора облегчает нейропатическую боль, а также влияет на некоторые из сопутствующих заболеваний (т. е. ангедонию, главный симптом в депрессии), связанные с состояниями боли.

Боль является мультимодальной по своей природе, поскольку практически во всех состояниях боли задействованы несколько медиаторов, сигнальных путей и молекулярных механизмов. Следовательно, мономодальные препараты не могут обеспечить полное облегчение боли. В настоящее время объединение существующих препаратов является обычной клинической практикой, и многие усилия направлены на определение лучшей комбинации доступных лекарственных средств в клинических исследованиях [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Следовательно, существует острая необходимость в инновационных терапевтических средствах для устранения данной неудовлетворенной медицинской потребности.

Как упомянуто выше, опиоиды являются одними из самых действенных аналгетиков, но они также отвечают за различные побочные эффекты, которые серьезно ограничивают их применение.

Соответственно, все еще существует необходимость поиска соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью в лечении боли, являющихся как эффективными, так и демонстрирующими необходимую избирательность, и обладающих хорошими свойствами ʺприменимости в качестве лекарственных средствʺ, т. е. хорошими фармацевтическими свойствами, связанными с введением, распределением, метаболизмом и выведением.

Таким образом, следовательно, техническая проблема может быть выражена как поиск соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью в лечении боли.

Принимая во внимание существующие результаты доступных на данный момент препаратов и клинических практик, в настоящем изобретении предлагают решение путем объединения в одно соединение, связывающееся с двумя различными рецепторами, относящимися к лечению боли. Этого в основном достигли путем обеспечения соединений согласно настоящему изобретению, которые связываются как с μ-опиоидным рецептором, так и с σ₁-рецептором.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении было идентифицировано семейство структурно различных диазаспироундекановых производных, которые обладают двунаправленной фармакологической активностью в отношении как рецептора сигма (σ), так и μ-опиоидного рецептора с решением, таким образом, вышеуказанной проблемы идентификации альтернативных или улучшенных методов лечения боли посредством предоставления таких соединений двойного действия.

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение, обладающее двунаправленной активностью, связывающееся с σ₁-рецептором и μ-опиоидным рецептором, для применения в лечении боли.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или родственного с точки зрения химии ряда соединений, которые выполняют функцию лигандов двойного действия σ₁-рецептора и μ-опиоидного рецептора, особенно предпочтительным вариантом осуществления является тот, где соединение характеризуется сродством, выраженным в виде K_i, которое составляет предпочтительно <1000 нМ для обоих рецепторов, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

В основном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение общей формулы (I),

(I),

где R₁, R₂, R₃,R_3ʹопределены далее в подробном описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на семейство структурно различных диазаспироундекановых производных, которые обладают двунаправленной фармакологической активностью в отношении как рецептора сигма (σ), так и μ-опиоидного рецептора, которое было идентифицировано с решением, таким образом, вышеуказанной проблемы идентификации альтернативных или улучшенных методов лечения боли посредством предоставления таких соединений двойного действия.

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение, обладающее двунаправленной активностью, связывающееся с σ₁-рецептором и μ-опиоидным рецептором, для применения в лечении боли.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или родственного с точки зрения химии ряда соединений, которые выполняют функцию лигандов двойного действия σ₁-рецептора и μ-опиоидного рецептора, очень предпочтительным вариантом осуществления является тот, где соединение характеризуется сродством, выраженным в виде Ki, которое составляет предпочтительно <1000 нМ для обоих рецепторов, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

Заявитель неожиданно обнаружил, что проблема, на которой основано настоящее изобретение, может быть решена путем применения мультимодального сбалансированного аналгетического подхода, объединяющего две различные синергические активности в одном лекарственном средстве (т. е. лиганды двойного действия, которые являются бифункциональными и связываются с MOR и σ₁-рецептором), тем самым улучшая опиоидную аналгезию посредством σ₁-активации без увеличения нежелательных побочных эффектов. Это поддерживает терапевтическую ценность соединения двойного действия MOR/σ₁-рецептора, где компонент связывания σ₁-рецептора выполняет функцию естественного вспомогательного средства компонента связывания MOR.

Данное решение обеспечило преимущество, заключающееся в том, что два механизма взаимодополняют друг друга для лечения боли и хронической боли с использованием более низких и лучше переносимых необходимых доз на основании усиления действия аналгезии, но избегая побочных эффектов агонистов μ-опиоидных рецепторов.

Соединение двойного действия, которое характеризуется связыванием как с μ-опиоидным рецептором, так и с σ₁-рецептором, демонстрирует чрезвычайно значимый терапевтический потенциал посредством достижения исключительной аналгезии (усиленной в отношении активности опиоидного компонента самого по себе) со сниженным профилем побочных эффектов (предел безопасности увеличен в сравнении с пределом опиоидного компонента самого по себе) в сравнении с существующими опиоидными препаратами.

Преимущественно соединения двойного действия согласно настоящему изобретению, кроме того, будут демонстрировать одну или несколько из следующих функциональных групп: отвечающую за антагонизм σ₁-рецептора и отвечающую за агонизм MOR. Хотя следует отметить, что обе функциональные группы ʺантагонизмʺ и ʺагонизмʺ также подразделены из-за их эффекта на функциональные подгруппы, такие как частичный агонизм или обратный агонизм. Соответственно, функциональные группы соединения двойного действия следует рассматривать в пределах относительно широкого диапазона.

Антагонист на одном из названных рецепторов блокирует или ослабляет опосредованные агонистом реакции. Известные функциональные подгруппы представляют собой нейтральные антагонисты или обратные агонисты.

Агонист на одном из названных рецепторов увеличивает активность рецептора выше его исходного уровня. Известные функциональные подгруппы представляют собой полные агонисты или частичные агонисты.

Кроме того, два механизма взаимодополняют друг друга, поскольку агонисты MOR являются лишь незначительно эффективными в лечении нейропатической боли, тогда как антагонисты σ₁-рецептора демонстрируют исключительные эффекты в доклинических моделях нейропатической боли. Таким образом, компонент σ₁-рецептора добавляет уникальные аналгезирующие эффекты в отношении устойчивой к опиоидам боли. В конце концов, двунаправленный подход имеет четкие преимущества над агонистами MOR в лечении хронической боли, поскольку будут необходимы более низкие и лучше переносимые дозы на основании усилении действия аналгезии, но без побочных эффектов агонистов MOR.

Дополнительным преимуществом использования нескольких сконструированных лигандов является низкий риск взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство в сравнении со смесями лекарственных средств или многокомпонентными лекарственными средствами, тем самым обеспечивается более простая фармакокинетика и меньшая вариабельность среди пациентов. Кроме того, данный подход может улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения и расширить терапевтическое применение в отношении лекарственных средств с одним механизмом действия путем обращения к более сложным этиологиям. Его также рассматривают в качестве пути улучшения выхода R&D, полученного с использованием подхода ʺодно лекарственное средство-одна мишеньʺ, который подвергается сомнению на протяжении нескольких последних лет [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)].

Также было неожиданно обнаружено, что аффинность для μ-опиоидного рецептора 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекановых производных, описанных в данном документе, зависит существенным образом от определенной природы заместителей в положении R₃ формулы (I) и от их конкретной пространственной конфигурации.

Было неожиданно обнаружено, что аффинность связывания для μ-опиоидного рецептора свойственна главным образом заместителю R₃ (отличному от водорода), занимающему пространственную конфигурацию, как показано в формуле (I), независимо от того, являются ли R₃ и R_3ʹ одними и теми же заместителями, отличающимися заместителями (что обеспечивает хиральный центр) или образующими циклоалкильную группу. Если R₃ представляет собой водород, то связывание с μ-опиоидным рецептором намного слабее.

Аффинность по отношению к σ₁-рецептору в основном поддерживали благодаря меньшему влиянию пространственной конфигурации радикалов в положении R₃ или R_3ʹ.

Оптические изомеры были получены посредством подходящих энантиоселективных способов или посредством разделения с помощью хиральной HPLC или фракционной кристаллизации диастереомерных солей соответствующих рацемических смесей.

В конкретном аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I),

(I),

где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкилциклоалкил;

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил;

R₃ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкиларил, замещенный или незамещенный C_3-6арил, замещенный или незамещенный C_3-6гетероциклил или замещенный или незамещенный C_4-7алкилгетероциклил;

R_3ʹ представляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил или незамещенный C_2-6алкинил,

в качестве альтернативы, R₃ и R_3ʹ, взятые вместе (с соединяющим C-атомом), могут образовывать замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил;

R₄, R_4ʹ и R_4ʹʹнезависимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-6алкенила или замещенного или незамещенного C_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_3-6циклоалкила;

R_4ʹʹʹпредставляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил, незамещенный C_2-6алкинил или -Boc;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующую соль, или их соответствующий сольват.

Обратите внимание, что ʺили их соответствующая сольʺ также означает ʺили их соответствующая фармацевтически приемлемая сольʺ. Это касается всех нижеописанных вариантов осуществления и применений ʺсолиʺ, таким образом, эквивалентной ʺфармацевтически приемлемой солиʺ.

В конкретном варианте осуществления исключено одно или несколько из следующих соединений:

2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-этил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-изопропил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-бутил-4-этил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он,

, и/или,и/или , и/или .

В конкретном варианте осуществления данное исключение относится только к соответствующей рацемической форме данного или данных вышеуказанного/вышеуказанных соединения/соединений.

В конкретном варианте осуществления все 4 данных вышеуказанных соединения исключены.

В конкретном варианте осуществления данное исключение также включает все соли с HCl данных вышеуказанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Некоторые соединения из уровня техники (US 4353900A) были идентифицированы как не являющиеся частью настоящего изобретения, поскольку в качестве рацемических соединений для них отсутствует информация о пространственной конформации группы, соответствующей R₃ в формуле (I). Данные соединения соответствуют следующим названиям и формулам:

2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он,

2-этил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он,

2-изопропил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он,

2-бутил-4-этил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он.

В другом конкретном варианте осуществления условие/ограничение касается, в особенности, соединения согласно формуле I, где, если R₂ представляет собой незамещенный фенил, R_3ʹ представляет собой водород, и R₃ представляет собой C_1-4-алкил, то R₁ может не представлять собой C_1-2-алкил.

В контексте настоящего изобретения ʺалкилʺ следует понимать как означающий насыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает, например, -CH₃ и -CH₂-CH₃. В данных радикалах C_1-2-алкил представляет собой C1- или C2-алкил, C_1-3-алкил представляет собой C1-, C2- или C3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой C1-, C2-, C3- или C4-алкил, C_1-5-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4- или C5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- или C7-алкил, C_1-8-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-алкил, C_1-10-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- или C10-алкил и C_1-18-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, если замещенный - также CHF₂, CF₃ или CH₂OH и т. д. Предпочтительно ʺалкилʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как C_1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно ʺалкилʺ представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно представляет собой C_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил.

ʺАлкенилʺ следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -CH=CH-CH₃. Алкенильные радикалы предпочтительно представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). Предпочтительно в контексте настоящего изобретения алкенил представляет собой C_2-10-алкенил или C_2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или представляет собой C_2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или представляет собой C_2-4-алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилены.

ʺАлкинилʺ следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -C=C-CH₃ (1-пропинил). Предпочтительно алкинил в контексте настоящего изобретения представляет собой C_2-10-алкинил или C_2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или представляет собой C_2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или представляет собой C_2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

В контексте настоящего изобретения ʺциклоалкилʺ следует понимать как означающий насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Более того, C_3-4-циклоалкил представляет собой C3- или C4-циклоалкил, C_3-5-циклоалкил представляет собой C3-, C4- или C5-циклоалкил, C_3-6циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5- или C6-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C_3-8-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-циклоалкил, C_4-5-циклоалкил представляет собой C4- или C5-циклоалкил, C_4-6-циклоалкил представляет собой C4-, C5- или C6-циклоалкил, C_4-7-циклоалкил представляет собой C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C_5-6-циклоалкил представляет собой C5- или C6-циклоалкил и C_5-7-циклоалкил представляет собой C5-, C6- или C7-циклоалкил. Примерами являются циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. Предпочтительно в контексте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой C_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или представляет собой C_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или представляет собой C_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности, циклопентил или циклогексил.

По отношению к алкилу, алкенилу, алкинилу и O-алкилу, если не указано иное, термин ʺзамещенныйʺ в контексте настоящего изобретения следует понимать как означающий замену по меньшей мере одного радикала-водорода при атоме углерода галогеном (F, Cl, I, Br), NR₄R_4ʹʹʹ, SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -OR₄, -C(O)OR₄, -CN, галогеналкилом, галогеналкокси или -OC_1-4алкилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹ и R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹ одновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными. Возможной является более чем одна замена на одной и той же молекуле, а также при одном и том же атоме углерода одними и теми же или различными заместителями. Это включает, например, 3 атома водорода, замещенные при одном и том же атоме C, как в случае CF₃, или по различным положениям одной и той же молекулы, как в случае, например, -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹ одновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Предпочтительно по отношению к алкилу, алкенилу, алкинилу или O-алкилу ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой алкил, алкенил, алкинил или O-алкил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OR₄, -CN, галогеналкила или -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹ и R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹ одновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Предпочтительно по отношению к алкилу, алкенилу, алкинилу или O-алкилу, ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой алкил, алкенил, алкинил или O-алкил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OR₄, -CN или галогеналкила, причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹ и R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹ одновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Более предпочтительно по отношению к алкилу, алкенилу, алкинилу или O-алкилу ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой алкил, алкенил, алкинил или O-алкил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -CN или галогеналкила.

Возможной является более чем одна замена на одной и той же молекуле, а также при одном и том же атоме углерода одними и теми же или различными заместителями. Это включает, например, 3 атома водорода, замещенные при одном и том же атоме C, как в случае CF₃, или по различным положениям одной и той же молекулы, как в случае, например, -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂.

В контексте настоящего изобретения ʺгалогеналкилʺ следует понимать как означающий алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -CH₂-CHCI₂. Предпочтительно ʺгалогеналкилʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный C_1-4алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкил. Таким образом, галоген-замещенные алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения ʺгалогеналкоксиʺ следует понимать как означающий -O-алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -OCH₂-CHCI₂. Предпочтительно ʺгалогеналкилʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный -OC_1-4-алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкокси. Таким образом, галоген-замещенные алкильные радикалы предпочтительно представляют собой O-метил, O-этил, O-пропил и O-бутил. Предпочтительные примеры включают -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂ и -OCF₃.

ʺАрилʺ следует понимать как означающий кольцевые системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже исключительно в одном из колец. Примерами являются фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, в частности, 9H-флуоренил или радикалы антраценила, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Наиболее предпочтительно ʺарилʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как фенил, нафтил или антраценил, предпочтительно ʺарилʺ представляет собой фенил.

В контексте настоящего изобретения ʺалкил-арилʺ следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкил-арил представляет собой бензил. Таким образом, например, C_4-7алкиларил означает, что суммарное число C-атомов в арильной группе и в 1-4 группах (-CH₂-), посредством которых арил соединен с другим атомом, составляет 4-7.

В контексте настоящего изобретения ʺалкилгетероциклилʺ следует понимать как означающий гетероциклильную группу (см. ниже), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкилгетероциклил представляет собой -CH₂-пиридин. Таким образом, например, C_4-7алкилгетероциклил означает, что суммарное число C-атомов в гетероциклильной группе и в 1-4 группах (-CH₂-), посредством которых гетероциклил соединен с другим атомом, составляет 4-7.

В контексте настоящего изобретения ʺалкилциклоалкилʺ следует понимать как означающий циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкилциклоалкил представляет собой -CH₂-циклопропил. Таким образом, например, C_4-7алкилциклоалкил означает, что суммарное число C-атомов в циклоалкильной группе и в 1-4 группах (-CH₂-), посредством которых циклоалкил соединен с другим атомом, составляет 4-7.

В более общем смысле ʺгетероциклильный радикал или группаʺ следует понимать как означающий гетероциклические кольцевые системы по меньшей мере с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа также может быть замещена один или несколько раз. Примеры включают гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин. Предпочтительно в контексте настоящего изобретения ʺгетероциклилʺ определен как гетероциклическая кольцевая система с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно он представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительные примеры включают имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензотиазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в особенности пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, пиразол, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин.

В более конкретном смысле ʺгетероциклильный радикал или группаʺ (также называемый далее ʺгетероциклилʺ) следует понимать как означающий гетероциклические кольцевые системы по меньшей мере с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа также может быть замещена один или несколько раз.

Примеры включают неароматические гетероциклилы, такие как тетрагидропиран, оксазепан, морфолин, пиперидин, пирролидин, а также гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, тиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, карбазол и хиназолин.

Подгруппы внутри гетероциклилов, как следует понимать в данном документе, включают гетероарилы и неароматические гетероциклилы:

- гетероарил (эквивалентный гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо - при этом данное (или данные) кольцо (кольца) не является (являются) в этом случае ароматическим(и) - содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых одно или оба кольца - при этом данные одно или два кольца не являются в этом случае ароматическими - содержит/содержат один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепама, пирролидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана, в особенности бензодиоксана, морфолина, тетрагидропирана, пиперидина, оксопирролидина и пирролидина.

Предпочтительно в контексте настоящего изобретения ʺгетероциклилʺ определен как гетероциклическая кольцевая система с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно он представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы.

Предпочтительные примеры гетероциклилов включают оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в особенности пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения оксопирролидин следует понимать как означающий пирролидин-2-он.

По отношению к ароматическим гетероциклилам (гетероарилам), неароматическим гетероциклилам, арилам и циклоалкилам, когда кольцевая система одновременно находится в пределах двух или более из вышеуказанных определений цикла, то кольцевую систему определяют вначале как ароматический гетероциклил (гетероарил), если по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует ароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как неароматический гетероциклил, если по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как арил, если она содержит по меньшей мере один арильный цикл. Если отсутствует арил, то кольцевую систему определяют как циклоалкил, если присутствует по меньшей мере один неароматический циклический углеводород.

Предпочтительно арил представляет собой моноциклический арил.

Предпочтительно гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил.

Предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил.

Предпочтительно циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил.

По отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы арила или алкил-арила, циклоалкила или алкил-циклоалкила; гетероциклила или алкил-гетероциклила посредством -R₄, -OR₄, галогена, =O, -OCH₂CH₂OH, -SR₄, -S(O)R₄, -S(O)₂R₄, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR₄R_4ʹʹʹ, -NO₂, -NR₄C(O)R_4ʹ, -NR₄SO₂R_4ʹ, -C(O)OR₄, -C(O)NR₄R_4ʹ, -NR₄C(O)NR_4ʹR_4ʹʹ, -S(O)₂NR₄R_4ʹ, -NR₄S(O)₂NR_4ʹR_4ʹʹ; NR_xR_y, при этом R_x и R_y независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -O-C_1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -S-C_1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-C_1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-O-C_1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкил-арил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкил-циклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкил-гетероциклил, причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из -OR₄, галогена, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR₄R_4ʹʹʹ, -NO₂, -NR₄C(O)R_4ʹ, -C(O)OR₄, -C(O)NR₄R_4ʹ, -NR₄C(O)NR_4ʹR_4ʹʹ, -S(O)₂NR₄R_4ʹ, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁- R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из -OR₄, галогена, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR₄R_4ʹʹʹ, -NO₂, -NR₄C(O)R_4ʹ, -C(O)NR₄R_4ʹ, -NR₄C(O)NR_4ʹR_4ʹʹ, -S(O)₂NR₄R_4ʹ, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из -R_4ʹʹʹ, -OR_4ʹʹʹ, галогена, =O, -OCH₂CH₂OH, -SR_4ʹʹʹ, -S(O)R_4ʹʹʹ, -S(O)₂R_4ʹʹʹ, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -NO₂, -NR_4ʹʹʹC(O)R_4ʹʹʹ, -NR_4ʹʹʹSO₂R_4ʹʹʹ, -C(O)OR_4ʹʹʹ, -C(O)NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -NR_4ʹʹʹC(O)NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -S(O)₂NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -NR_4ʹʹʹS(O)₂NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из -R_4ʹʹʹ, галогена, -SR_4ʹʹʹ, -CN, галогеналкила, -NR_4ʹʹʹR_4ʹʹʹ, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) ʺзамещенныйʺ следует понимать в контексте настоящего изобретения как такой, где любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который является замещенным, замещен одним или несколькими из -OR_4ʹʹʹ, галогена, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -OC_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C_1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), причем R₄, R_4ʹ, R_4ʹʹи R_4ʹʹʹ определены выше, и при этом, если различные радикалы R₁ - R_4ʹʹʹʹодновременно присутствуют в формулах I - Iʹʹ, они могут быть идентичными или различными.

В дополнение к вышеупомянутым замещениям по отношению к циклоалкилу или гетероциклилу, а именно - неароматическому гетероциклилу, ʺзамещенныйʺ также следует понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или неароматического гетероциклила посредством или =O.

Термин ʺуходящая группаʺ означает молекулярный фрагмент, который удаляется с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящие группы могут представлять собой анионы или нейтральные молекулы. Обычные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сложные эфиры сульфокислот, такие как тозилат (TsO-) или мезилат.

Термин ʺсольʺ следует понимать как означающий любую форму активного соединения, применяемого согласно настоящему изобретению, в которой оно принимает ионную форму, или является заряженным и сопряженным с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные посредством ионных взаимодействий.

Термин ʺфизиологически приемлемая сольʺ означает в контексте настоящего изобретения любую соль, которая является физиологически переносимой (подразумевается, что большую часть времени она не является токсичной, в особенности, не вызывается противоионом), при использовании должным образом для лечения, в особенности, в применении для людей и/или млекопитающих или введении им.

Данные физиологически приемлемые соли могут быть образованы с помощью катионов или оснований, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению - обычно (депротонированной) кислоты - в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически переносимым, в особенности, в применении для людей и/или млекопитающих. Соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов являются особенно предпочтительными, а также соли с NH₄, а в частности - соли (моно)- или (ди)натрия, (моно)- или (ди)калия, магния или кальция.

Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с помощью анионов или кислот, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению в качестве катиона, по меньшей мере с одним анионом, который является физиологически переносимым, в особенности, в применении для людей и/или млекопитающих. Под этим следует понимать, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную с помощью физиологически переносимой кислоты, то есть соли особенно активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически переносимыми, в особенности, в применении для людей и/или млекопитающих. Примерами физиологически переносимых солей конкретных кислот являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в кристаллической форме или в виде свободных соединений, таких как свободное основание или кислота.

Любое соединение, которое представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение согласно общей формуле I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Способы сольватации в общем известны из уровня техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Термин ʺсольватʺ согласно настоящему изобретению следует понимать как означающий любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой данное соединение было присоединено посредством нековалентного связывания с другой молекулой (как правило, полярного растворителя). Особенно предпочтительные примеры включают гидраты и алкоголяты, такие как метанолаты или этанолаты.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение согласно общей формуле I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Термин ʺпролекарствоʺ применяется в своем самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения согласно настоящему изобретению. Такие производные будут очевидны специалистам в данной области и включают в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, и без ограничения следующие производные соединений согласно настоящему изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложных эфиров сульфокислот, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства определенного действующего соединения известны специалистам в данной области и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. ʺTextbook of Drug design and Discoveryʺ Taylor & Francis (April 2002).

Если не указано иное, подразумевают, что соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием или замещения атома углерода углеродом, обогащенным ¹³C или ¹⁴C, или атома азота азотом, обогащенным ¹⁵N, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), а также их соли, или сольваты соединений находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой подразумевают, среди прочего, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты без учета обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не содержащую веществ, которые считаются токсичными при обычных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления у соединения формулы (I) или его солей он составляет выше 95%. Это касается также его сольватов или пролекарств.

В предпочтительном варианте осуществления соединение согласно настоящему изобретению согласно общей формуле I представляет собой соединение формулы Iʹ,

(Iʹ),

где q равняется 1, 2, 3 или 4,

R₁ и R₂ определены выше для соединения формулы (I);

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение согласно настоящему изобретению общей формулы I представляет собой соединение формулы Iʹʹ,

(Iʹʹ),

где R₁, R₂ и R₃ определены выше для соединения формулы (I);

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В конкретном варианте осуществления исключены одно или несколько из следующих соединений:

2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-этил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-изопропил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он, и/или

2-бутил-4-этил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он,

, и/или,и/или , и/или .

В конкретном варианте осуществления данное исключение относится только к соответствующей рацемической форме данного или данных вышеуказанного/вышеуказанных соединения/соединений.

В конкретном варианте осуществления все 4 данных вышеуказанных соединения исключены.

В другом конкретном варианте осуществления условие/ограничение касается соединения согласно формуле Iʹʹ, где, если R₂ представляет собой незамещенный фенил, и R₃ представляет собой C_1-4-алкил, то R₁ может не представлять собой C_1-2-алкил.

В предпочтительном варианте осуществления соединение согласно настоящему изобретению согласно общим формулам I, Iʹ или Iʹʹ представляет собой соединение, где

R₁ представляет собой незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил, незамещенный C_2-6алкинил, незамещенный C_3-6циклоалкил, незамещенный C_4-7алкилциклоалкил;

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил;

R₃ - для формулы I или Iʹʹ - представляет собой незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил, незамещенный C_2-6алкинил, незамещенный C_3-6циклоалкил, незамещенный C_4-7алкилциклоалкил, незамещенный C_4-7алкиларил, незамещенный C_3-6арил, незамещенный C_3-6гетероциклил или незамещенный C_4-7алкилгетероциклил;

R_3ʹ - для формулы I - представляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил или незамещенный C_2-6алкинил,

в качестве альтернативы, R₃ и R_3ʹ, взятые вместе (с соединяющим C-атомом), могут образовывать незамещенный C_3-6циклоалкил;

R₄, R_4ʹи R_4ʹʹ независимо выбраны из водорода или незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_2-6алкенила или незамещенного C_2-6алкинила, незамещенного C_3-6циклоалкила;

и

R_4ʹʹʹпредставляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил, незамещенный C_2-6алкинил или -Boc;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение согласно настоящему изобретению согласно общей формуле I представляет собой соединение формулы Iʹ,

где q равняется 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению согласно общим формулам I, Iʹ или Iʹʹ соединение представляет собой соединение, где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкилциклоалкил,

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению согласно общим формулам I, Iʹ или Iʹʹ соединение представляет собой соединение, где

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил,

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению согласно общим формулам I или Iʹʹ соединение представляет собой соединение, где

R₃ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный C_4-7алкиларил, замещенный или незамещенный C_3-6арил, замещенный или незамещенный C_3-6гетероциклил или замещенный или незамещенный C_4-7алкилгетероциклил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению согласно общей формуле I соединение представляет собой соединение, где

R_3ʹ представляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил, незамещенный C_2-6алкенил или незамещенный C_2-6алкинил,

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующую соль, или его соответствующий сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению согласно общей формуле I соединение представляет собой соединение, где

R₃ и R_3ʹ, взятые вместе (с соединяющим C-атомом), могут образовывать замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил;