НОВЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛИН-ЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые производные пиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1

(значения радикалов приведены в формуле изобретения), фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение новых соединений для приготовления лекарственного средства для лечения одного или более заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой CDK2.

3 н. и 33 з.п. ф-лы, 87 табл.

1. Производные пиразолопиримидина общей формулы

или фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанных
производных,
в которой R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), -(СНR⁵)_n-гетероарил,
, ,
,
, или ,
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, СF₃, ОСF₃, CN,
-OR⁵, -N(R⁵)Boc, -C(O₂)R⁵, -SО₃Н, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;
R² выбран из группы, включающей R⁹, алкил, алкенил, алкинил, CF₃, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, алкинилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкил, содержащий в качестве заместителей 1-6 групп R⁹, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из перечня для R⁹, приведенного ниже, арил, содержащий в качестве заместителей 1-3 арильные или гетероарильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазоловую группы, арил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой, гетероарил, содержащий в качестве заместителей 1-3 арильные или гетероарильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазоловую группы, гетероарил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой,
,
, и ,
где один или большее количество арилов и/или один или большее количество гетероарилов в приведенных выше определениях для R² могут быть незамещенными или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, алкил, арил и OCF₃;
R³ выбран из группы, включающей, галоген, -NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)N(R⁵R⁶), алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил,
, , и

где каждый указанный циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для R³ и гетероциклических фрагментов, структуры которых приведены непосредственно перед этим для R³, может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, СF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -С(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент-OR⁵;
R⁴ означает Н, галоген или алкил;
R⁵ означает Н, алкил, арил или циклоалкил;
R⁶ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -С(O)NR⁵R¹⁰, -SО₃Н, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)С(O)NR⁵R¹⁰;
R¹⁰ выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -С(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SО₃Н, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)С(O)NR⁴R⁵;
или необязательно (i) R⁵ и R¹⁰ во фрагменте -NR⁵R¹⁰, или (ii) R⁵ и R⁶ во фрагменте -NR⁵R⁶, могут быть соединены друг с другом с образованием циклоалкильного или гетероциклильного фрагмента, причем каждый из указанных циклоалкильных или гетероциклильных фрагментов является незамещенным или необязательно содержит в качестве заместителей одну или большее количество групп
R⁹;
R⁷ выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, арилалкенил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил и гетероциклил, где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и арилалкил, может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, СF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;
R⁸ выбран из группы, включающей R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NHR⁵, гетероциклил и -S(O₂)R⁷;
R⁹ выбран из группы, включающей галоген, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)COR⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;
m равно от 0 до 4;
n равно от 1 до 4; и
р равно от 1 до 4,
при условии, что, если R² означает фенил, R³ не означает алкинил или галоген, и что, если R² означает арил, R не означает ,
причем "алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержать от 1 до 20 атомов углерода в цепи;
"алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть линейной или разветвленной и содержать от 2 до 15 атомов углерода в цепи;
"арил" означает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода;
"гетероарил" означает ароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 циклических атомов, в которой 1-4 атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, выбранный из азота, кислорода или серы;
"циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;
"галоген" означает фтор, хлор, бром или йод;
"гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 циклических атомов, в которой 1-4 атомов кольцевой системы представляет собой элемент, не являющийся углеродом, выбранный из азота, кислорода или серы.

2. Производные пиразолопиримидина по п.1, в котором R означает -(СНR⁵)_n-арил, -(СНR⁵)_n-гетероарил, алкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1;
R² означает галоген, алкил, галогеналкил, CN, циклоалкил, гетероциклил или алкинил;
R³ означает арил, гетероарил, циклоалкил, -NR⁵R⁶,
, ,
или
,
где указанные
арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные структуры, приведенные непосредственно перед этим для R³, необязательно содержат в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF₃, OCF₃, низший алкил, CN, -C(O)R⁵, -S(O₂)R⁵, -C(=NH)-NH₂, -C(=CN)-NH₂, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, -SR⁵ и OR⁵, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент -OR⁵;
R⁴ означает Н или низший алкил;
R⁵ означает Н, низший алкил или циклоалкил;
n равно от 1 до 2; и
р равно 1 или 2.

3. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает гидроксиалкил или -(СНR⁵)_n-гетероарил, где указанный гетероарил является незамещенным или содержит в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждая группа независимо выбрана из группы, включающей гетероциклил, -S(O₂)N(R⁵R⁶), алкоксил и галоген.

4. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R² означает Br, Cl, CF₃, CN, низший алкил, циклопропил, алкинил, алкил, содержащий в качестве заместителей -OR⁶, или тетрагидрофуранил.

5. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R³ означает арил, гетероарил, циклоалкил,
, , , ,
или , или
,
где каждая из указанных, арильных, гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклильных структур, приведенных непосредственно перед этим для R³, необязательно содержит в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, и эти фрагменты могут быть одинаковыми или разными, причем каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, СF₃, OCF₃, низший алкил, CN и OR⁵, при условии, что ни к одному атому углерода, соседнему с атомом азота гетероциклического кольца, не присоединен фрагмент -OR⁵.

6. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R⁴ означает Н или низший алкил.

7. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R⁵ означает Н.

8. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором n равно 1.

9. Производные пиразолопиримидина по п.1, в котором р равно 1.

10. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает гидроксиалкил.

11. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает пирид-3-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.

12. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает пирид-4-илметил, где указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.

13. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R означает N-оксид пирид-2-илметила, пирид-3-илметила или пирид-4-илметила, где каждый указанный пиридил может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, указанных в п.1.

14. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором указанный R² означает Вr.

15. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором указанный R² означает Cl.

16. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R² означает этил.

17. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R² означает циклопропил.

18. Производные пиразолопиримидина по п.4, в котором R² означает этинил.

19. Производные пиразолопиримидина по п.2, в котором R³ означает циклоалкил, гетероциклил, арил или -N(R⁵R⁶).

20. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R³ означает циклогексил или норборнил, где каждый указанный циклогексил или норборнил может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей алкил и гидроксиалкил.

21. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R³ означает незамещенный фенил.

22. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R³ означает фенил, содержащий в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей F, Br, Cl и CF₃.

23. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R⁵ в указанном -N(R⁵R⁶) означает Н или гидроксиалкил и R⁶ в указанном -N(R⁵R⁶) выбран из группы, включающей алкил, гидроксиалкил, циклоалкил и метилендиоксил, где каждый указанный алкил и циклоалкил может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей аминогруппу, этоксикарбонил, амидогруппу, гидроксиалкил, гидроксил.

24. Производные пиразолопиримидина по п.19, в котором R⁵ и R⁶ в указанном -N(R⁵R⁶) соединены друг с другом с образованием гетероциклильного фрагмента, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть незамещенным или необязательно независимо содержать в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые могут быть одинаковыми или разными, и каждая группа независимо выбрана из группы, включающей гидроксиалкил, амидогруппу, -C(O)R⁵, >С(СН₃)₂, -S(O₂)R⁵, -S(O₂)N(R⁵R⁶), -С(=NН)N(R⁵R⁶) и -C(=N-CN)N(R⁵R⁶).

25. Производные пиразолопиримидина по п.24, в котором указанный гетероциклильный фрагмент, образованный с помощью R⁵ и R⁶, означает пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

26. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:






























































или

или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.

27. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:



















или

или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.

28. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1,
представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:




















или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват.

29. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:



и их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

30. Производные пиразолопиримидина общей формулы по п.1, представляющие собой соединение, выбранное из группы, включающей соединения формул:






















































































































































































































































































































и их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

31. Применение соединения по любому из пп.1-30 для приготовления лекарственного средства для ингибирования циклин-зависимой киназы CDK2.

32. Применение соединения по любому из пп.1-30 для приготовления лекарственного средства для лечения одного или более заболеваний, связанных с циклин-зависимой киназой CDK2.

33. Применение по п.32, в котором указанное заболевание выбрано из группы, включающей:
рак мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, почек, печени, легких, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак;
лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосковых клеток и лимфому Беркитта;
острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
фибросаркому и рабдомиосаркому;
астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы;
меланому, семиному, тератосаркому, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

34. Применение по п.32, в котором дополнительно используют, по меньшей мере, одно являющееся противораковым агентом дополнительное соединение, при этом количества соединения по п.1 и дополнительного соединения приводят к терапевтическому эффекту.

35. Применение по п.34, дополнительно включающее использование лучевой терапии.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы СDК2, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем.