ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ АСПАРТИЛПРОТЕАЗЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D233/88 C07D239/22 C07D401/04 C07D401/10 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/06 C07D403/10 C07D403/14 C07D405/06 C07D405/14 C07D407/14 A61K31/4168 A61K31/4178 A61P9/00 A61P25/28 A61P31/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы I или к их стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где W означает -C(=S)- или -С(=O); Х означает -N(R⁵)-; U означает связь или -(C(R⁶)(R⁷))_b-, где b равно 1; R¹, R² и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, указанные ниже, независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; или R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ обозначают

;

где R²³ означает от 0 до 2 заместителей, m равно 0 и n равно 1 или 2; и где все алкильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, алкенильные и алкинильные группы в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ независимо могут быть замещены 1-3 группами R²¹, независимо выбранными из числа алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-7 атомами углерода, галогена, арила с 6-10 атомами углерода, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-R¹⁵; -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂ и -S(O)₂R¹⁵; и где алкил с 1-6 атомами углерода, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп R²², независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CN или -OR¹⁵; R²³ означает алкил с 1-6 атомами углерода; при условии, что если W означает -С(O)- и U означает связь, то R¹ не означает при необходимости замещенный фенил, при условии, что ни R¹, ни R⁵ не означает алкил, дизамещенный группами -CO(O)R¹⁵ или -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)) и (-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶); при условии, что если R¹ означает метил, R² означает Н, W означает С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (Н, Н), (фенил, фенил), (Н, фенил), (бензил, Н), (бензил, фенил), (изобутил, Н), (изобутил, фенил), (ОН-фенил, фенил), (галогенфенил, фенил) или (СН₃О-фенил, NO₂-фенил); при условии, что если R¹ и R⁵ оба означают Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный бензил), (при необходимости замещенный фенил, гетероарилалкил) или (гетероарил, гетероарилалкил); при условии, что, если R¹ означает R²¹-арил или R²¹-арилалкил, где R²¹ означает -OCF₃, -S(O)₂CF₃, -S(O)₂алкил, -S(O)₂CHF₂, -S(O)₂CF₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCHF₂, -OCH₂CF₃ или -S(O)₂NR¹⁵R¹⁶; где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, R¹⁸-алкил, R¹⁸-циклоалкил, R¹⁸-гетероциклоалкил и R¹⁸-арил, и U означает связь; то R⁵ означает Н, где R¹⁸ имеет значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые гетероциклические производные формулы I, обладающие свойствами ингибитора аспартилпротеазы. 4 н. и 12 з.п. ф-лы.

1. Соединение, обладающее структурной формулой

или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которой
W означает -C(=S)- или -С(=O);
Х означает -N(R⁵)-;
U означает связь или -(С(R⁶)(R⁷))_b-, где b равно 1;
R¹, R² и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилаклил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, или -OR¹⁵,
R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), где R⁹ и R¹⁰ означают алкил с 1-6 атомами углерода, или R³ и R⁴ или R⁶ и R⁷ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, объединены с образованием полициклических групп, таких как
или ;
где М означает -СН₂-, А и В независимо означают арил с 6-10 атомами углерода и q равно 1;
R¹⁴ означает 0 заместителей,
R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, указанные ниже, независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно-или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-алкил с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R¹⁸-гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, R¹⁸-арил с 6-10 атомами углерода, R¹⁸-арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части или R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ обозначают
;
где R²³ означает от 0 до 2 заместителей, m равно 0 и n равно 1 или 2;
R¹⁸ означает 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил с 6-10 атомами углерода, нитро, гало, трифторметил, циано, C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -SR¹⁹, -ОН, -OR²⁰, -N(алкил)₂ с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе,
или два фрагмента R¹⁸ у соседних атомов углерода могут быть связаны друг с другом с образованием , или ;
R¹⁹ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;
R²⁰ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;
и где все алкильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, алкенильные и алкинильные группы в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ независимо могут быть замещены 1-3 группами R²¹, независимо выбранными из числа алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-7 атомами углерода, галогена, арила с 6-10 атомами углерода, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-R¹⁵; -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂ и -S(O)₂R¹⁵; и где алкил с 1-6 атомами углерода, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп R²², независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CN или -OR¹⁵;
R²³ означает алкил с 1-6 атомами углерода;
при условии, что если W означает -С(O)- и U означает связь, то R¹ не означает при необходимости замещенный фенил,
при условии, что ни R¹, ни R⁵ не означает алкил, дизамещенный группами -CO(O)R¹⁵ или -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)) и (-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶);
при условии, что если R¹ означает метил, R² означает Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (Н, Н), (фенил, фенил), (Н, фенил), (бензил, Н), (бензил, фенил), (изобутил, Н), (изобутил, фенил), (ОН-фенил, фенил), (галогенфенил, фенил) или (СН₃О-фенил, NO₂-фенил);
при условии, что если R¹ и R⁵ оба означают Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный бензил), (при необходимости замещенный фенил, гетероарилалкил) или (гетероарил, гетероарилалкил);
при условии, что, если R¹ означает R²¹-арил или R²¹-арилалкил, где R²¹ означает -OCF₃, -S(O)₂CF₃, -S(О)₂алкил, -S(O)₂CHF₂, -S(O)₂CF₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCHF₂, -OCH₂CF₃ или -S(O)₂NR¹⁵R¹⁶;
где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и
гетероарил, R¹⁸-алкил, R¹⁸-циклоалкил, R¹⁸-гетероциклоалкил и R¹⁸-арил, и U означает связь; то R⁵ означает Н.

2. Соединение по п.1, обладающее структурой IB

3. Соединение по п.2, в котором U означает связь.

4. Соединение по п.2, в котором U означает -C(R⁶)(R⁷)-.

5. Соединение по п.1, в котором R² означает Н.

6. Соединение по п.1, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкил и циклоалкилалкил, имеющие указанную в п.1 характеристику.

7. Соединение по п.1, в котором
U означает связь;
W означает -С(O)-;
R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,
R² означает Н;
R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;
R⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;
R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;
R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;
R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;
R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, R¹⁸-алкил, алкил или
R²¹ означает алкил, арил, галоген, -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵, или -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷);
n равно 1;
m равно 0;
R¹⁸ означает -OR²⁰;
R²⁰ означает арил;
R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

8. Соединение по п.7, в котором
R³, R⁴, R⁶ и R⁷ означают
, , или ;
и
R¹ и R⁵ означает Н, СН₃,
, , , ,
или .

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

10. Соединение по п.1, в котором
U означает связь;
W означает -С(O)-;
R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,
R² означает Н;
R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;
R⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;
R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;
R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;
R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;
R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, циклоалкил, циклоалкилалкил, R¹⁸-алкил, алкил, арил, R¹⁸-арил, R¹⁸-арилалкил, арилалкил, или
n равно 1 или 2;
m равно 0;
R¹⁸ означает -OR²⁰ или галоген;
R²⁰ означает арил;
R²¹ означает алкил, арил, R²²-алкил с 1-6 атомами углерода, R²²-арил с 6-10 атомами углерода, галоген, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷);
R²² означает -OR¹⁵ или галоген,
R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные и гетероциклические остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора аспартилпротеазы, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически эффективный носитель.

13. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для ингибирования аспартилпротеазы.

14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений познавательной способности и нейродегенеративных заболеваний, и ингибирования вируса иммунодефицита человека, плазмепсинов, катепсина D и протозойных ферментов.

15. Применение по п.14, в котором лекарственное средство предназначено для лечения нарушения познавательной способности или нейродегенеративного заболевания.

16. Применение по п.15, в котором лекарственное средство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.