СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИНАМИКИ ТРАНСПОРТА АНТИБИОТИКОВ МЕЖДУ КРОВЬЮ И ЛИМФОЙ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине и может использоваться хирургами, другими клиницистами и экспериментаторами. На основании лечения антибиотиками тетрациклином, ампициллином, канамицин-сульфатом 37 больных с клинической картиной острого перитонита и исследования у них динамики изменения концентрации антибиотиков в лимфе и крови предложен способ определения направления и динамики перехода лекарств между кровью и лимфой у человека, отличающийся тем, что после внутримышечного или другого способа введения многократно определяют через заданные промежутки времени содержание лекарств в лимфе и сыворотке крови, вычисляют коэффициент соотношения лимфа/кровь (КЛК) по формуле:

,

после чего вычисляют интенсивность перехода в преимущественном направлении с помощью коэффициента разности КЛК (Р_КЛК) по формуле:

Р_КЛК1=КЛК₂- КЛК ₁, Р_КЛК2=КЛК₃- КЛК₂, Р_КЛК3=КЛК₄- КЛК₃ и т.д. при значении Р_КЛК выше нуля, когда числовое значение следующего КЛК больше предыдущего, в заданный промежуток времени между их определениями лекарства переходят преимущественно из крови в лимфу, либо когда числовое значение следующего КЛК меньше предыдущего, поступают лекарства преимущественно в противоположном направлении; при значении Р_КЛК ниже нуля, когда числовое значение следующего КЛК еще ниже предыдущего, лекарства преимущественно переходят из лимфы в кровь, либо когда числовое значение следующего КЛК выше предыдущего, лекарства переходят в противоположном направлении; различие интенсивности поступления лекарства вычисляют при сопоставлении величин двух ближайших Р_КЛК с одинаковыми знаками (+либо -), вычитая значение меньшего Р_КЛК из большего Р_КЛК; при сопоставлении величин двух Р_КЛК с разными знаками суммируют их значения.

Известен способ [1] определения интенсивности и превалирующего направления транспорта веществ между кровью и неминерализованными органами, характеризующийся тем, что животным вводят радиоизотоп и в период до 192 часов в заданные промежутки времени рассчитывают относительную радиоактивность ОРА у каждого животного - OPA₁, OPA₂ и т.д. по формуле:

и при значениях ОРА>1 делают вывод о большем содержании радиоактивного вещества в неминерализованном органе, чем в крови в заданное время; при ОРА<1 делают вывод о меньшем его содержании в неминерализованном органе, чем в крови в это время; после чего вычисляют интенсивность транспорта в превалирующем направлении с помощью коэффициента разности ОРА (КР_ОРА) по формуле:

КР_{ОРА 1}=ОРА₂ - ОРА₁, КР_{ОРА 2}=OPA₃ - OPA₂, КР_{ОРА 3}=OPA₄ - OPA ₃ и т.д.; при значении КР_ОРА выше нуля, когда числовое значение следующего ОРА больше предыдущего, в заданный промежуток времени между их определениями превалирует транспорт радиоизотопа из крови в неминерализованный орган, либо когда числовое значение следующего ОРА меньше предыдущего, превалирует транспорт радиоизотопа в противоположном направлении; при значении ниже нуля, когда числовое значение следующего ОРА еще ниже предыдущего, превалирует транспорт радиоизотопа из неминерализованного органа в кровь, либо когда числовое значение следующего ОРА выше предыдущего, превалирует транспорт радиоизотопа в противоположном направлении; большая интенсивность транспорта радиоизотопа будет при КР_ОРА с большим значением.

Однако с помощью этого способа можно определить изменения интенсивности и превалирующего направления транспорта веществ веществ только между кровью и неминерализованным органом, при этом не оценивается переход лекарств между двумя важнейшими биологическими жидкостями кровью и лимфой. Лимфа и кровь отличаются по биохимическим, физиологическим и морфологическим показателям, а также по особенностям образования и роли в условиях физиологии и патологии.

В клинике используют лимфу для улучшения доставки лекарств, например антибиотиков в определенные органы. Представляется важным определение интенсивности и превалирующего направления транспорта веществ между кровью и лимфой в преимущественном направлении после лимфосорбции и после лимфостимуляции.

Задачей изобретения является определение изменения интенсивности и превалирующего направления транспорта лекарств между кровью и лимфой.

Технический результат заключается в обеспечении объективности оценки механизмов циркуляции лекарств, что позволит точно определить оптимальное время их повторного назначения, а также дать оценку эффективности способов их введения.

Это достигается за счет того, что через заданные промежутки времени определяют коэффициент соотношения содержания лекарственного вещества в лимфе и крови КЛК по формуле:

,

после чего вычисляют изменения интенсивности и превалирующего направления транспорта лекарственного вещества по разности коэффициентов КЛК, вычитая значение предыдущего коэффициента КЛК из последующего и получая коэффициенты разности Р_КЛК по формуле: Р_КЛК1=КЛК₂- КЛК ₁, Р_КЛК2=КЛК₃- КЛК₂, Р_КЛК3=КЛК₄- КЛК₃ и т.д. при значении Р_КЛК выше нуля, когда числовое значение следующего КЛК больше предыдущего, в заданный промежуток времени между их определениями лекарственные вещества переходят преимущественно из крови в лимфу, а когда числовое значение следующего КЛК меньше предыдущего - лекарственные вещества поступают преимущественно в противоположном направлении; при значении Р_КЛК меньше нуля, когда числовое значение следующего КЛК еще ниже предыдущего, лекарственные вещества преимущественно переходят из лимфы в кровь, а когда числовое значение следующего КЛК выше предыдущего, лекарственные вещества переходят в противоположном направлении; большая интенсивность транспорта лекарственного вещества будет при большем различии значений двух ближайших Р_КЛК; различие интенсивности поступления лекарственных веществ вычисляют при сопоставлении величин двух ближайших Р_КЛК с одинаковыми знаками (+либо -), вычитая значение меньшего Р_КЛК из большего Р_КЛК; при сопоставлении величин двух Р_КЛК с разными знаками суммируют их значения.

Способ осуществляется следующим образом:

у пациента через заданные промежутки времени определяют коэффициент соотношения содержания лекарственного вещества в лимфе и крови КЛК по формуле:

,

после чего вычисляют изменения интенсивности и превалирующего направления транспорта лекарственного вещества по разности коэффициентов КЛК, вычитая значение предыдущего коэффициента КЛК из последующего и получая коэффициенты разности Р_КЛК по формуле: Р_КЛК1=КЛК₂- КЛК ₁, Р_КЛК2=КЛК₃- КЛК₂, Р_КЛК3=КЛК₄- КЛК₃ и т.д. при значении Р_КЛК выше нуля, когда числовое значение следующего КЛК больше предыдущего, в заданный промежуток времени между их определениями лекарственные вещества переходят преимущественно из крови в лимфу, а когда числовое значение следующего КЛК меньше предыдущего - лекарственные вещества поступают преимущественно в противоположном направлении; при значении Р_КЛК меньше нуля, когда числовое значение следующего КЛК еще ниже предыдущего, лекарственные вещества преимущественно переходят из лимфы в кровь, а когда числовое значение следующего КЛК выше предыдущего, лекарственные вещества переходят в противоположном направлении; большая интенсивность транспорта лекарственного вещества будет при большем различии значений двух ближайших Р_КЛК; различие интенсивности поступления лекарственных веществ вычисляют при сопоставлении величин двух ближайших Р_КЛК с одинаковыми знаками (+либо -), вычитая значение меньшего Р_КЛК из большего Р_КЛК; при сопоставлении величин двух Р_КЛК с разными знаками суммируют их значения.

В зависимости от задач исследования можно изменять длительность и число промежутков времени между определениями.

Пример 1. Выписка из истории болезни пациентки Б., 31 года, заболела остро 19/XI в 2 ч. Появились боли внизу живота, к утру резко усилились. В течение 8 лет в анамнезе хроническое воспаление придатков. Последнее обострение 4 месяца назад. Через 18 ч от начала заболевания в хирургическом отделении произведена лапаротомия. В брюшной полости около 600 мл жидкого гноя без запаха. Левый яичник кистозно изменен. Имелись явления перитонита. Брюшную полость дренировали после двусторонней тубэктомии, левосторонней овариоэктомии с перитонизацией углов матки, аппендэктомии. Состояние больной оставалось тяжелым. Интенсивная терапия не давала нужных результатов. На следующий день в 14 ч на высоте интоксикации дренировали грудной лимфатический проток.

После внутримышечного одноразового введения больной 300 мг тетраолеана его концентрация в лимфе, сыворотке крови через 1 час составила 5 мкг/мл, через 2 часа - 8 мкг/мл, через 4 часа - 4,52 мкг/мл, через 6 ч - 4 мкг/мл; в лимфе в эти же часы - 4,51; 13; 11; 10 мкг/мл.

На табл.1 приведены изменения средней концентрации тетраолеана в лимфе грудного лимфатического протока, сыворотке крови (мкг/мл), величина коэффициента лимфа/кровь (КЛК) и разность ближайших КЛК (Р_КЛК) в течение 6 часов после однократного внутримышечного введения 300 мг тетраолеана 10 пациентам с клинической картиной острого перитонита.

Табл.1. Изменения средней концентрации тетраолеана (мкг/мл) в лимфе грудного лимфатического протока и сыворотке крови (М±м); величина коэффициента лимфа/кровь кровь (КЛК) и разность КЛК. Жидкость Часы после введения тетраолеана 1 2 4 6 лимфа 1,78±0,76 8,29±2,12 5,17±0,70 4,20±0,74 сыворотка крови 1,72±0,81 3,44±1,11 2,52±0,57 2,40±1,12 Коэффициент лимфа/кровь (КЛК)   1,03 2,41 2,05 1,77 Разность КЛК   +1,39 -0,36 -0,28

На табл.1 и фиг.1 показан быстрый линейный подъем Р_КЛК с момента введения к максимальной величине через 2 часа, что свидетельствует о значительном превалировании поступления тетраолеана из крови в лимфу. С 2 часов к 6 часам кривая Р_КЛК медленно снижается за счет большего перехода антибиотика из лимфы в кровь.

Пример 2. Выписка из истории болезни пациентки Ч. 38 лет, заболевшей 5/ХII. После поступления в хирургическое отделение с клинической картиной разлитого перитонита, вероятно аппендикулярной этиологии, провели лапаротомию и обнаружили гангренозно-перфоративный аппендицит с периаппендикулярным абсцессом. В брюшной полости около 500 мл гнойного выпота с фибрином на петлях кишечника. При посеве выявлена Е.сoli. Произведена аппендэктомия, туалет брюшной полости, дренирование и тампонирование. Дезинтоксикационная терапия не привела к улучшению. На следующий день состояние больной ухудшилось. Выполнили дренирование грудного лимфатического протока. Лимфа с примесью эритроцитов.

После одноразового внутримышечного введения 500 мг ампициллина его концентрация в сыворотке крови через 1 час была 9 мкг/мл, через 2 часа - 6 мкг/мл, через 4 часа - 0,75 мкг/мл и через 6 часов - 0,75 мкг/мл, в лимфе в это же время - 9, 5, 3 и 1,5 мкг/мл.

За 20 ч по дренажу выделилось 500 мл розоватой лимфы, внутривенно капельно перелитой больной, после лимфосорбции через колонку с углем CKT.

Постепенно состояние больной улучшилось.

На табл.2 представлены изменения средней концентрации ампициллина в лимфе грудного лимфатического протока, сыворотке крови (мкг/мл), величина коэффициента лимфа/кровь (КЛК) и разность ближайших КЛК (Р_КЛК) в течение 6 часов после однократного внутримышечного введения 500 мг ампициллина 15 пациентам с клинической картиной острого перитонита.

На табл.2 и фиг.2 изображен более поздний подъем ампициллина к 4 часам, но более стремительное падение к 6 часам, чем у тетраолеана, что объясняется превалированием перехода ампициллина в первой фазе к 4 часам из крови из крови в лимфу и во второй фазе к 6 часам превалированием поступления антибиотика в противоположном направлении.

Табл. 2. Изменения средней концентрации ампициллина (мкг/мл) в лимфе грудного лимфатического протока и сыворотке крови (М±м); величина коэффициента лимфа/кровь и разность КЛК. Жидкость Часы после введения ампициллина 1 2 4 6 лимфа 8,33±2,91 7,92±2,42 6,90±2,47 3,80±1,55 сыворотка крови 9,70±0,96 6,84±0,80 2,75±0,70 2,75±0,789 Коэффициент лимфа/кровь   0,86 1,16 2,50 1,38 Разность КЛК   +0,30 +1,34 -1,19

Пример 3. Выписка из истории болезни пациентки Ч., 41 года, поступившей в хирургическое отделение 2/Х через 16 ч после травмы, полученной в драке. Выполнена лапаротомия. В брюшной полости до 2 л серозно-гнойного выпота с примесью крови и кишечного содержимого. На петлях кишечника фибрин. Обнаружены разрывы тонкой кишки, брыжейки тонкой кишки с гематомой нижнего полюса селезенки. Ушили дефекты тонкой кишки и ее брыжейки, произведена спленэктомия.

Дезинтоксикационная, антибактериальная и сердечно-сосудистая терапия, активная стимуляция кишечника без положительного эффекта. Явления перитонита с интоксикацией нарастали. 4/Х произведено дренирование грудного лимфатического протока.

После однократного внутримышечного введения 500 мг канамицина-сульфата 12 больным его концентрация в сыворотке крови и лимфе грудного лимфатического протока через 1 час составляла 14 мкг/мл, через 2 часа - 13 мкг/мл, через 4 часа - 10 мкг/мл, через 6 часов - 10 мкг/мл, в лимфе в эти же часы соответственно 14,5, 15, 14,5 и 12 мкг/мл.

Через 2 суток после дренирования грудного лимфатического протока и проведения комбинированной интенсивной терапии в состоянии больного наметилось улучшение.

На табл.3 и фиг.3 показано отсутствие изменения КЛК и Р_КЛК средней концентрации канамицина в лимфе грудного лимфатического протока, сыворотке крови (мкг/мл), величины коэффициента лимфа/кровь (КЛК) и разность ближайших КЛК (Р_КЛК) в течение 8 часов после однократного внутримышечного введения 500 мг канамицина 12 пациентам с клинической картиной острого перитонита.

Табл.3. Отсутствие изменений средней концентрации канамицин-сульфата (мкг/мл) в лимфе грудного лимфатического протока, сыворотке крови (М±м) и величины коэффициента лимфа/кровь и разность КЛК. Жидкость Часы после введения канамицина 1 2 4 6 8 лимфа 11,9±1,70 12,7±1,30 12,3±1,40 11,3±1,20 6,10±0,30 сыворотка
крови 12,6±0,70 12,9±0,80 12,1±1,00 11,5±0,70 6,30±0,20 Коэффициент лимфа/кровь   0,94 0,98 1,01 0,98 0,97 Разность КЛК +0,04+0,03 -0,01 -0,01

Привлекает внимание высокая стабильность концентрации канамицина в лимфе и сыворотке крови начиная с 1 до 6 часов после введения.

Статистического отличия каждого из 4 от трех других показателей в лимфе не выявили (p>0,1 - p>0,5). Аналогично не было статистического отличия и в сыворотке крови (p>0,1 - p>0,5).

На табл.3 и фиг.3 представлены динамика изменений КЛК и Р_КЛК другого типа, чем на предыдущих табл.1, 2 и фиг.1, 2. КЛК канамицин-сульфата ниже уже через 1 час, а через 2 часа в 2,5 раза ниже, чем у двух других антибиотиков.

Повышение к 2 часам отражает превалирование поступления в лимфу из крови. После 1 часа до 8 часов Р_КЛК практически не изменяется (p>0,1 - p>0,5). «Застывший» уровень канамицин-сульфата в лимфе с 1 до 6 часов статистически достоверно не отличается при сравнении любого параметра с остальными четырьмя (p>0,1 - p>0,5). Аналогично отсутствуют отличия и между пятью показателями сыворотки крови (p>0,1 - p>0,5). Также практически не отличается КЛК с 1 до 8 час. Однако затем с 6 до 8 часов содержание антибиотика в лимфе и сыворотке крови падает почти вдвое, но на величине КЛК и Р_КЛК это снижение не отразилось. Он и остался на уровне предыдущих четырех определений.

Таким образом, убедительно показано, что только по изменению параметров содержания антибиотика в лимфе или в сыворотке крови, как и по КЛК, нельзя судить о состоянии Р_КЛК.

Литература

1. Петрович Ю.А., Подорожная Р.П., Киченко С.М., Назаренко З.Н. Патент №2242007, РФ. Способ определения интенсивности и превалирующего направления транспорта веществ между кровью и неминерализованными органами. (Моск. гос. медико-стомат. ун-т. Опубл. 10.04 2007. Бюлл. №10).

Изобретение относится к области медицины и касается способа определения динамики транспорта антибиотиков между кровью и лимфой. Способ заключается в определении соотношения содержания антибиотика в лимфе и крови в заданные промежутки времени. Далее определяют коэффициент соотношения содержания антибиотика в лимфе и крови (КЛК), после чего вычисляют изменения интенсивности и превалирующего направления транспорта антибиотика по разности коэффициентов КЛК (Р_клк). При значении Р_клк выше нуля антибиотики переходят преимущественно из крови в лимфу, когда числовое значение Р_клк ниже нуля - антибиотики переходят из лимфы в кровь. При сопоставлении двух ближайших величин Р_клк интенсивность перехода антибиотика в данном направлении будет тем больше, чем больше разница значений Р_клк в заданный промежуток времени между их определениями. 3 табл., 3 ил.

Способ определения динамики транспорта антибиотиков между кровью и лимфой у человека, включающий определение после введения препарата у пациента через заданные промежутки времени содержания антибиотика в лимфе и сыворотке крови, вычисление коэффициента соотношения содержания антибиотика в лимфе и крови (КЛК) по формуле:
,
после чего вычисляют коэффициент разности КЛК (Р_КЛК) по
формуле: Р_КЛК1=КЛК₂-КЛК₁, Р_КЛК2=КЛК₃-КЛК₂, Р_КЛК3=КЛК₄-КЛК₃ и т.д., и при значении Р_КЛК выше нуля в заданный промежуток времени между их определениями антибиотики переходят преимущественно из крови в лимфу, а когда числовое значение Р_КЛК ниже нуля - антибиотики переходят из лимфы в кровь; при сопоставлении двух ближайших величин Р_КЛК интенсивность перехода антибиотика в данном направлении будет тем больше, чем больше разница значений Р_КЛК в заданный промежуток времени между их определениями.